Способ получения севофлурана

Способ получения севофлурана

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу получения простого фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира (севофлурана), который широко используется в качестве лекарственных средств и, в частности, ингаляционных анестетиков.

Уровень техники

[0002]

Простой фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиловый эфир (севофлуран) широко используется в качестве безопасного для использования ингаляционного анестетика. Как описано в патенте США № 4250334 (патентная литература 1), севофлуран может синтезироваться посредством добавления концентрированной серной кислоты и фтористого водорода к параформальдегиду, нагрева полученной реакционной смеси и добавления 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта (HFIP) по каплям к смеси. Представляющее интерес вещество (то есть севофлуран) можно собирать вместе с непрореагировавшим веществом (например, HFIP) посредством сбора газа, генерируемого в реакционной системе.

[0003]

В рассмотренной выше реакции синтеза севофлурана генерируются различные побочные продукты. Среди них, побочный продукт, который является сложным для отделения, представляет собой простой бис(фторметиловый) эфир. Однако сообщается, что простой бис(фторметиловый) эфир можно эффективно удалять посредством приведения реакционной смеси для севофлурана в контакт с "кислотой Бренстеда, такой как концентрированная серная кислота, с кислотой Льюиса или с кислотой, иммобилизованной на смоле или на чем-либо подобном" (патентная литература 2: патент Японии № 2786106). Альтернативно, простой бис(фторметиловый) эфир можно эффективно удалять посредством приведения его в контакт с цеолитом (патентная литература 3: патент Японии № 3240043).

[0004]

В дополнение к этому известно, что непрореагировавший HFIP можно эффективно удалять посредством приведения органического слоя, содержащего севофлуран, в "контакт с основным водным раствором гидроксида натрия или чем-либо подобным" (патентная литература 4: патент Японии № 4087488).

[0005]

Другой побочный продукт, содержащийся в севофлуране, представляет собой простой фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир (как правило, упоминаемый как "соединение A"). Это соединение рассматривается как соединение, которое генерируется, когда севофлуран подвергается воздействию реакции дегидрофторирования. Когда севофлуран приводится в контакт с сильным основанием, таким как гидроксид натрия, может генерироваться малое количество этого соединения. В дополнение к этому он постепенно генерируется во время дистилляции и очистки севофлурана (смотри следующую формулу).

[0006]

[0007]

Соединение A само по себе представляет собой стабильное соединение, так что оно не деградирует легко даже при нагреве. В дополнение к этому оно демонстрирует псевдоазеотропное поведение вместе с севофлураном. По этой причине после того как соединение A генерируется во время очистки севофлурана, отделение соединения A от севофлурана (очистка севофлурана) часто становится сложным.

[0008]

В качестве технологии для решения этой проблемы, патент Японии № 2786108 (патентная литература 5) описывает попытки, предпринимаемые для осуществления "дистилляции и очистки в присутствии ингибитора деградации, такого как гидрофосфат натрия". Показано, что реакция для деградирования севофлурана до соединения A во время дистилляции может существенно ингибироваться с помощью такой технологии, и малое количество соединения A концентрируется в основном в первой фракции дистилляции, так что севофлуран, полученный в качестве главной фракции дистилляции, по существу не содержит соединения A. В результате, севофлуран, содержащий соединение A, на уровне, не превышающем предела детектирования, успешно получается в качестве главной фракции дистилляции.

Список цитирований

Патентная литература

[0009]

Патентная литература 1: патент США № 4250334

Патентная литература 2: патент Японии № 2786106

Патентная литература 3: патент Японии № 3240043

Патентная литература 4: патент Японии № 4087488

Патентная литература 5: патент Японии № 2786108

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0010]

Способ из Патентной литературы 5 представляет собой превосходный способ, с помощью которого ингибируется генерирование соединения A в качестве побочного продукта при дистилляции и очистке севофлурана, так что главная фракция дистилляции (фракция севофлурана), полученная посредством дистилляции, не содержит соединения A. Другими словами, как описано в Примерах 2-№1, №2 из Патентной литературы 5, когда сырой севофлуран, содержащий соединение A при концентрации 10-30 м.д., дистиллируется с добавлением двухосновного фосфата натрия в качестве ингибитора деградации, севофлуран, по существу не содержащий соединения A (это означает, что соединение A содержится при концентрации меньше чем 1 м.д.; это же применимо и в дальнейшем), может быть получен в качестве главной фракции дистилляции, при этом соединение A концентрируется в основном в первой фракции дистилляции.

[0011]

Однако в рассмотренном выше способе недостатком является то, что имеется большая вероятность потерь севофлурана. Другими словами, как указано выше, соединение A демонстрирует псевдоазеотропное поведение вместе с севофлураном. По этой причине, когда "севофлуран, содержащий соединение A", дистиллируется в соответствии с Патентной литературой 5, является неизбежным то, что часть севофлурана дистиллируется в первой фракции дистилляции вместе с соединением A. Более конкретно, в соответствии с Примером 2-№1, №2 из Патентной литературы 5, генерирование соединения A во время дистилляции может значительно ингибироваться. При этом выход дистилляции (доля извлечения севофлурана в качестве главной фракции дистилляции) остается на уровне 71%-72%. С другой стороны, количество "первой фракции дистилляции" достигает 10% от извлекаемого количества "главной фракции дистилляции". Содержание севофлурана в первой фракции дистилляции фактически достигает 99,6%-99,8%. В результате, "первая фракция дистилляции" в основном состоит из севофлурана, что приводит в результате к "потерям относительно большого количества севофлурана для отделения малого количества соединения A".

[0012]

При рассмотренных выше обстоятельствах, авторы настоящего изобретения предприняли попытки подвергнуть снова "первую фракцию дистилляции", полученную с помощью рассмотренного выше способа непосредственно прецизионной дистилляции с тем, чтобы выделить севофлуран. В результате, однако, когда дистилляция осуществляется при таком же количестве теоретических ступеней и при таком же коэффициенте дефлегмации, соединение A постоянно детектируется от начала и почти до конца дистилляции (другими словами, площадь пика не уменьшается до уровня меньше чем 1 м.д. при газохроматографическом анализе с FID (с пламенно-ионизационным детектором)) (смотри "Сравнительный пример 1"). При этом посредством осуществления снова дистилляции с увеличенным количеством теоретических ступеней по сравнению с количеством, используемым для сбора первой фракции дистилляции, может быть извлечена первая фракция дистилляции, в которой соединение A дополнительно концентрируется, делая возможным получение малого количества севофлурана, по существу не содержащего соединения A, в качестве главной фракции дистилляции. Однако такая технология требует использования множества дистилляционных колонн при различных условиях, и всего-навсего вызывает усложнение работы. Таким образом, такой способ не может рассматриваться в качестве способа эффективного получения севофлурана высокой чистоты.

[0013]

При этом соединение A, которое представляет собой вещество, которое вызывает понижение эффективности дистилляции, имеет структуру, до которой севофлуран дегидрофторируется. По этой причине, считается, что, если HF получает возможность для воздействия на соединение A, соединение A может преобразовываться в севофлуран при добавлении HF (смотри формулы, следующие далее).

[0014]

Соединение A+HF (безводный) → севофлуран

Соединение A+HF (безводный)+концентрированная серная кислота → севофлуран

[0015]

Однако даже если безводный HF получает возможность для воздействия на соединение A, рассмотренная выше реакция добавления не происходит. Даже в системе, в которую добавляют концентрированную серную кислоту в качестве ускорителя реакции, реакция не происходит так, как ожидается.

[0016]

Как описано выше, имеется потребность в новом способе, с помощью которого соединение A можно удалять из "севофлурана, содержащего соединение, A" таким образом, что можно извлекать севофлуран высокой чистоты.

Решение проблемы

[0017]

В результате интенсивных исследований для достижения указанной выше цели, авторы настоящего изобретения обнаружили, что посредством приведения соединения A в контакт с "композицией, содержащей фтористый водород (HF) и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30", можно дать возможность соединению A для постепенного взаимодействия, с тем, чтобы оно преобразовывалось в виды химических частиц (в настоящем документе упоминаются как "соединение X"), имеющие неустановленную структуру, которые могут отделяться от севофлурана посредством дистилляции.

[0018]

В настоящее времени, конкретная молекулярная структура "соединения X" не установлена. Однако авторы настоящего изобретения подтвердили то явление, что когда 1,2-дихлорэтан (иногда сокращенно упоминается в настоящем документе как "DCE") получает возможность для совместного существования в качестве вещества внутреннего стандарта и приводится в контакт с указанной выше композицией, площадь газохроматографического пика соединения А по отношению к пику DCE уменьшается со временем (смотри "Пример 1", ниже). Это, несомненно, говорит о том, что во время работы индуцируется химическая реакция, приводящая в результате к уменьшению содержания соединения A. Изначально, соединение A не представляет собой соединение, которое может легко деградировать при нагреве. В дополнение к этому, соединение A не вызывает указанной выше дополнительной реакции, даже когда оно приводится в контакт с безводным HF. То есть, имеется тот факт, что химическая реакция между соединением A и жидкостью, содержащей воду в качестве главного компонента, имеет место при относительно низкой температуре примерно равной комнатной температуре (эта реакция упоминается в настоящем документе как "стадия 1").

[0019]

На основе рассмотренных выше наблюдений, авторы настоящего изобретения привели "севофлуран, содержащий малое количество соединения A", в контакт с "композицией, содержащей фтористый водород (HF) и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30". В результате, со временем происходит значительное уменьшение количества соединения А по отношению к количеству сосуществующего совместно с ним севофлурана, это говорит о том, что севофлуран является стабильным при таких условиях, в то время как соединение A селективно вызывает химическую реакцию (эта стадия реакции в настоящем документе упоминается как "стадия 1a").

[0020]

Затем, после окончания стадии 1a, органический слой отделяется от водного слоя (от композиции HF и воды), обрабатывается посредством промывки водой и подвергается воздействию прецизионной дистилляции в присутствии ингибитора деградации. В результате, "севофлуран, по существу не содержащий соединения A (это означает, что отношение площади газохроматографического пика с FID соответствует концентрации меньше чем 1 м.д.; это же применяется и в дальнейшем)", успешно получается в качестве компонента главной фракции дистилляции в количестве, которое существенно больше, чем в случае неосуществления рассмотренной выше стадии 1a (стадии 2).

[0021]

Далее, анализируется жидкость, остающаяся в форме остатков после дистилляции (или донных остатков в танке), полученная в результате стадии 2. Неожиданно, эта жидкость, как обнаружено, содержит "простой полиэфир", описываемый следующей далее формулой:

[0022]

[0023]

(где R¹ и R², каждый, независимо представляют собой водород, C₁-C₁₀ алкильную группу или галогеналкильную группу (галоген: фтор, хлор или бром), n представляет собой целое число от 1 до 10, и при этом R¹ и R² не представляют собой водорода).

[0024]

Наиболее типичные примеры виды химических частиц рассмотренного выше простого полиэфира представляют собой "простой полиэфир 1" и "простой полиэфир 2", описанные ниже. Остатки, остающиеся после дистилляции (донные остатки в танке) после окончания стадии 2 имеют тенденцию к удерживанию больших количеств этих генерируемых простых полиэфиров (смотри Примеры ниже).

[0025]

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Простой полиэфир 1>

1,1,1,3,3,3-Гексафтор-2-[[2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)-этокси]метокси]пропан

(CF₃)₂CHO-CH₂-O-CH₂-O-CH(CF₃)₂ <Простой полиэфир 2>

2,2'-[Оксибис(метиленокси)]бис[1,1,1,3,3,3-гексафторпропан]

[0026]

"Простой полиэфир 3" и "простой полиэфир 4" могут генерироваться, в дополнение к рассмотренным выше простым полиэфирам или вместо них, в зависимости от времени или температуры дистилляции на стадии 2.

[0027]

(CF₃)₂CHO-(CH₂-O)₃-CH(CF₃)₂ <Простой полиэфир 3>

2,2'-[Окситрис(метиленокси)]бис[1,1,1,3,3,3-гексафторпропан]

(CF₃)₂CHO-(CH₂-O)₄-CH(CF₃)₂ <Простой полиэфир 4>

2,2'-[Окситетра(метиленокси)]бис[1,1,1,3,3,3-гексафторпропан]

[0028]

Такой "простой полиэфир" не представляет собой соединения, которое генерируется посредством приведения севофлурана в контакт с "композицией, содержащей фтористый водород (HF) и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30". С учетом этого, предполагается, что "простой полиэфир" получается из "соединения X", генерируемого в результате стадии 1, и, следовательно, соединение X индуцирует некоторый вид химической реакции во время дистилляции, что дает в результате генерирование простого полиэфира.

[0029]

Здесь, известно, что "простой полиэфир" (независимо от целого числа, представленного n) может преобразовываться в севофлуран, когда он приводится в контакт с HF и ускорителем реакции (особенно предпочтительно, с концентрированной серной кислотой) (патент Японии № 3441735). На основе этого открытия, авторы настоящего изобретения подтвердили генерирование севофлурана на значительном уровне посредством предоставления возможности HF и концентрированной серной кислоте для воздействия на остатки (донные остатки в танке), остающиеся после стадии 2 (стадии дистилляции) по настоящему изобретению. Другими словами, по желанию, можно преобразовывать донные остатки в танке, остающиеся после стадии 2, в севофлуран посредством предоставления возможности остаткам для взаимодействия с HF и концентрированной серной кислотой (эта стадия реакция упоминается как "стадия 3"). Можно получать севофлуран в качестве главной фракции дистилляции посредством дистилляции сырого севофлурана, полученного на стадии 3 ("стадия 4").

[0030]

Можно уменьшать количество соединения A в "смешанной композиции севофлурана и соединения A" для того, чтобы собирать "севофлуран, по существу не содержащий соединения A" посредством осуществления "стадии 1a" и "стадии 2" в сочетании. Также можно эффективно использовать остатки (донные остатки в танке или остатки на дне танка), остающиеся после "стадии 2", посредством осуществления в дальнейшем "стадии 3" и "стадии 4" в сочетании. Соответственно, вариант осуществления, в котором все стадии, стадия 1a, стадия 2, стадия 3 и стадия 4, объединяются, представляет собой особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

[0031]

Как описано выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение A можно преобразовывать в соединение X при конкретных условиях (стадия 1). На основе этого открытия, авторы настоящего изобретения обнаружили каждую из стадий 1a-4, описанных выше. В результате, авторы настоящего изобретения успешно осуществили заметное подавление "потерь севофлурана при удалении соединения A из севофлурана посредством дистилляции", которое является особенно проблематичным в способе из Патентной литературы 5. В более предпочтительном варианте осуществления, становится возможным преобразование "соединения X", содержащегося в донных остатках в танке, остающихся после стадии 2, которое представляет собой промежуточный продукт соединения A, в севофлуран. В результате, предлагается способ получения севофлурана, который является заметно усовершенствованным по сравнению с обычными способами.

[0032]

Конкретно, настоящее изобретение охватывает следующие далее изобретения.

[0033]

[Изобретение 1]

Способ уменьшения количества соединения A, включающий следующую стадию:

стадия 1 приведения простого фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропенилового эфира (соединения A) в контакт с композицией, содержащей фтористый водород и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30.

[0034]

[Изобретение 2]

Способ получения 2-й органической жидкости, включающий следующую стадию:

стадия 1a приведения жидкости (1-й органической жидкости), содержащей севофлуран и простой фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир (соединение A), в контакт с композицией, содержащей фтористый водород и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30, с получением при этом следующей жидкости (i) или (ii) (2-й органической жидкости): (i) органической жидкости, содержащей севофлуран и соединение A в количестве, которое меньше, чем количество в 1-й органической жидкости; или (ii) органической жидкости, содержащей севофлуран и по существу не содержащей соединения A.

[Изобретение 3]

Способ в соответствии с Изобретением 2, где температура во время контакта составляет 0°C-60°C.

[0035]

[Изобретение 4]

Способ в соответствии с Изобретением 2 или 3, где контакт осуществляется при совместном существовании с гексафторизопропиловым спиртом (HFIP).

[0036]

[Изобретение 5]

Способ получения севофлурана, по существу не содержащего соединения A, включающий следующую стадию:

стадия 2 дистилляции 2-й органической жидкости, полученной с помощью способа в соответствии с любым из пунктов 2-4, в присутствии ингибитора деградации, с получением при этом севофлурана, по существу не содержащего соединения A, в качестве главной фракции дистилляции.

[0037]

[Изобретение 6]

Способ в соответствии с Изобретением 5, где ингибитор деградации, используемый на стадии 2, представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из NaHCO₃, Na₂B₄O₇, H₃BO₄, C₆H₄(COOK)(COOH), Na₂SO₃, Na₂HPO₄, CH₃COONa и Na₃PO₄.

[0038]

[Изобретение 7]

Способ в соответствии с Изобретением 5 или 6, дополнительно включающий следующую стадию:

стадия 3 приведения безводного фтористого водорода и ускорителя реакции в контакт с остатками (3-й органической жидкостью), остающимися после дистилляции на стадии 2, с получением при этом жидкости (4-й органической жидкости), в которой, по меньшей мере, часть компонентов в 3-й органической жидкости преобразуется в севофлуран.

[0039]

[Изобретение 8]

Способ в соответствии с Изобретением 7, дополнительно включающий следующую стадию:

стадия 4 дистилляции 4-й органической жидкости с получением севофлурана, по существу не содержащего соединения A, в качестве главной фракции дистилляции.

[0040]

[Изобретение 9]

Способ в соответствии с любым из Изобретений 2-8, где "1-я органическая жидкость" получается в качестве первой фракции дистилляции на следующей далее стадии:

стадия A дистилляции севофлурана в присутствии ингибитора деградации с тем, чтобы собрать первую фракцию дистилляции.

[0041]

[Изобретение 10]

Способ в соответствии с Изобретением 9, где ингибитор деградации, используемый на стадии A, представляет собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из NaHCO₃, Na₂B₄O₇, H₃BO₄, C₆H₄(COOK)(COOH), Na₂SO₃, Na₂HPO₄, CH₃COONa и Na₃PO₄.

[0042]

[Изобретение 11]

Способ получения севофлурана, по существу не содержащего соединения A, включающий следующие стадии:

стадия 1b приведения жидкости (1-й органической жидкости), содержащей севофлуран и простой фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир (соединение A)", в контакт с композицией, содержащей фтористый водород (HF) и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30, в присутствии гексафторизопропилового спирта (HFIP) при 0°C-60°C, с получением при этом следующей жидкости (i) или (ii) (2-й органической жидкости): (i) органической жидкости, содержащей севофлуран и соединение A в количестве, которое меньше, чем его количество в 1-й органической жидкости; или (ii) органической жидкости, содержащей севофлуран и по существу не содержащей соединения A; и

стадия 2 дистилляции 2-й органической жидкости в присутствии ингибитора деградации, с получением при этом севофлурана, по существу не содержащего соединения A, в качестве главной фракции дистилляции.

[0043]

[Изобретение 12]

Способ в соответствии с Изобретением 11, дополнительно включающий следующие стадии:

стадия 3 приведения остатков (3-й органической жидкости), остающихся после дистилляции на стадии 2, в контакт с безводным фтористым водородом и ускорителем реакции, с получением при этом жидкости (4-й органической жидкости), в которой, по меньшей мере, часть 3-й органической жидкости преобразуется в севофлуран; и

стадия 4 дистилляции 4-й органической жидкости в присутствии ингибитора деградации, с получением при этом севофлурана, по существу не содержащего соединения A, в качестве главной фракции дистилляции.

Преимущественные воздействия изобретения

[0044]

Настоящее изобретение является преимущественным в том, что соединение A может преобразовываться в соединение X, которое может легко отделяться от севофлурана (стадия 1).

[0045]

В дополнение к этому, в другом варианте осуществления, настоящее изобретение является преимущественным в том, что можно селективно предоставлять возможность соединению A в "1-й органической жидкости" для взаимодействия, с получением при этом "2-й органической жидкости", имеющей уменьшенное содержание соединения A или по существу не содержащей соединения A (стадия 1a).

[0046]

Кроме того, еще в одном варианте осуществления, настоящее изобретение является преимущественным в том, что можно получать севофлуран, по существу не содержащий соединения A, в значительно большем количестве по сравнению со случаем неосуществления стадии 1a с использованием в качестве исходных материалов "1-й органической жидкости", которую обычно сложно использовать эффективно (стадия 1a и стадия 2).

[0047]

Кроме того, еще в одном варианте осуществления, настоящее изобретение является дополнительно преимущественным в том, что неожиданно становится возможным получение севофлурана с использованием, в качестве исходных материалов, остатков (донные остатки в танке), остающихся после дистилляции на стадии 2 (стадия 1a и стадии 2-4).

[0048]

В соответствии с настоящим изобретением, становится возможным получение севофлурана с использованием, в качестве исходных материалов, "севофлурана, содержащего соединение A (1-й органической жидкости)", который сложно использовать эффективно, тем самым предлагается улучшенный способ получения севофлурана.

Краткое описание чертежей

[0049]

[Фигура 1] Фигура 1 иллюстрирует блок-схему соотношения между следующими далее техническими терминами, используемыми в настоящем документе: "стадия A", "стадия 1a", "стадия 2", "стадия 3", "стадия 4", "1-я органическая жидкость", "2-я органическая жидкость", "3-я органическая жидкость" и "4-я органическая жидкость".

Описание вариантов осуществления

[0050]

Далее, настоящее изобретение описывается подробно. Рамки настоящего изобретения не ограничиваются этим. Настоящее изобретение может осуществляться с соответствующими изменениями без отклонения от того, что предлагает настоящее изобретение.

Настоящее описание включает часть содержания, как описано в описании и/или на чертежах заявки на патент Японии № 2017-019555, или всю ее, она является приоритетным документом для настоящей заявки. Все публикации, включая документы предыдущего уровня техники, заявки на патенты, публикации патентов и другие патентные документы, цитируемые в настоящем документе, включаются в настоящий документ в качестве ссылок во всей своей полноте.

[0051]

Технические термины и выражения, используемые в настоящем документе, определяются так, как приведено ниже.

"Стадия 1":

Стадия 1 представляет собой стадию приведения простого фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропенилового эфира (упоминаемого как "соединение A") в контакт с "композицией, содержащей фтористый водород (HF) и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30" (тем самым делая возможным преобразование соединения A в соединение X для уменьшения количества соединения A).

[0052]

"Стадия A":

Стадия A представляет собой стадию дистилляции севофлурана в присутствии ингибитора деградации, тем самым собирая первую фракцию дистилляции (первая фракция дистилляции, собранная на стадии A, используется в качестве "1-й органической жидкости" на стадии 1a в особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения).

[0053]

"Стадия 1a":

Стадия 1a представляет собой стадию приведения "жидкости (1-й органической жидкости), содержащей севофлуран и простой фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир (далее упоминаемый как "соединение A")", в контакт с "композицией, содержащей фтористый водород (HF) и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30", с получением при этом "2-й органической жидкости". Конкретно, стадия 1a может представлять собой стадию, заставляющую соединение A взаимодействовать в результате контакта с тем, чтобы преобразовывать "1-ю органическую жидкость" во "2-ю органическую жидкость" (стадия 1a, в частности, характеризуется тем, что "1-я органическая жидкость" используется в качестве реакционного материала на стадии 1) (отметим, что "2-я органическая жидкость" означает: (i) органическая жидкость, содержащая севофлуран и соединение A в количестве, которое меньше, чем количество в "1-й органической жидкости"; или (ii) органическая жидкость, содержащая севофлуран и по существу не содержащая соединения A; это же применяется и в дальнейшем).

[0054]

"Стадия 1b":

Стадия 1b представляет собой стадию приведения "1-й органической жидкости, содержащей севофлуран и простой фторметил-1,1,3,3,3-пентафторизопропениловый эфир (далее упоминаемый как "соединение A")", в контакт с "композицией, содержащей фтористый водород (HF) и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30", в присутствии гексафторизопропилового спирта (HFIP) при 0°C-60°C, с получением при этом "2-й органической жидкости". Конкретно, стадия 1b может представлять собой стадию, заставляющую соединение A взаимодействовать в результате контакта с тем, чтобы преобразовывать "1-ю органическую жидкость" во "2-ю органическую жидкость".

[0055]

В дополнение к этому, стадия 1b представляет собой особенно предпочтительный вариант осуществления стадии 1a. Когда необходимо отличать стадию 1b от стадии 1с с помощью более широкой концепции, указанная выше стадия называется "стадия 1b"; однако пояснение к стадии 1a может непосредственно применяться к стадии 1b, если не указано иного.

[0056]

"Стадия 2":

Стадия 2 представляет собой стадию дистилляции "2-й органической жидкости", полученной на стадии 1a (или на стадии 1b) в присутствии ингибитора деградации, с получением при этом севофлурана, по существу не содержащего соединения A, в качестве фракции дистилляции.

[0057]

"Стадия 3":

Стадия 3 представляет собой стадию приведения безводного HF и ускорителя реакции в контакт с остатками (или с донными остатками в танке, которые упоминаются как "3-я органическая жидкость"), остающимися после стадии 2, с получением при этом жидкости (4-й органической жидкости), в которой, по меньшей мере, часть компонента в "3-й органической жидкости" преобразуется в севофлуран.

[0058]

"Стадия 4":

Стадия 4 представляет собой стадию дистилляции "4-й органической жидкости" в присутствии ингибитора деградации, с получением при этом севофлурана, по существу не содержащего соединения A, в качестве главной фракции дистилляции.

[0059]

"1-я органическая жидкость":

1-я органическая жидкость представляет собой жидкую композицию, содержащую севофлуран и соединение A.

[0060]

"2-я органическая жидкость":

2-я органическая жидкость представляет собой композицию, полученную посредством воздействия на 1-ю органическую жидкость на стадии 1a (или на стадии 1b), она представляет собой: (i) органическую жидкость, содержащую севофлуран и соединение A в количестве, которое меньше, чем количество в "1-й органической жидкости"; или (ii) органическую жидкость, содержащую севофлуран и по существу не содержащую соединения A.

[0061]

"3-я органическая жидкость":

3-я органическая жидкость соответствует остаткам (или донные остаткам в танке), остающимся после дистилляции на стадии 2 (отметим, что это 3-я органическая жидкость неожиданно содержит "простой полиэфир").

[0062]

"4-я органическая жидкость":

4-я органическая жидкость представляет собой органическую жидкость, полученную на стадии 3, которая содержит, по меньшей мере, севофлуран.

[0063]

"По существу не содержащий соединения A":

Выражение "по существу не содержащий соединения A" означает, что концентрация соединения A в жидкости представляющей интерес, вычисленная на основе площади пика, составляет меньше чем 1 м.д. при газохроматографическом анализе с FID.

[0064]

Далее, рассмотренные выше стадии, будут описываться подробно в примерном порядке операций.

[0065]

[1] Стадия 1

Стадия 1 представляет собой стадию приведения соединения A в контакт с "композицией, содержащей фтористый водород (HF) и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30". Соответственно, соединение A получает возможность для взаимодействия, так что может быть получено "соединение X", имеющее неустановленную структуру (оно может быть преобразовано в "соединение X").

[0066]

Как описано выше, малое количество соединения A может быть получено посредством приведения севофлурана в контакт с основанием, таким как гидроксид натрия. В дополнение к этому, соединение A постепенно генерируется во время дистилляции и очистки севофлурана. Аутентичное получение соединения A (соединения A, имеющего чистоту 99% или больше) может быть осуществлено посредством предоставления возможности севофлурану для взаимодействия с литием бис(триметилсилил)амидом, служащим в качестве супероснования, в безводном тетрагидрофурановом растворителе при -70°C - -60°C, с последующей дистилляцией и очисткой (Пример 1, описанный ниже, представляет собой экспериментальный пример, использующий этот аутентичный препарат) в соответствии с Journal of Fluorine Chemistry, vol. 45 (2), November 1989, P. 239 to P. 253.

[0067]

Можно осуществлять стадию 1 посредством предоставления возможности фтористому водороду (HF) и воде для воздействия на соединение A (жидкость). Порядок приведения трех химических частиц (соединения A, фтористого водорода и воды) в контакт друг с другом не является как-либо ограниченным. Однако является особенно предпочтительным предварительное смешивание фтористого водорода и воды для приготовления "фтористоводородной кислоты", а затем приведение фтористоводородной кислоты в контакт с соединением A с точки зрения простоты манипуляций.

[0068]

Здесь, выражение "композиция, содержащая фтористый водород (HF) и воду при массовом отношении от 1:1 до 1:30", означает, что композиция содержит эти два вида химических частиц при таком массовом отношении. Также можно сделать возможным совместное существование других видов химических частиц (например, севофлурана, HFIP или серной кислоты).

[0069]

Реакция на стадии 1 не осуществляется при безводных условиях (то есть, так сказать, когда используется безводный фтористый водород). По этой причине, вода должна присутствовать в 1-кратном или большем количестве по массе по сравнению с фтористым водородом. В то же время, когда вода присутствует в количестве более чем 30-кратном по массе по сравнению с фтористым водородом, фтористый водород избыточно разбавляется, что предотвращает осуществление реакции до достаточной степени. Другими словами, "массовое отношение фтористого водорода (HF) и воды от 1:1 до 1:30" является требованием для стадии 1.

[0070]

В частности, когда "массовое отношение фтористого водорода (HF) и воды" составляет 1:1-1:10, химическая активность соединения A становится существенно выше, это является особенно предпочтительным.

[0071]

В то же время, "массовое отношение соединения A и фтористого водорода" не является как-либо ограниченным. Когда количество фтористого водорода является слишком малым, это понижает скорость реакции. Когда количество фтористого водорода на 1 г соединения A составляет 1 г или больше, скорость реакции имеет тенденцию к увеличению, что является предпочтительным. В частности, когда количество фтористого водорода на 1 г соединения A составляет 4 г или больше, реакция осуществляется очень быстро, что является особенно предпочтительным.

[0072]

Отметим, что реакция на стадии 1 также зависит от концентрации соединения A в реакционной системе. Как описано на "стадии 1a (которая представляет собой один из вариантов осуществления стадии 1)", ниже, даже если содержание фтористого водорода в 4 раза больше, чем содержание соединения A, например, приготавливается реакционный раствор с "большим количеством севофлурана" и "малым количеством (например, 1000 м.д. (0,1%) или меньше) соединения A", скорость реакции может и не повыситься до достаточной степени, когда концентрация соединения A является слишком низкой. В таком случае, как описано ниже в Примерах, является предпочтительным, чтобы массовое отношение соединения A и HF составляло 1:100 или больше. В случае, в котором количество соединения A является очевидно малым (на уровне м.д.), массовое отношение может быть увеличено до высокого уровня, например, до 1:10³-1:10⁶. Как установлено выше, массовое отношение соединения A и HF необязательно должно определяться однозначно. Необходимо отметить, что даже если HF или вода присутствует в количестве, которое существенно больше, чем количество соединения A, это не дает в результате ингибирования реакции или индуцирования новой побочной реакции. Следовательно, желательным является, чтобы специалисты в данной области могли соответствующим образом определять и изменять количества HF и воды, которые должны использоваться, для того, чтобы оптимизировать условия, которые легко делают возможным взаимодействие соединения A при осуществлении этой стадии.

[0073]

Реакционный контейнер, выложенный нержавеющей сталью, железом, фтористой смолой или чем-либо подобным, предпочтительно используется в качестве реактора на стадии 1. Когда используется фтористый водород, стеклянный реакционный контейнер является неподходящим.

[0074]

На стадии 1, предпочтительным является осуществление перемешивания для эффективного приведения соединения A (органического слоя) в контакт с "водным слоем, содержащим воду и HF". Конкретная технология перемешивания не является ограниченной. Моторизованная роторная мешалка может использоваться предпочтительно в масштабе массового производства. Можно также использовать магнитную мешалку, в лабораторном масштабе. В дополнение к способу, использующему "мешалку", можно использовать способ, где сам реактор встряхивают, или способ, где органический слой и водный слой смешиваются посредством протекания реакционного раствора (например, реакционный раствор получает возможность для прохождения через трубу). Эти способы также соответствуют "перемешиванию" на стадии 1 по настоящему изобретению.

[0075]

Температура реакции на стадии 1 (температура во время указанного выше контакта) не является как-либо ограниченной; однако она предпочтительно составляет 0°C-60°C. Когда она ниже 0°C, скорость реакции понижается. Когда она выше 60°C, фтористоводородная кислота имеет тенденцию к улетучиванию, что создает в результа