Соединения и способы лечения инфекций

Соединения и способы лечения инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям Формулы I, способам лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта с применением соединения Формулы I, применению соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у субъекта, а также к медицинским устройствам, применяемым в способах лечения или профилактики бактериальной инфекции у субъекта.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Заметное увеличение распространения множественной лекарственной устойчивости у болезнетворных грамположительных (G+) (Staphylococcus aureus, Enterococcus spp. и Streptococcus pneumoniae) и грамотрицательных (G-) патогенов (Escherichia colil, Enterobacter spp., Salmonella spp., Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa) совпало с беспрецедентным глобальным снижением инвестиций в новые противоинфекционные лекарственные средства. В настоящее время зарегистрировано лишь небольшое количество лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), в результате чего практикующие врачи вынуждены делать выбор в пользу лекарственных средств предыдущего поколения, таких как колистин, с узким спектром действия и значительным риском токсичных побочных эффектов. Кроме того, существует незначительное количество противоинфекционных терапевтических средств новых классов, находящихся в процессе разработки.

С 2000 года, в течение почти 15 лет, Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) США было одобрено только 5 антибактериальных агентов с новым механизмом действия: линезолид (оксазолидинон) - в 2000 году, даптомицин (липопептид) - в 2003 году, ретапамулин (плевромутилин) - в 2007 году, фидаксомицин (макролид тиакумицин) - в 2011 году, и бедаквилин (диарилхинолин) - в 2012 году. Примечательно, что ни один из этих агентов не обладает значительной активностью в отношении грамотрицательных бактерий. В 2013 году не было одобрено ни одного из антибактериальных агентов с новым механизмом действия, и на сегодняшний день в 2014 году для одобрения в США были рекомендованы только тедизолид и далбаванцин, которые оба являются аналогами существующих классов. Хотя в настоящее время более 300 противоинфекционных лекарственных средств находятся на различных стадиях разработки, большинство из них, представляют собой ранее одобренные антибактериальные соединения или их производные, которые проходят проверку на возможность применения по новым показаниям.

Кроме того, распространение множественной лекарственной устойчивости среди патогенов, специфичных для животных, наряду с усложнением процедур регистрации и применения противомикробных препаратов у животных, побуждает ветеринаров в большей степени полагаться на традиционные классы противомикробных агентов. Риск передачи зоонозовс МЛУ от животных человеку также вызвал призывы к дальнейшим ограничениям применения некоторых недавно зарегистрированных антибактериальных препаратов, таких как фторхинолоны и цефалоспорины третьего и четвертого поколения.

Эпидемиология развития антибактериальной устойчивости у патогенов человека и животных

Эволюция развития устойчивости во многом обусловлена изменениями в эпидемиологии ключевых организмов с МЛУ. Когда-то ограниченные только больницами и организациями по уходу за престарелыми, метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus (MRSA, methicillin resistant Staphylococcus aureus) в настоящее время распространены среди населения в угрожающих масштабах. Кроме того, штаммы MRSA, приобретенные населением, с большей долей вероятности несут токсин лейкоцидин Пантон-Валентина (ПВЛ), фактор вирулентности, связанный с поражениями кожи и мягких тканей, а также быстрой, молниеносной, некротической пневмонией со значительным числом ассоциированных с ними смертельных исходов. Недавно штаммы MRSA адаптировались к обитанию в ряде значимых видов животных в качестве хозяев, включая домашний скот, лошадей и домашних животных, и известны регулярные случаи их передачи от человека к животному и от животного к человеку. Этот факт имеет важные последствия для передачи штаммов и общественного здоровья. Недавнее обследование 751 австралийских ветеринаров на назальное носительство MRSA показало, что 21,4% ветеринаров, работающих с лошадьми, оказались MRSA-положительными, по сравнению с 4,9% ветеринаров, работающими с мелкими животными, и 0,9% ветеринаров, имевших незначительные контакты с животными. Такого рода смещение в экологии MRSA наряду с появлением устойчивости к новым лекарственным средствам, разработанным специально для MRSA, например, к линезолиду, подтверждает, что срочно необходимы новые противоинфекционные средства для борьбы с MRSA. Более того, больницам, использующим ванкомицин для лечения MRSA, затем приходится бороться со вспышками среди пациентов инфекций, вызванных ванкомицин-устойчивыми энтерококками (VRE), для борьбы с которыми выбор противомикробных средств также ограничен.

Глобальное появление и распространение в обществе высоко вирулентных грамотрицательных (G-) бактерии с МЛУ, таких как Е. coli O25b:ST131, подтверждает, что у бактериальных патогенов могут одновременно развиваться детерминанты как вирулентности, так и устойчивости. Как отголосок недавних эпидемий MRSA, штамм Е. coli O25b:ST131, основной возбудитель инфекций мочевыводящих путей и кровотока в организме человека, в настоящее время выделяют из внекишечных инфекций у домашних животных и птиц. Растущая значимость E. coli O25b:ST131 и других энтеробактерий с МЛУ при их комбинированной устойчивости к фторхинолонам и бета-лактамам расширенного спектра, а также карбапенемам является другой тревожной тенденцией, особенно с учетом того, что за последнее время было разработано лишь небольшое количество противоинфекционных препаратов со спектром действия против «G-» бактерий, за исключением продолжающегося продвижения лекарственных средств класса карбапенемов.

Всемирная организация здравоохранения определила устойчивость к антибиотикам в качестве одного из трех основных угроз здоровью людей в будущем. В недавнем сообщении от Центров профилактики и контроля заболеваемости США (CDC) подсчитано, что «в Соединенных Штатах каждый год более двух миллионов человек заболевают инфекциями, устойчивыми к антибиотикам, и в результате по меньшей мере 23000 из них умирают». Только в США дополнительный медицинские расходы, связанные с лечением и контролем одного случая инфекции, устойчивой к антибиотикам, по оценкам составляют от 18588 $ до 29069 $ в год, в результате чего общие прямые затраты системы здравоохранения США составляют более 20 млрд $ в год. Кроме того, издержки американских семей в плане потери производительности оцениваются более чем в 35 млрд $ в год. Двадцать пять тысяч пациентов в странах Европейского союза (EC) по-прежнему ежегодно умирают в результате инфекций бактериями с МЛУ, несмотря на то, что во многих странах EC имеются лучшие системы надзора за больницами и стратегии инфекционного контроля мире. Затраты EC на здравоохранение и издержки в связи с потерей производительности, связанные с инфекциями с МЛУ, по оценкам составляют по меньшей мере 1,5 млрд в год.

Существует неудовлетворенная клиническая потребность в антибактериальных агентах с новыми механизмами действия для дополнения и замещения имеющихся в настоящее время антибактериальных агентов, эффективность которых все в большей степени подрывается механизмами устойчивости бактерий. Кроме того, сохраняется потребность в альтернативных антибактериальных агентах в лечении инфекций, вызванных бактериями со множественной устойчивостью. Однако, по сообщению Американского общества инфекционистов и Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний, в настоящее время разрабатывается лишь небольшое количество новых препаратов, предлагающих многообещающие результаты, по сравнению с существующими способами лечения (Infectious Diseases Society of America 2010, Clinical Infectious Diseases, 50(8): 1081-1083).

Задачей настоящего изобретения является преодоление по меньшей мере одного из недостатков предшествующего уровня техники.

Обсуждение предшествующего уровня техники, изложенное выше, предназначено для облегчения понимания всего настоящего изобретения. Обсуждение не подразумевает признание или принятие того, что какой-либо из упомянутых источников является или являлся частью общедоступных сведений на дату приоритета заявки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предложено соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство:

В одном предпочтительном варианте реализации R₁ представляет собой H, циклоалкил, или имеет Формулу II или Формулу III;

где R₃ представляет собой H, NH₂, NHNH₂, О-СН₂-CH₃, NH-С(O)-фенил, NH-хлорфенил, NH-CH₂-хлорфенил, NH-N=CH-циклоалкил или имеет Формулу IV, Формулу V или Формулу VI

где A₀ представляет собой N, C, CH, или A₀ представляет собой C и A₀ соединен с R₄ посредством R₂ с образованием триазольного кольца;

где A₁ представляет собой N, C, NH,=CH-CH=N-, =(C₆H₅)C-CH=N- или имеет Формулу VII;

A₂ представляет собой N, С, NH, N-C(O)-фенил, или имеет формулу VII;

где A₃, A₄, A₅, А₆, А₇, A₈, A₁₁, A₁₂, A₁₃, A₁₄, A₁₅, A₁₆, A₁₇, A₁₈, A₁₉, А₂₀, А₂₁, А₂₃, А₂₄, А₂₅, А₂₆ и А₂₇ независимо представляют собой C, O, N, NH, S;

где A₉ C, O, N, NH, N-C(O)-O-CH₂-CH₃, N-C(O)-O-CH(CH₃)₂, N-C(O)-NH-CH₂-CH₃, N-С(O)-NH-СН₂-фенил, N-C(O)-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃, N-С(O)-СН₂-фуран-2-ил;

где A₁₀ представляет собой C, NH, -N=CH-CH=, -N=CH-C(C₆H₅)=;

где A₂₂ представляет собой CH(CH₃)-, -N-CH-, -N-C(CH₃)-, N-C(CH₂OH)-;

R₂ представляет собой H, COOH, CH₂NH₂, CH₂OH, CH₂NHNH₂, метил, этил, пропил, бутил, циклопентил или имеет Формулу VII, и R₂ и R₄ соединены вместе с образованием кольца пиримидина, пиразина или триазина, или R₂ и R₉ соединены вместе с образованием кольца пирролидинила оксиндола;

где R₄ представляет собой N, NH, O, S, или R₄ и A₀ соединены посредством R₂ с образованием триазольного кольца, или R₄ представляет собой N и R₄ и R₂ соединены с образованием пиримидинового кольца;

где R₇ представляет собой H, Cl, Br, F, OH, CH₃, OCH₃, SCH₃, CN, CCH, CF₃, OCF₃, SCF₃, NO₂, бутил, трет-бутил, диметиламино, фенил, н-пропил, изо-пропил, -NH-С(O)-CH₃, -СН=СН-СООН, пиперазин-1-ил, или R₇ и R₈ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца;

где R₆, R₈, R₁₄, R₁₆, R₂₅ и R₂₇ независимо представляют собой H, OH, Cl, F, Br, CH₃, CN, OCH₃, COOH, NO₂, CF₃, R₈ и R₇ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, R₁₄ и R₁₅ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклическое кольца или бензольного кольца, R₈ и R₉ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R₁₄ и R₁₃ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца;

где R₅, R₉, R₁₇, R₂₄ и R₂₈ независимо представляют собой H, O, OH, Cl, F, Br, NH₂, CH₃, CF₃, OCH₃, CN, NO₂, фенил, -NH-CH(OH)-CH₃, -NH-C(O)-CH₃, или R₉ и R₈ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R₁₃ и R₁₄ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца;

где R₁₀, R₁₁, R₁₉, R₂₀, R₂₂ и R₂₃ независимо представляют собой H, Cl или Br, или R₁₀ и R₁₁ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R₁₉ и R₂₀ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца, или R₂₂ и R₂₃ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольца;

где R₁₂, R₁₈ и R₂₁ независимо представляют собой H, COOH, CH₂NH₂, СН₂ОН, метил, этил, пропил, бутил, циклопентил, или R₁₂ и R₁₃ соединены вместе с образованием кольца пирролидинила оксиндола;

где R₁₅ и R₂₆ независимо представляют собой Н, Cl, Br, F, OH, CH₃, OCH₃, SCH₃, CN, CF₃, OCF₃, SCF₃, NO₂, CCH, н-бутил, трет-бутил, диметиламино, фенил, н-пропил, изо-пропил, -NH-С(O)-CH₃, -CH=СН-СООН, пиперазин-1-ил, или R₁₅ и R₁₄ соединены вместе с образованием замещенного или незамещенного, насыщенного или ненасыщенного алифатического кольца, гетероциклического кольца или бензольного кольцо;

где представляет собой двойную связь или простую связь.

Соединение формулы I предпочтительно представляет собой хлористую соль (хлорид).

В другом аспекте изобретения предложено соединение или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, выбранное из списка соединений, представленных на Фигуре 1. В тех случаях, где на Фигуре 1 приведена соль, изобретение охватывает как представленную соль, так и свободное основание этой соли и стереоизомеры, таутомеры, другие фармацевтически приемлемые соли, а также другие пролекарства свободного основания.

Предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство,

где A₀ представляет собой C;

где A₁ представляет собой N или имеет Формулу VII;

где A₂ представляет собой N или NH;

где A₃, А₄, A₆, A₇, A₁₁, А₁₂, А₁₄, А₁₅, представляют собой N или C;

где А₅, А₁₃, А₂₃, А₂₄, А₂₅, А₂₆ и А₂₇ представляют собой C;

где А₈ и А₂₁ представляют собой S;

где A₉ представляет собой NH;

где A₁₀ представляет собой N;

где А₂₂ представляет собой -N-CH-; -N-С(CH₃)-; или -N-C(CH₂OH)-;

где R₁ представляет собой Н; имеет Формулу II; Формулу III; представляет собой циклоалкил;

где R₂ представляет собой Н; метил; этил; CH₂NHNH₂; CH₂OH; бутил; циклопентил; или имеет формулу VII, и R₂ присоединен к R₄ с образованием пиримидинового кольца;

где R₃ представляет собой NH₂; Формулу IV; Формулу V; Формулу VI; NH₂, NH-N=CH-циклоалкил или О-СН₂-CH₃;

где R₄ представляет собой NH; O; S; или R₄ представляет собой N и R₄ и R₂ соединены вместе с образованием пиримидинового кольца;

где R₇ представляет собой Н; F, Cl; CF₃; метил; R₇ и R₈ соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; OH; трет-бутила; фенила; диметиламино; изо-пропила; н-пропила; CN; CCH; н-бутила; SCH₃; R₇ и R₈ соединены вместе с образованием незамещенного ненасыщенного гетероциклического кольца; OCH₃; Br; OCF₃; пиперазин-1-ила или SCF₃;

где R₆, R₈, R₁₄ и R₁₆ независимо представляют собой H; OH; F; OCH₃; CF₃; метил; Cl; CN; Br; R₈ и R₇ соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; R₈ и R₇ соединены вместе с образованием незамещенного ненасыщенного гетероциклического кольца; R₁₄ и R₁₅ соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; или R₁₄ и R₁₅ соединены вместе с образованием незамещенного ненасыщенного гетероциклического кольца;

где R₅, R₉, R₁₃ и R₁₇ независимо представляют собой Н; ОН; NH₂; Cl; F; OCH₃; ОН; -NH-CH(OH)-CH₃;

где R₁₂ представляет собой H; метил; этил; CH₂OH; или циклопентил;

где R₁₅ представляет собой Н; F, Cl; CF₃; метил; R₇ и R₈ соединены вместе с образованием незамещенного бензольного кольца; OH; трет-бутила; фенила; диметиламино; изо-пропила; н-пропила; CN; CN; CCH; н-бутила; SCH₃; R₁₅ и R₁₄ соединены вместе с образованием незамещенного ненасыщенного гетероциклического кольца; OCH₃; Br; OCF₃; пиперазин-1-ила или SCF₃;

где R₂₄ и R₂₈ независимо представляют собой H; OH или Cl;

где R₂₅ и R₂₇ независимо представляют собой Н или OH;

где R₂₆ представляет собой H; CH₃; Br; Cl; OH; диметиламино; -O-P(O)(OEt)₂; CF₃ или F; и

где независимо представляет собой простую или двойную связь.

Более предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL008; NCL009; NCL023; NCL025; NCL026; NCL029; NCL036; NCL037; NCL039; NCL040; NCL050; NCL061; NCL064; NCL065; NCL068; NCL075; NCL076; NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL084; NCL085; NCL086; NCL088; NCL089; NCL090; NCL092; NCL094; NCL095; NCL097; NCL098; NCL099; NCL101; NCL104; NCL105; NCL106; NCL108; NCL111; NCL112; NCL114; NCL115; NCL116; NCL118; NCL119; NCL121; NCL122; NCL123; NCL124; NCL125; NCL126; NCL130; NCL131; NCL132; NCL133; NCL135; NCL136; NCL137; NCL138; NCL139; NCL140; NCL141; NCL144; NCL145; NCL146; NCL147; NCL148; NCL150; NCL152; NCL153; NCL154; NCL156; NCL157; NCL158; NCL159; NCL161; NCL162; NCL164; NCL165; NCL166; NCL167; NCL168; NCL169; NCL170; NCL171; NCL172; NCL173; NCL174; NCL176; NCL177; NCL178; NCL179; NCL180; NCL181; NCL183; NCL184; NCL185; NCL186; NCL187; NCL188; NCL189; NCL190; NCL193; NCL194; NCL195; NCL196; NCL197; NCL198; NCL199; NCL200; NCL201; NCL202; NCL203; NCL204; NCL205; NCL206; NCL207; NCL208; NCL209; NCL210; NCL211; NCL212; NCL213; NCL215; NCL216; NCL217; NCL218; NCL219; NCL220; NCL221; NCL222; NCL223; NCL224; NCL225; NCL226; NCL227; NCL228; NCL229 и NCL230.

Еще более предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL040; NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL084; NCL088; NCL089; NCL097; NCL099; NCL123; NCL146; NCL157; NCL158; NCL177; NCL179; NCL188; NCL193; NCL195; NCL196; NCL197; NCL199; NCL202; NCL204; NCL205; NCL215; NCL216; NCL217; NCL219 и NCL221.

Еще более предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL078; NCL079; NCL080; NCL081; NCL084; NCL089; NCL097; NCL157; NCL158; NCL179; NCL188; NCL193; NCL195; NCL196; NCL199; NCL204; NCL216; NCL217; NCL219 и NCL221.

Еще более предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL089; NCL097; NCL157; NCL179; NCL188; NCL193; NCL195; NCL196; NCL216; NCL219 и NCL221.

Наиболее предпочтительно, соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, выбранное из группы, включающей: NCL097; NCL157; NCL179; NCL188; NCL195 и NCL196.

В одном предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где соединение не является соединением, выбранным из группы, включающей: NCL812, NCL001, NCL002, NCL003, NCL004, NCL005, NCL006, NCL007, NCL010, NCL011, NCL012, NCL013, NCL014, NCL015, NCL016, NCL017, NCL018, NCL019, NCL020, NCL021, NCL022, NCL024, NCL027, NCL028, NCL030, NCL031, NCL032, NCL033, NCL034, NCL035, NCL038, NCL041, NCL042, NCL043, NCL044, NCL045, NCL046, NCL047, NCL048, NCL049, NCL051, NCL052, NCL053, NCL054, NCL055, NCL056, NCL057, NCL058, NCL059, NCL060, NCL062, NCL063, NCL066, NCL067, NCL069, NCL070, NCL071, NCL072, NCL073, NCL074, NCL077, NCL082, NCL083, NCL087, NCL091, NCL093, NCL096, NCL100, NCL102, NCL103, NCL107, NCL109, NCL110, NCL113, NCL117, NCL120, NCL127, NCL128, NCL129, NCL134, NCL142, NCL143, NCL149, NCL151, NCL155, NCL160, NCL163, NCL175, NCL182, NCL191, NCL192 и NCL214.

В предпочтительном аспекте настоящего изобретения соединение Формулы I не является робенидином (также упоминается в настоящей заявке как NCL812 и также известен как 1,3-бис[(E)-(4-хлорфенил)метиленамино]гуанидин), который имеет следующую структуру:

В одном предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; A₂ и A₉ представляют собой NH; A₀, A₃, А₄, А₅, A₆, А₇, A₁₁, А₁₂, А₁₃, A₁₄ и А₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₇ представляют собой Н; R₄ представляет собой O; R₈ и R₁₄ представляют собой CF₃; и в Формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и везде в Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ представляет собой NH₂; A₁ представляет собой N и A₂ представляет собой NH; A₀, A₃, A₄, А₅, A₆ и А₇ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, и R₈ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₉ представляет собой Cl; и в Формуле I между A₀ и A₁ и везде в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; A₂ и A₉ представляют собой NH; A₀, A₃, A₄, А₅, A₆, А₇, A₁₁, А₁₂, А₁₃, А₁₄ и А₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₈, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₆, R₁₇ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₇ и R₁₅ представляют собой F; и в Формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и везде в Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; A₂ и A₉ представляют собой NH; A₀, А₃, A₄, А₅, A₆, А₇, A₁₁, А₁₂, A₁₃, A₁₄ и A₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₇ представляют собой Н; R₄ представляет собой NH; R₈ и R₁₄ представляют собой F; и в Формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и везде в Формуле IV "-" представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV A₁ и A₁₀ представляют собой N; А₂ и А₉ представляют собой NH; А₀, А₃, А₄, A₅, А₆, А₇, A₁₁, А₁₂, А₁₃, А₁₄ и А₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₂, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₉ и R₁₃ представляют собой OCH₃; и в формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и везде в Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; А₂ и А₉ представляют собой NH; А₀, А₃, А₄, А₅, А₆, А₇, А₁₁, А₁₂, A₁₃, А₁₄ и А₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₇ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₈ и R₁₄ представляют собой OCH₃; и в формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и везде в Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ представляет собой NH₂; A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой NH; A₀, А₃, A₄, A₅, A₆ и A₇ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₈ и R₉ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₇ представляет собой Cl; и в Формуле I между A₀ и A₁, и везде в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; A₂ и A₉ представляют собой NH; A₀, A₃, A₄, A₅, A₆, A₇, A₁₁, A₁₂, А₁₃, А₁₄ и A₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₈, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₆, R₁₇ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₇ и R₁₅ представляют собой CF₃; и в Формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; A₂ и A₉ представляют собой NH; A₀, А₃, A₄, A₅, A₆, A₇, A₁₁, А₁₂, А₁₃, А₁₄ и А₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₈, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₆, R₁₇ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₇ и R₁₅ представляют собой метил; и в Формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; A₂ и A₉ представляют собой NH; A₀, A₃, A₄, A₅, A₆, A₇, A₁₁, А₁₂, А₁₃, А₁₄ и А₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, R₈, R₁₂, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ представляют собой Н; R₄ представляет собой NH; R₉ и R₁₃ представляют собой метил; и в формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; A₂ и A₉ представляют собой NH; A₀, А₃, A₄, A₅, A₆, A₇, A₁₁, A₁₂, A₁₃, А₁₄ и A₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₆ и R₁₇ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₈ и R₁₄ представляют собой метил; и в Формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ представляет собой NH₂; A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой NH; A₀, А₃, A₄, A₅, A₆ и A₇ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₈, и R₉ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₇ представляет собой CF₃; и в Формуле I между A₀ и A₁, и везде в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ представляет собой NH₂; A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой NH; A₀, A₃, A₄, A₅, A₆ и A₇ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, и R₉ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₈ представляет собой CF₃; и в Формуле I между A₀ и A₁, и везде в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ представляет собой NH₂; A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой NH; A₀, А₃, A₄, A₅, A₆ и A₇ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₈, и R₉ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₇ представляет собой метил; и в Формуле I между A₀ и A₁, и везде в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ представляет собой NH₂; A₁ представляет собой N; A₂ представляет собой NH; A₀, A₃, A₄, A₅, A₆ и A₇ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, и R₉ представляют собой H; R₄ представляет собой NH; R₈ представляет собой Cl; и в Формуле I между A₀ и A₁, и везде в Формуле II представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; A₂ и A₉ представляют собой NH; A₀, A₃, A₄, A₅, A₆, A₇, A₁₁, А₁₂, A₁₃, А₁₄ и A₁₅ представляют собой C; R₂, R₅, R₆, R₇, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₅, R₁₆, R₁₇ представляют собой Н; R₄ представляет собой NH; R₈ и R₁₄ представляют собой Cl; и в Формуле I между A₀ и A₁, везде в Формуле II и Формуле IV представляют собой двойные связи. Пример соединения данного варианта реализации изобретения включает:

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой соединение Формулы I или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где R₁ имеет Формулу II; R₃ имеет Формулу IV; A₁ и A₁₀ представляют собой N; A₂ и A₉ представляют собой NH; A₀, A₃, A₄, A₅, A₆, A₇, A₁₁, А₁₂, А₁₃, A₁₄ и A₁₅ представляют собой C; R₂ и R₁₂ предс