Модификатор сладкого вкуса и аромата

Модификатор сладкого вкуса и аромата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка заявляет преимущество приоритета предварительной заявки на патент США №61/779502, поданной 13 марта 2013 года, и предварительной заявки на патент США №61/679912, поданной 6 августа 2012 года, содержание каждой из которых включено в данный документ во всей своей полноте во всех отношениях при помощи ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, подходящим для модификации рецепторов и их лигандов, связанных с хемосенсорной или хемосенсорно-ассоциированной чувствительностью или реакцией.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вкусовая система обеспечивает сенсорную информацию о химическом составе внешнего мира. Передача вкусовых ощущений является одной из наиболее сложных форм химической чувствительности у животных. Передача вкусовых сигналов наблюдается у всех представителей царства животных, от простых многоклеточных до наиболее сложно организованных позвоночных. Считается, что у млекопитающих имеется пять основных вкусовых модальностей: сладкое, горькое, кислое, соленое и умами (вкусовое ощущение глутамата натрия, иначе называемое приятным вкусом).

Ожирение, сахарный диабет и сердечно-сосудистое заболевание являются всемирно распространяющимися проблемами здоровья, но в Соединенных Штатах Америки их число растет с угрожающей скоростью. Сахар и калории являются ключевыми компонентами, которые можно ограничить для того, чтобы оказать положительный обусловленный питанием эффект на здоровье. Интенсивные подсластители с различными вкусовыми качествами могут обеспечить сладость сахара. Поскольку подсластители намного слаще сахара, гораздо меньшее их количество необходимо для замещения сахара.

Интенсивные подсластители характеризуются широким спектром химически отличающихся структур и вследствие этого обладают различными свойствами, такими как без ограничения запах, вкус, создаваемое во рту ощущение и остаточный вкус. Эти свойства, в частности вкус и остаточный вкус, как хорошо известно, изменяются на протяжении времени анализа вкуса таким образом, что каждый временной профиль является специфичным в отношении подсластителя (Tunaley, A., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, Т.H. Grenby, Ed. Elsevier Applied Science, 1989).

Такие подсластители, как сахарин и калиевая соль 6-метил-1,2,3-оксатиазин-4(3H)-он-2,2-диоксида (ацесульфам калия), обычно характеризуются как имеющие горький и/или металлический остаточный вкус. Продукты, полученные с использованием 2,4-дигидроксибензойной кислоты, как считается, проявляют сниженный нежелательный остаточный вкус, ассоциированный с подсластителями, и проявляют это свойство при концентрациях, меньших, чем концентрации, при которых можно ощутить их собственный вкус. Также у интенсивных подсластителей, таких как сукралоза и аспартам, как сообщается, имеются проблемы с доставкой ощущения сладости, т.е. отсроченное начало и замедленное ощущение сладости (S.G. Wiet, et al., J. Food Sci., 58(3): 599-602, 606 (1993)).

Сообщалось, что внеклеточный домен, например, домен "венерина мухоловка" хеморецептора, более конкретно один или несколько взаимодействующих участков внутри домена "венерина мухоловка", является подходящей мишенью для соединений или других объектов с целью модуляции хеморецептора и/или его лигандов. Некоторые соединения, как сообщалось, являются модуляторами хеморецепторов из семейства T1R и/или их лигандов и описаны в четырех заявках на патент, перечисленных далее.

(1) Заявка на патент США с серийным номером 11/760592 под названием "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith", поданная 8 июня 2007 года; (2) патент США №7928111 под названием "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith", выданный 19 апреля 2011 года; и (3) международная заявка № PCT/US 2008/065650 под названием "Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith", поданная 3 июня 2008 года. Содержание данных заявок включено в данный документ во всей своей полноте во всех отношениях с помощью ссылки.

В уровне техники существует необходимость в разработке новых и оригинальных соединений, подходящих для модификации рецепторов и/или их лигандов, связанных с хемосенсорными или хемосенсорно-ассоциированными чувствительностью или реакцией.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, характеризующееся структурной формулой (I):

или его соль или сольват; где

А представляет собой необязательно замещенное четырех - восьмичленное азациклическое кольцо;

X представляет собой ковалентную связь или -NR¹-;

R¹ представляет собой водород или С1-С6алкил; и

Y представляет собой алкил, замещенный алкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, карбоциклил, замещенный карбоциклил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, аралкил, замещенный аралкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает пригодную для приема внутрь композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, и необязательно приемлемый для приема внутрь наполнитель.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ усиления сладкого вкуса пригодной для приема внутрь композиции, включающий приведение в контакт такой пригодной для приема внутрь композиции с соединением по настоящему изобретению с образованием модифицированной пригодной для приема внутрь композиции. В данном способе соединение по настоящему изобретению может являться модификатором хеморецептора, модификатором лиганда хеморецептора или и тем, и другим, т.е. частичным модификатором хеморецептора и частичным модификатором лиганда хеморецептора. Например, соединение по настоящему изобретению может являться агонистом рецептора сладкого вкуса или модулятором сладкого вкуса или частичным агонистом рецептора сладкого вкуса и частичным модулятором сладкого вкуса.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает модулирующую сладкий вкус композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в количестве, эффективном для обеспечения подслащивания, в комбинации с первым количеством подсластителя, где подслащивание является более интенсивным, чем подслащивание, обеспечиваемое первым количеством подсластителя без соединения.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает придающий вкус и аромат концентрированный состав, содержащий i) соединение по настоящему изобретению в качестве модифицирующего вкус и аромат ингредиента; ii) носитель и iii) необязательно по меньшей мере одно вспомогательное средство.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния, заболевания или нарушения, ассоциированного с хеморецептором, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его соли, сольвата и/или пролекарства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эти и другие варианты осуществления, преимущества и признаки настоящего изобретения представлены в нижеследующих разделах. Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение.

Определения

"Алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному одновалентному углеводородному радикалу с разветвленной цепью, с неразветвленной цепью или циклическому одновалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода при одном атоме углерода в исходном алкане, алкене или алкине. Термин "алкил" включает "циклоалкил", определенный в данном документе ниже. Типичные алкильные группы включают без ограничения метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и подобные. Термин "алкил", в частности, как предполагается, включает группы, имеющие любую степень или уровень насыщения, т.е. группы, содержащие только одинарные углерод-углеродные связи, группы, содержащие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, группы, содержащие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, и группы, содержащие смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. В случае, когда подразумевается конкретный уровень насыщения, используются выражения "алканил", "алкенил" и "алкинил". В некоторых вариантах осуществления алкильная группа включает от 1 до 20 атомов углерода (С₁-С₂₀алкил). В других вариантах осуществления алкильная группа включает от 1 до 12 атомов углерода (С₁-С₁₂алкил). В еще одних вариантах осуществления алкильная группа включает от 1 до 6 атомов углерода (С₁-С₆алкил). Отмечено, что когда алкильная группа дополнительно связана с другим атомом, она становится "алкиленовой" группой. Другими словами, термин "алкилен" относится к двухвалентному алкилу. Например, -СН₂СН₃ представляет собой этил, тогда как -СН₂СН₂- представляет собой этилен. То есть "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу с разветвленной цепью, с неразветвленной цепью или циклическому двухвалентному углеводородному радикалу, полученному путем удаления двух атомов водорода при одном атоме углерода или двух разных атомов углерода в исходном алкане, алкене или алкине. Термин "алкилен" включает "циклоалкилен", определенный в данном документе ниже. Термин "алкилен", в частности, как предполагается, включает группы, имеющие любую степень или уровень насыщения, т.е. группы, содержащие только одинарные углерод-углеродные связи, группы, содержащие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, группы, содержащие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, и группы, содержащие смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. В случае, когда подразумевается конкретный уровень насыщения, используются выражения "алканилен", "алкенилен" и "алкинилен". В некоторых вариантах осуществления алкиленовая группа включает от 1 до 20 атомов углерода (С₁-С₂₀алкилен). В других вариантах осуществления алкиленовая группа включает от 1 до 12 атомов углерода (С₁-С₁₂алкилен). В еще одних вариантах осуществления алкиленовая группа включает от 1 до 6 атомов углерода (С₁-С₆алкилен).

"Алканил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному алкильному радикалу с разветвленной цепью, с неразветвленной цепью или циклическому алкильному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода при одном атоме углерода в исходном алкане. Термин "алканил" включает "циклоалканил", определенный в данном документе ниже. Типичные алканильные группы включают без ограничения метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и подобные.

"Алкенил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному алкильному радикалу с разветвленной цепью, с неразветвленной цепью или циклическому алкильному радикалу, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, полученному путем удаления одного атома водорода при одном атоме углерода в исходном алкене. Термин "алкенил" включает "циклоалкенил", определенный в данном документе ниже. Группа может находиться либо в цис-, либо в транс-конформации относительно двойной связи (связей). Типичные алкенильные группы включают без ограничения этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и подобные.

"Алкинил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ненасыщенному алкильному радикалу с разветвленной цепью, с неразветвленной цепью или циклическому алкильному радикалу, содержащему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, полученному путем удаления одного атома водорода при одном атоме углерода в исходном алкине. Типичные алкинильные группы включают без ограничения этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и подобные. "Алкокси", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу формулы -O-R¹⁹⁹, где R¹⁹⁹ представляет собой алкил или замещенный алкил, определенные в данном документе.

"Ацил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу -C(O)R²⁰⁰, где R²⁰⁰ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, определенные в данном документе. Типичные примеры включают без ограничения формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и т.п.

"Арил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной путем удаления одного атома водорода при одном атоме углерода в исходной ароматической кольцевой системе, определенной в данном документе. Типичные арильные группы включают без ограничения группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, асим-индацена, сим-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и т.п. В некоторых вариантах осуществления арильная группа включает от 6 до 20 атомов углерода (C₆-C₂₀арил), т.е. 6-20-членное арильное кольцо. В других вариантах осуществления арильная группа включает от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₅арил), т.е. 6-15-членное арильное кольцо. В еще одних вариантах осуществления арильная группа включает от 6 до 15 атомов углерода (C₆-C₁₀арил), т.е. 6-10-членное арильное кольцо.

"Арилалкил" или "аралкил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, как правило, концевым или sp³-атомом углерода, замещен арильной группой, определенной в данном документе. То есть арилалкильная или аралкильная группа состоит из арильной группы, соединенной с алкиленовой группой, которая дополнительно присоединена к остальной части молекулы. Алкиленовая группа в арилалкильной или аралкильной группе может представлять собой алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода, или от 1 до 3 атомов углерода. Типичные арилалкильные группы включают без ограничения бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и т.п. В случае, когда подразумеваются конкретные алкильные фрагменты, используются названия арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. В некоторых вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С₆-С₃₀)арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (С₁-С₁₀алкил, а арильный фрагмент представляет собой (С₆-С₂₀)арил. В других вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С₆-С₂₀)арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (C₁-C₈)алкил, а арильный фрагмент представляет собой (С₆-С₁₂)арил. В еще одних вариантах осуществления арилалкильная группа представляет собой (С₆-С₁₅)арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой (С₁-С₅)алкил, а арильный фрагмент представляет собой (С₆-С₁₀)арил.

"Циклоалкил" или "карбоциклил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, определенному в данном документе. Аналогично, "циклоалкилен" или "карбоциклилен", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиленовому радикалу, определенному в данном документе. В случае, когда подразумевается конкретный уровень насыщения, используются названия "циклоалканил", "циклоалкенил" или "циклоалкинил". Типичные циклоалкильные группы включают без ограничения группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа включает от 3 до 10 атомов кольца (С₃-С₁₀циклоалкил). В других вариантах осуществления циклоалкильная группа включает от 3 до 7 атомов кольца (С₃-С₇циклоалкил). Циклоалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, в том числе без ограничения N, Р, О, S и Si, которые присоединены к атомам углерода в циклоалкиле посредством одновалентной или многовалентной связи.

"Гетероалкил", "гетероалканил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил", сами по себе или как часть других заместителей, относятся к алкильным, алканильным, алкенильным и алкинильным группам, соответственно, в которых каждый из одного или нескольких атомов углерода (и необязательно любые связанные атомы водорода) независимо друг от друга замещен одинаковыми или разными гетероатомами или гетероатомными группами. Аналогично, "гетероалкилен", "гетероалканилен", "гетероалкенилен" и "гетероалкинилен", сами по себе или как часть других заместителей, относятся к алкиленовым, алканиленовым, алкениленовым и алкиниленовым группам, соответственно, в которых каждый из одного или нескольких атомов углерода (и необязательно любые связанные атомы водорода) независимо друг от друга замещен одинаковыми или разными гетероатомами или гетероатомными группами. Типичные гетероатомы или гетероатомные группы, которые могут замещать атомы углерода, включают без ограничения -О-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)NH-, -S(O)₂NH- и т.п. и их комбинации. Гетероатомы или гетероатомные группы могут размещаться в любом внутреннем положении в алкильных, алкенильных или алкинильных группах. Типичные гетероатомные группы, которые могут быть включены в данные группы, включают без ограничения -О-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR²⁰¹R²⁰²-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR²⁰³R²⁰⁴, -PR²⁰⁵-, -P(O)₂-, -POR²⁰⁶-, -O-P(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR²⁰⁷R²⁰⁸- и т.п., где R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³, R²⁰⁴, R²⁰⁵, R²⁰⁶, R²⁰⁷ и R²⁰⁸ независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.

"Циклогетероалкил" или "гетероциклил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, в котором один или несколько атомов углерода (и необязательно любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковым или различным гетероатомом. Аналогично, "циклогетероалкилен" или "гетероциклилен", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкиленовому радикалу, в котором один или несколько атомов углерода (и необязательно любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковым или различным гетероатомом. Циклогетероалкил может быть дополнительно замещен одним или несколькими гетероатомами, в том числе без ограничения N, Р, О, S и Si, которые присоединены к атомам углерода в циклогетероалкиле посредством одновалентной или многовалентной связи. Типичные гетероатомы для замещения атома (атомов) углерода включают без ограничения N, Р, О, S, Si и т.д. В случае, когда подразумевается конкретный уровень насыщения, используются названия "циклогетероалканил" или "циклогетероалкенил". Типичные циклогетероалкильные группы включают без ограничения группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидона, хинуклидина и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклогетероалкильная группа включает от 3 до 10 атомов кольца (3-10-членный циклогетероалкил). В других вариантах осуществления циклоалкильная группа включает от 5 до 7 атомов кольца (5-7-членный циклогетероалкил). Циклогетероалкильная группа может быть замещенной по гетероатому, например, атому азота, (С₁-С₆)алкильной группой. В качестве конкретных примеров N-метил-имидазолидинил, N-метил-морфолинил, N-метил-пиперазинил, N-метил-пиперидинил, N-метил-пиразолидинил и N-метил-пирролидинил включены в определение "циклогетероалкил." Циклогетероалкильная группа может быть присоединена к остатку молекулы посредством атома кольца, представляющего собой углерод, или гетероатома кольца.

В одном варианте осуществления гетероциклил включает "азациклил", который означает гетероцикл, содержащий один или несколько атомов азота в кольце. Азациклил может также содержать дополнительный другой гетероатом (гетероатомы), такой как кислород и сера. Азациклил может представлять собой четырех-, пяти-, шести-, семи или восьмичленное кольцо, содержащее один или несколько атомом азота, например, азетидин, имидазолидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, пиразолидин, пирролидон, диазепан, азепан, диазокан и азокан.

"Соединения" относятся к соединениям, которые охвачены структурными формулами, раскрытыми в данном документе, такими как (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) и (Ie), и включают любые конкретные соединения из данных формул, структура которых раскрыта в данном документе. Соединения могут быть указаны или посредством их химической структуры, и/или химического названия. Если химическая структура и химическое название не совпадают, химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в данном документе, могут иметь один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры по двойной связи (т.е. геометрические изомеры), энантиомеров или диастереоизомеров. Соответственно, химические структуры, изображенные в данном документе, охватывают все возможные, энантиомеры и стереоизомеры показанных соединений, в том числе стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереоизомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на их энантиомеры-компоненты или стереоизомеры-компоненты с помощью методик разделения или методик хирального синтеза, хорошо известных специалисту в данной области техники. Соединения также могут существовать в нескольких таутомерных формах, в том числе энольной форме, кето-форме и их смесях. Соответственно, химические структуры, изображенные в данном документе, охватывают все возможные таутомерные формы показанных соединений. Термин "таутомер", используемый в данном документе, относится к изомерам, которые очень легко превращаются друг в друга, так что они могут существовать вместе в равновесии. Как правило, соединения могут быть гидратированными, сольватированными или N-оксидами. Некоторые соединения могут существовать во множестве кристаллических или некристаллических форм. Как правило, все физические формы равнозначны для применений, подразумеваемых в данном документе, и, как предполагается, входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, следует понимать, что если показаны части структур соединений, то скобки указывают на место присоединения части структуры к остальной части молекулы.

"Галоген", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к радикалу -F, -Cl, -Br или -I.

"Гетероарил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к одновалентному гетероароматическому радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода при одном атоме в исходных гетероароматических кольцевых системах, определенных в данном документе. Типичные гетероарильные группы включают без ограничения группы, полученные из акридина, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана. изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа включает от 5 до 20 атомов кольца (5-20-членный гетероарил). В других вариантах осуществления гетероарильная группа включает от 5 до 10 атомов кольца (5-10-членный гетероарил). Иллюстративные гетероарильные группы включают группы, полученные из фурана, тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, бензимидазола, индола, пиридина, пиразола, хинолина, имидазола, оксазола, изоксазола и пиразина.

"Гетероарилалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, как правило, концевым или sp³-атомом углерода, замещен гетероарильной группой. То есть гетероарилалкильная группа состоит из гетероарильной группы, соединенной с алкиленовой группой, которая дополнительно присоединена к остальной части молекулы. Алкиленовая группа в гетероарилалкильной группе может представлять собой алкилен, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода, или от 1 до 3 атомов углерода. В случае, когда подразумеваются конкретные алкильные фрагменты, используются названия гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В некоторых вариантах осуществления гетероарилалкильная группа представляет собой 6-21-членный гетероарилалкил, например, алканиленовый, алкениленовый или алкиниленовый фрагмент гетероарилалкила представляет собой (С₁-С₆)алкилен, а гетероарильный фрагмент представляет собой 5-15-членный гетероарил. В других вариантах осуществления гетероарилалкил представляет собой 6-13-членный гетероарилалкил, например, алканиленовый, алкениленовый или алкиниленовый фрагмент представляет собой (С₁-С₃)алкилен, а гетероарильный фрагмент представляет собой 5-10-членный гетероарил.

"Защитная группа" относится к группированию атомов, которые при присоединении к реакционноспособной функциональной группе в молекуле подавляют, уменьшают реакционную способность функциональной группы или препятствуют ей. Примеры защитных групп можно найти в Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Типичные амино-защитные группы включают без ограничения формильные, ацетильные, трифторацетильные, бензильные, бензилоксикарбонильные ("CBZ"), трет-бутоксикарбонильные ("Boc"), триметилсилильные ("TMS"), 2-триметилсилил-этансульфонильные ("SES"), тритильные и замещенные тритильные группы, аллилоксикарбонил, 9-фторенилметилоксикарбонил ("FMOC"), нитро-вератрилоксикарбонил ("NVOC") и т.п. Типичные гидрокси-защитные группы включают без ограничения группы, где гидроксигруппа является либо ацилированной, либо алкилированной, например, бензил и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллиловые эфиры.

"Соль" относится к соли соединения, которое характеризуется желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают (1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и подобные; или (2) соли, образованные при замещении протона кислоты, присутствующего в исходном соединении, ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или при взаимодействии с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и т.п.

"Сольват" означает соединение, образованное путем сольватации (объединения молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества), или совокупность, которая состоит из иона или молекулы растворенного вещества, т.е. соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Если растворителем является вода, соответствующий сольват представляет собой "гидрат".

"N-оксид", также известный как аминоксид или амин-N-оксид, означает соединение, полученное из соединения по настоящему изобретению посредством окисления аминогруппы соединения по настоящему изобретению. N-оксид, как правило, содержит функциональную группу R₃N⁺-O^- (иногда записываемую как R₃N=O или R₃N→O).

"Замещенный" при использовании в отношении модификации указанной группы или радикала означает, что каждый из одного или нескольких атомов водорода в указанной группе или радикале независимо друг от друга замещен одинаковым или различным заместителем (заместителями). Термин "необязательно замещенный" означает замещенный или незамещенный. Например, необязательно замещенное азациклическое кольцо означает, что азациклическое кольцо может быть замещенным или незамещенным. Группы-заместители, применимые для замещения насыщенных атомов углерода в указанной группе или радикале, включают без ограничения -R^a, галоген, -О-, =O, -OR^b, -SR^b, -S-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, тригалогенметил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OR^b)(O-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероалкила, циклогетероалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила; каждый R^b независимо представляет собой водород или R^a; и каждый R^c независимо представляет собой R^b, или альтернативно два R^c вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-, 5-, 6- или 7-членный циклогетероалкил, который может необязательно включать от 1 до 4 одинаковых или разных дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, N и S. В качестве конкретных примеров -NR^cR^c, как подразумевается, включает -NH₂, -NH-алкил, N-пирролидинил и N-морфолинил. В качестве еще одного конкретного примера замещенный алкил, как подразумевается, включает -алкилен-О-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкилен-циклогетероалкил, -алкилен-C(O)OR^b, -алкилен-C(O)NR^bR^b и -СН₂-СН₂-С(O)-СН₃. Одна или несколько групп-заместителей вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать циклическое кольцо, в том числе циклоалкил и циклогетероалкил.

Аналогично, группы-заместители, приемлемые для замещения ненасыщенных атомов углерода в указанной группе или радикале, включают без ограничения -R^a, галоген, -О-, -OR^b, -SR^b, -S-, -NR^cR^c, тригалогенметил, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OR^b)(O-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c определены ранее.

Группы-заместители, приемлемые для замещения атомов азота в гетероалкильных и циклогетероалкильных группах, включают без ограничения -R^a, -О-, -OR^b, -SR^b, -S-, -NR^cR^c, тригалогенметил, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O-)₂, -P(O)(OR^b)(O-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b и -NR^bC(NR^b)NR^cR^c, где R^a, R^b и R^c определены ранее. Группы-заместители из вышеприведенных списков, приемлемые для замещения других указанных групп или атомов, будут очевидны для специалистов в данной области техники.

Вышеуказанные заместители, представленные химическими формулами, также без труда определяются своими химическими названиями, известными специалисту в данной области техники. Например, такие заместители включают алкил, гетероалкил, галоген, гидроксил, алкокси, амино, алкиламино, циано, нитро, галогеналкил, карбоновую кислоту, амид, сложный эфир, ацил, тиол, алкилтио, сульфонамид и т.д.

Заместители, используемые для замещения конкретной группы, могут быть дополнительно замещены, как правило, одной или несколькими одинаковыми или разными группами, выбранными из различных групп, указанных выше.

"Лечить" или "лечение" любого состояния, заболевания или нарушения относится к уменьшению интенсивности состояния, заболевания или нарушения (т.е. прекращению или уменьшению развития состояния, заболевания или нарушения или по меньшей мере одного из их клинических симптомов). В других вариантах осуществления "лечить" или "лечение" относится к устранению по меньшей мере одного физического показателя, который м