Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ

Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным производным пиррола, которые модулируют активность протеинкиназ. Следовательно, соединения по настоящему изобретению являются пригодными в лечении заболеваний, связанных с разрегулированной активностью протеинкиназ, например, рака, клеточных пролиферативных расстройств, вирусных инфекций, иммунных нарушений, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний костей.

Также настоящее изобретение относится к способам получения данных соединений, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и способам лечения заболеваний, в которых используются фармацевтические композиции, содержащие данные соединения.

Протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачу сигналов, нарушая перенос фосфорила от нуклеозидтрифосфата на белок-акцептор, который принимает участие в сигнальном пути. Данные события фосфорилирования функционируют в качестве молекулярных переключателей on/off, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белков-мишеней и которые, в конечном итоге, запускаются в ответ на различные внеклеточные или другие стимулы. Примеры таких стимулов включают факторы окружающей среды и химические стрессовые сигналы (например, осмотический шок, тепловой шок, ультрафиолетовое облучение, бактериальный эндотоксин и Н₂О₂), цитокины (например, интерлейкин-3 (IL-3), IL-2) и факторы роста (например, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), фактор роста фибробластов (FGF) и эритропоэтин (ЕРО)). Внеклеточный стимул может оказывать влияние на одну или более клеточных ответных реакций, связанных с ростом, миграцией, дифференцировкой клеток, секрецией гормонов, активацией транскрипционных факторов, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, регуляцией синтеза белков и регуляцией клеточного цикла.

Нарушение функции протеинкиназ (РК) является отличительным признаком многочисленных заболеваний. Большое количество онкогенов и протоонкогенов, вовлеченных в развитие рака человека, кодирует РК. Повышенная активность РК также имеет место в развитии многих незлокачественных заболеваний, которые включают, но, не ограничиваясь ими, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, псориаз, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные болезни, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера, гормональные заболевания. Следовательно, необходимо предпринять существенные усилия в медицинской химии для того, чтобы найти ингибиторы протеинкиназ, которые являются эффективными в качестве терапевтических средств. Общую информацию по нарушению функционирования или разрегулированию РК можно найти в Current Opinions in Chemical Biology, 1999, 3:459-465; Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1:309-315 и Carcinogenesis, 2008, 29:1087-10191.

JAK представляют собой семейство нерецепторных тирозинкиназ, состоящее из JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. В то время как JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются повсеместно у млекопитающих, JAK3 в основном экспрессируется в гематопоэтических клетках. JAK играют ключевую роль в сигнальном пути с участием гематопоэтических цитокинов и факторов роста (Nature, 1995, 377:591-594; Annu. Rev. Immunol., 1998, 16:293-322), и они критически связаны с ростом, выживаемостью, развитием и дифференцировкой миелоидных и иммунных клеток. Для эффективных врожденных и адаптивных иммунных ответов требуется функциональный сигнальный путь с участием JAK для защиты организмов от инфекций или развития опухолей, а также мутаций, приводящих к потере функции, и вызывающих наиболее распространенные наследственные тяжелые иммунодефициты. В результате сигнальный путь JAK/STAT опосредует многие аномальные иммунные ответы, такие как аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз, а также солидные новообразования и злокачественные заболевания крови, такие как лейкозы и лимфомы (Immunol. Rev., 2009, 228:273-287).

В частности, киназа JAK2 исключительно вовлечена в трансдукцию сигналов, опосредованную эритропоэтином (ЕРО), тромбопоэтином (ТРО), гормоном роста (GH), пролактином (PR) и цитокинами, которые передают сигналы через общую бета-цепь рецептора IL-3, колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и IL-5. Кроме того, JAK2 вместе с JAK1 и/или TYK2 являются важными для цитокинов, которые передают сигналы через рецепторы gp130 (например, IL-6, IL-11), рецепторы цитокинов типа II, таких как IL-10, IL-19, IL-20 и IL-22, рецепторы цитокинов IL-12 и IL-23, содержащих субъединицу р40, и для сигналов рецепторов IFN типа I и типа II (Immunol. Rev., 2009, 228:273-287). Киназа JAK3 в основном экспрессируется в гематопоэтических клетках и избирательно связана с общей γ-цепью (γс), которая является компонентом рецепторов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21, которые представляют собой цитокины, вовлеченные в развитие и функционирование лимфоидных органов и гомеостаз иммунной системы. TYK2 в основном связана с интерферонами, IL-12 и IL-23, вовлеченными в регуляцию Th1 и Th2 клеток, которые играют ключевую роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Все эти факторы роста и цитокины в основном участвуют в пролиферации и дифференцировке миелоидных клеток, воспалительном ответе и развитии рака (Blood, 2009, 114:1289-1298; Clin. Cancer Res., 2006, 12:6270-6273; J. Leukoc. Biol., 2010, 88:1145-1156; Eur. J. Cancer, 2010, 46:1223-1231; J. Immunol., 2010, 184:141-147; J. Immunol., 2011, 187:181-189; Brain, 2011, 134:693-703).

Связывание лиганда со специфическим рецептором, скорее всего, индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое позволяет протекать транс- и/или аутофосфорилированию двух связанных молекул JAK. Активированная JAK затем фосфорилирует специфические остатки тирозина в цитоплазматических хвостах рецепторов, создавая докинг сайты для SH2-домена сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипционных белков (STAT). После связывания с рецепторами STAT фосфорилируют сами себя при участии JAK на остатках тирозина. Фосфорилированные STAT димеризуются и транслоцируются в ядро, где они регулируют транскрипцию генов. Таким образом, JAK ответственны за трансдукцию сигналов от клеточной поверхности в ядро посредством механизма передачи сигналов через фосфорилирование тирозина (J. Immun., 2007, 178:2623-2629; Oncogen, 2007, 26:6724-6737 и Cell Biochem. Biophys., 2006, 44:213-222).

JAK характеризуются 7 отдельными областями гомологии JAK (JH1-JH7), среди которых области JH1 образуют киназный домен и находятся в непосредственной близости с псевдокиназным доменом (JH2) в С-концевой половине белка. Функция псевдокиназного домена заключается в негативной регуляции активности киназного домена (N. Engl. J. Med., 2006, 355:2452-2466). Следует подчеркнуть, что большинство мутаций, приводящих к активации JAK, установленных в опухолях, находятся в псевдокиназном домене. Например, активирующая точечная мутация JAK2 (замена валина на фенилаланин, JAK2-V617F) в псевдокиназном домене наряду с другими активирующими мутациями в экзоне 12 гена JAK2 и в рецепторе ТРО (MPLW515L/K) идентифицированы в гематопоэтических клетках пациентов с миелопролиферативными расстройствами, или MPD (Nature, 2005, 434:1144-1148; N. Engl. J. Med., 2005, 352:1779-1790; Lancet, 2005, 365:1054-1061; Cancer Cell, 2005, 7:387-397; Blood, 2006, 108:1427-1428 и Leukemia, 2008, 22:87-95). На основании всех этих данных можно предположить, что JAK2 является подходящей мишенью для разработки специфической терапии MPD (Curr. Onc. Reports, 2009, 11:117-124). Кроме того, было показано, что путь JAK/STAT активируется не только в результате мутации, но также в результате амплификации, транслокации, сайленсинга ингибиторов белков SOCS пути JAK/STAT и сверхэкспрессии цитокинов в подобных солидным и гематологическим новообразованиям, таким как, но, не ограничиваясь ими, AML, ALL, ходжкинская лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома и медиастинальная крупная В-клеточная лимфома, рак легких, предстательной железы, ободочной кишки и молочной железы. Общая информация о роли JAK в развитии рака приводится в Science, 1997, 278:1309-1312; Oncogene, 2007, 26:6724-6737; Trends in Biochemical Sciences, 2007, 33:122-131; PNAS, 2009, 106:9414-9418; Anti-Cancer Agents Med. Chem., 2007, 7, 643-650.

Данные, полученные в опытах на мышах, и результаты клинических испытаний свидетельствуют о многочисленных сигнальных событиях, опосредованных JAK, во врожденном и адаптивном иммунитете. Дефицит JAK3 и TYK2 приводит к определенным клиническим расстройствам, которые также имеют место на мышиных моделях. Примечательным фенотипом, связанным с инактивирующими мутациями JAK3, является синдром тяжелого комбинированного иммунодефицита (Science, 1995, 270:797-800; Hum. Mutat., 2001, 18:255-263), в то время как мутация TYK2 приводит к другому первичному иммунодефициту, названному аутосомно-рецессивным синдромом гипериммуноглобулина Е (Immune, 2006, 25:745-755). В совокупности приведенные данные дают основание поддержать применение ингибиторов JAK при нескольких различных заболеваниях, таких как аномальные иммунные ответы, например, аллергии, астма, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, амиотрофический боковой склероз и рассеянный склероз, а также подобных солидным и гематологическим новообразованиям, таких как лейкозы и лимфомы. Обзор общей информации по фармацевтическому воздействию на путь JAK/STAT приводится в J. Leukoc. Biol., 2010, 88:1145-1156; Eur. J. Cancer, 2010, 46:1223-1231; Immunol. Rev., 2009, 228:273-287; Trends Blood, 2009, 114:1289-1298; Clin. Cancer Res., 2008, 14:3716-3721; Biochem. Sciences, 2007, 33:122-131; Clin. Cancer Res., 2006, 12:6270-6273; Cancer Res., 2006, 66:3162-3168; AJP, 2004, 165:1449-1460; Eur. J. Hum. Genet., 2009, 17:1309-1313.

В WO2007/110344 описаны замещенные производные пиридил- и пиримидинилпиррола и их получение, и их применение для лечения заболеваний, связанных с разрегулированной активностью белков, в частности, измененной активностью киназы Cdc7.

В WO2007/070514 описаны пирроло[2,3-b]пиридины и пиримидины, замещенные гетероарилом, и их получение. В частности, в данном документе описано несколько замещенных пиразолов, пригодных для лечения заболеваний, связанных с активностью Янус-киназы.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что замещенные пирролы формулы (I), описанные ниже, являются сильными ингибиторами JAK и, таким образом, являются пригодными в лечении рака, клеточных пролиферативных расстройств, вирусных инфекций, иммунных расстройств, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний костей.

Следовательно, первой задачей настоящего изобретения является обеспечение соединения замещенного пиррола формулы (I):

где

кольцо W представляет собой пиррол;

R1 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероарил;

R2 представляет собой CN или CONR6R7, где R6 и R7 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R6 и R7, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-7-членную гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R4 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, выбранный из:

где

R8 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, COR9, CONR10R11 и SO₂R12,

где

R9 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R10 и R11 независимо представляют собой атом водорода или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, или R10 и R11, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную 5-7-членную гетероциклильную группу, необязательно содержащую один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S;

R12 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкенила с прямой или разветвленной цепью, С₂-С₆алкинила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

R5 представляет собой атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную группу, выбранную из С₁-С₆алкила с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способам получения производных пиррола формулы (I), полученных способом, состоящим из обычных синтетических преобразований.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с разрегулированной активностью киназ, в частности, ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3beta, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, Lck, Lyn, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38alpha, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PKAalpha, PKCbeta, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK2, VEGFR2, VEGFR3, ZAP70, более конкретно киназ семейства JAK, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, более конкретно человеку, эффективного количества соединения замещенного пиррола формулы (I), как определено выше.

Предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение заболевания, вызванного и/или связанного с разрегулированной активностью протеинкиназ, выбранного из группы, состоящей из рака, клеточных пролиферативных расстройств, вирусных инфекций, иммунных нарушений, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний костей.

Еще одним предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение определенных типов рака, включая, но, не ограничиваясь ими, карциному, такую как карцинома мочевого пузыря, молочной железы, головного мозга, ободочной кишки, почек, печени, легких, включая немелкоклеточный рак легких, головы и шеи, пищевода, желчного пузыря, яичников, матки, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточную карциному кожи; гематопоэтические опухоли лимфоидной линии дифференцировки, включая лейкоз, Т- и В-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL), включая DS-ALL, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, множественную миелому, волосатоклеточную лимфому, лимфому Беркитта и мантийноклеточную лимфому; гематопоэтические опухоли миелоидной линии дифференцировки, включая острый и хронический миелоидный лейкоз, такой как мегакариобластный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз, миелопролиферативные расстройства, такие как истинная полицитемия (PV), эссенциальная тромбоцитемия (ЕТ), первичный миелофиброз и миелофиброз, вторичный для PV и ЕТ, хронический миеломоноцитарный лейкоз; опухоли мезенхимальной природы, включая саркому, фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы, саркому Капоши, мезотелиому.

Другим предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение определенных типов клеточных пролиферативных расстройств, включая, но, не ограничиваясь ими, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, псориаз, пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, ассоциированную с атеросклерозом, пульмонарный фиброз, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

Еще одним предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение вирусных инфекций, включающее профилактику развития СПИД у ВИЧ-инфицированных индивидуумов.

Предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение иммунных расстройств, включая, но, не ограничиваясь ими, отторжение трансплантата, кожные расстройства, подобные псориазу, аллергии, астму и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит (RA), рассеянный склероз, системная красная волчанка (SLE), болезнь Крона и амиотрофический боковой склероз.

Другим предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение нейродегенеративных расстройств, включая, но, не ограничиваясь ими, болезнь Альцгеймера, дегенеративные заболевания нервной системы, энцефалит, инсульт, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз (ALS или болезнь Лу Герига), болезнь Гентингтона и болезнь Пика.

Еще одним предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение сердечно-сосудистых заболеваний, включая, но, не ограничиваясь ими, атеросклероз, первичный или вторичный диабету, сердечный приступ или инсульт.

Еще одним предпочтительным способом по настоящему изобретению является лечение заболеваний, связанных с потерей костной массы, включая, но, не ограничиваясь ими, остеопороз и метастазы в кости.

Кроме того, способ по настоящему изобретению также включает подавление ангиогенеза и метастазирования опухолей, а также лечение отторжения трансплантат органа и синдрома трансплантат против хозяина.

Кроме того, способ по настоящему изобретению дополнительно включает проведение млекопитающему, нуждающемуся в этом, лучевой терапии или схемы химиотерапии в комбинации, по меньшей мере, с одним цитостатическим или цитотоксическим агентом.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции соединения формулы (I), дополнительно содержащей один или более химиотерапевтических средств, например, цитостатических или цитотоксических средств, средств типа антибиотиков, алкилирующих средств, антиметаболитов, гормональных средств, иммунологических средств, средств типа интерферона, ингибиторов циклооксигеназы (например, ингибиторы СОХ-2), ингибиторов матричной металлопротеазы, ингибиторов теломеразы, ингибиторов тирозинкиназы, антагонистов рецепторов факторов роста, таких как анти-HER-средства, анти-EGFR-средства, анти-Abl-средства, антиангиогенных средств (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторов фарнезилтрансферазы, ингибиторов гистондеацетилазы, ингибиторов пути трансдукции сигналов ras-raf, ингибиторов пути Akt, ингибиторов клеточного цикла, других ингибиторов CDK, средств, связывающиеся с тубулином, ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы II и тому подобное.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности белка киназы семейства JAK in vitro, включающему контакт указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I), как определено выше.

Кроме того, изобретение относится к продукту или набору, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и один или более химиотерапевтических средств в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.

В еще одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для применения в качестве лекарственного препарата.

Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, для применения в способе лечения рака.

Наконец, изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в производстве лекарственного препарата с противораковой активностью.

Если не указано иное, то при обращении к самим соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемой композиции или к любому терапевтическому лечению, включающему их, настоящее изобретение включает все гидраты, сольваты, комплексы, метаболиты, фармацевтически приемлемые пролекарства, фармацевтически приемлемые биологические предшественники, носители, N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению.

Метаболит соединения формулы (I) представляет собой любое соединение, в которое данное соединение формулы (I) преобразуется in vivo, например, при введении млекопитающему, нуждающемуся в этом. Обычно, но это не является ограничивающим примером, при введении соединения формулы (I), это же производное может преобразовываться в различные соединения, например, включая более растворимые производные, такие как гидроксилированные производные, которые легко выделяются из организма. Следовательно, в зависимости от метаболического пути, который имеет место, любое из гидроксилированных производных может рассматриваться в качестве метаболита соединения формулы (I).

«Фармацевтически приемлемое пролекарство» и «фармацевтически приемлемые биологические предшественники» представляют собой любые ковалентно связанные соединения, которые высвобождают in vivo активное исходное лекарственное средство формулы (I).

Термины «фармацевтически приемлемое пролекарство» и «фармацевтически приемлемые биологические предшественники», как использовано в данном описании, относятся к пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые по высказанному врачами мнению, являются пригодными для применения в контакте с тканями человека и низшими животными без проявления высокой токсичности, раздражающего действия, аллергической реакции и тому подобное, соизмеряя соотношение польза/риск, и являются эффективными для предназначенного применения, а также цвитерионы, где это возможно, соединений по изобретению. Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые быстро преобразовываются in vivo в активное исходное лекарственное средство формулы (I), например, в результате гидролиза в крови. Обсуждение этих вопросов приведено T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as novel delivery systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series и Edward B. Roche, Bioreversible carriers in drug design, American Pharmaceuticals Association and Pergamon Press, 1987.

N-оксиды являются соединениями формулы (I), в которых азот и кислород связаны через дативную связь. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли неорганических и органических кислот, например, азотной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, перхлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, фумаровой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, циннамовой, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислоты.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) также включают соли неорганических и органических оснований, например, щелочных и щелочноземельных металлов, в частности, гидроксидов, карбонатов или бикарбонатов натрия, калия, аммония или магния, ациклических или циклических аминов.

Если в соединении по настоящему изобретению имеется стереогенный центр или другая форма изомерного центра, то все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереоизомеры, предназначены для включения в объем изобретения. Соединения, содержащие стереогенный центр, могут использоваться в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическую смесь можно разделить с использованием хорошо известных методов и можно использовать только один отдельный энантиомер. В тех случаях, когда соединения содержат ненасыщенные углерод-углеродные двойные связи, то цис (Z)- или транс (Е)-изомеры входят в объем настоящего изобретения.

В тех случаях, когда соединения могут находиться в таутомерных формах, таких как кето-енольные таутомеры, то каждая таутомерная форма включена в объем настоящего изобретения, независимо от того находится она в равновесии или преимущественно в одной форме.

В настоящем описании, если не указано иное, следующие термины имеют следующие значения.

Кольцо W представляет собой пиррол формулы (Ia), (Ib), (Id) или (Ie):

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Термин «арил» относится к моно-, би- или поликарбоциклическому углеводороду с 1-4 кольцевыми системами, необязательно дополнительно конденсированными или связанными друг с другом простыми связями, где, по меньшей мере, одно из карбоциклических колец является «ароматическим», где термин «ароматический» относится к полностью сопряженной π-электронной системе. Арильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсировано или связано с ароматическими и неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами. Неограничивающими примерами таких арильных групп являются фенил, α- или β-нафтил или бифенил.

Термин «гетероарил» относится к ароматическим гетероциклическим кольцам, как правило, 5-8-членным гетероциклам, с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, O или S; гетероарильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсировано или связано с ароматическими и неароматическими карбоциклическими или гетероциклическими кольцами. Неограничивающими примерами таких гетероарильных групп являются, например, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиридазинил, индолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, фенилпирролил, фурил, фенилфурил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, тиенил, бензотиенил, изоиндолил, бензоимидазолил, индазолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3-триазолил, 1-фенил-1,2,3-триазолил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиофенил, бензопиранил, 2,3-дигидробензоксазинил, 2,3-дигидрохиноксалинил и тому подобное.

Термин «гетероциклил» (также известный как «гетероциклоалкил») означает 3-7-членное, насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, где один или более атомов углерода заменены гетероатомами, такими как атом азота, кислорода и серы. Неограничивающими примерами таких гетероциклических групп являются, например, пиран, пирролидин, пирролин, имидазолин, имидазолидин, пиразолидин, пиразолин, тиазолин, тиазолидин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, пиперидин, пиперазин, морфолин и тому подобное.

Термин «С₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью» означает любую из групп, например, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное.

Термин «С₃-С₇циклоалкил» означает, если не указано иное, 3-7-членное, полностью из атомов углерода моноциклическое кольцо, которое может содержать одну или более двойных связей, но не имеет полностью сопряженную π-электронную систему. Примерами циклоалкильных групп, но без ограничения, являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогексадиен, циклгептан, циклогептен, циклогептадиен.

Термин «С₂-С₆алкенил с прямой или разветвленной цепью» означает любую из групп, например, такую как винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-гексенил и тому подобное.

Термин «С₂-С₆алкинил с прямой или разветвленной цепью» означает любую из групп, например, такую как этинил, 2-пропинил, 4-пентинил и тому подобное.

Согласно настоящему изобретению и если не указано иное, то любой из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 может быть необязательно замещен в любом из свободных положений одной или более группами, например, 1-6 группами, независимо выбранными из атома галогена, нитро, оксо (=О), циано, С₁-С₆алкила, полифторированного алкила, полифторированного алкокси, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, гидроксиалкиламино, гидроксигетероциклила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, С₃-С₇циклоалкила, циклоалкилалкила, алкиларила, алкилгетероарила, алкилгетероциклила, алкилциклоалкила, алкиларилалкила, алкилгетероарилалкила, алкилгетероциклилалкила, алкилциклоалкилалкила, алкилгетероциклилгетероциклила, гетероциклилгетероциклила, гетероциклилалкилгетероциклила, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, гидрокси, алкокси, гетероциклилокси, алкилгетероциклилокси, метилендиокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, циклоалкенилокси, гетероциклилкарбонилокси, алкилиденаминоокси, карбокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, амино, уреидо, алкиламино, аминоалкиламино, диалкиламино, диалкиламиногетероциклила, диалкиламиноалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, гетероциклиламино, алкилгетероциклиламино, алкилгетероциклилкарбонила, формиламино, алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, алкилгетероциклилкарбониламино, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, гетероциклиламинокарбонила, алкоксикарбониламино, алкоксикарбониламиноалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклилалкиламино, алкоксиарилалкила, гидроксиламинокарбонила, алкоксиимино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, формила, алкилкарбонила, арилкарбонила, циклоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, гетероциклиламиносульфонила, арилтио, алкилтио, фосфоната и алкилфосфоната.

В свою очередь, где это подходит, каждый из указанных выше заместителей может быть дополнительно замещен одной или более указанными выше группами.

В данном отношении термин «атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или йода.

Термин «циано» означает остаток -CN.

Термин «нитро» означает -NO₂.

Термин «полифторированный алкил или алкокси» означает С₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью или алкокси, замещенный одним или более атомами фтора, например, такой как трифторметил, трифторэтил, 1,1,1,3,3,3-гексафторпропил, трифторметокси и тому подобное.

Термины «алкокси», «циклилокси», «арилокси», «гетероциклилокси» и их производные означают указанный выше С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, арил или гетероциклил, связанные с остальной частью молекулы через атом кислорода (-О-). Специалисту в данной области из приведенного выше будет понятно, что любая группа, которая имеет сложное название, например, ариламино, может соответственно состоять из частей, из которых она получена, например, аминогруппа, которая может быть дополнительно замещена арилом, где арил является таким, как определено выше.

Аналогично, любой из терминов, например, такой как алкилтио, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклилкарбониламино, циклоалкилоксикарбонил и тому подобное, включают алкильные, алкокси, арильные, С₃-С₇циклоалкильные и гетероциклильные группы, которые являются такими, как определено выше.

Предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что кольцо W представляет собой замещенный пиррол формулы (Ia), (Ib) или (Id):

где R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный арил, и W, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R1 представляет собой необязательно замещенный гетероарил, и W, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R2 представляет собой CN, и W, R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R2 представляет собой CONR6R7, и W, R1, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Наиболее предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R3 представляет собой атом водорода, и W, R1, R2, R4 и R5 являются такими, как определено выше.

Еще более предпочтительно соединение формулы (I) отличается тем, что R5 представляет собой атом водорода, и W, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено выше.

Более конкретно, но без ограничения, предпочтительные соединения по изобретению, где это подходит в форме фармацевтически приемлемых солей, представляют собой следующее:

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 9);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 63);

1-(5-хлор-2-этилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбонитрил (соединение 68);

1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил (соединение 72);

3-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 123);

3-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 124);

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 125);

3-(5-хлор-2-метилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 129);

3-(5-хлор-2-этилфенил)-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 130);

3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-N-метил-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 131);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 189);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 190);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 191);

2-(5-хлор-2-метилфенил)-5-(1Н-пирроло[2,3-b]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 192);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-(5-хлор-2-этилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 197);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 198);

2-(5-хлор-2-этилфенил)-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 199);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 204);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 205);

2-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 206);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 211);

5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 212);

2-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 213);

5-(6-аминопиримидин-4-ил)-2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 218);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-[6-(метиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 219);

2-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]-5-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид (соединение 220);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид (соединение 229);

1-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(6,7-дигидро-5Н-п