Способы лечения атопического дерматита с помощью антагониста il-4r

Способы лечения атопического дерматита с помощью антагониста il-4r

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается лечения и (или) профилактики атопического дерматита и родственных состояний. В частности, настоящее изобретение касается применения антагонистов рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) для лечения или профилактики атопического дерматита у нуждающегося в этом пациента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Атопический дерматит (АД) представляет собой хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, характеризующееся выраженным кожным зудом и наличием чешуйчатых и сухих экзематозных поражений. АД часто сочетается с другими атопическими заболеваниями, например аллергическим ринитом или бронхиальной астмой. Тяжелая форма атопического дерматита может стать причиной крайне выраженной инвалидизации вследствие серьезных психологических проблем, тяжелого нарушения сна и ухудшения качества жизни, приводящих к увеличению социально-экономического бремени заболевания.

В основе патофизиологии АД лежат сложные взаимодействия между опосредованной иммуноглобулином E (IgE) сенсибилизацией, иммунной системой и факторами окружающей среды. Первичное поражение кожи может являться иммунологическим нарушением, вызывающим IgE-опосредованную сенсибилизацию с дисфункцией эпителиального барьера, являющейся следствием генетических мутаций и местного воспаления. АД часто развивается у детей в возрасте до 5 лет и может сохраняться во взрослом возрасте.

Стандартное лечение АД включает местное применение лосьонов и увлажняющих средств, применение мазей и кремов, содержащих топические кортикостероиды, а также кортикостероидов в инъекционной форме. Однако большинство видов лечения обеспечивает временное и неполное уменьшение выраженности симптомов. Кроме того, у многих пациентов с умеренно тяжелым или тяжелым АД развивается резистентность к терапии топическими кортикостероидами или ингибиторами кальциневрина. В связи с этим, в данной области техники существует потребность в новых видах таргетной терапии для лечения и (или) профилактики АД.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно определенным аспектам настоящего изобретения, представлены способы лечения и профилактики и (или) уменьшения выраженности симптомов атопического дерматита (АД), в том числе умеренно тяжелого или тяжелого АД. Определенные варианты осуществления настоящего изобретения касаются способов лечения, облегчения и профилактики умеренно тяжелого или тяжелого АД или уменьшения выраженности его симптомов у пациентов с устойчивостью заболевания к лечению топическим кортикостероидом или ингибитором кальциневрина. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение включает способы лечения умеренно тяжелого или тяжелого АД при неэффективности топического кортикостероида или ингибитора кальциневрина. Способы настоящего изобретения включают введение нуждающемуся в этом испытуемому или пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R) в терапевтически эффективном количестве. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Примеры антител к IL-4R, которые могут использоваться в контексте способов настоящего изобретения, приведены в другом месте этого документа, в том числе в действующем примере 1. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, антагонист IL-4R является антителом к IL-4R, обладающим характеристиками связывания, присущими эталонному антигену, называемому в этом документе «mAb1» (например, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, включающий определяющие комплементарность участки mAb1). Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с IL-4R, включает определяющие комплементарность участки (CDR) в паре последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) и вариабельной области легкой цепи (LCVR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на способы лечения, уменьшения выраженности, ослабления или профилактики кожного зуда у пациента и включают применение фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, пациент страдает умеренно тяжелым или тяжелым АД. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, пациент страдает АД, устойчивым к лечению топическим кортикостероидом или ингибитором кальциневрина.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение включают способы лечения умеренно тяжелого или тяжелого АД у пациента, включающие введение фармацевтической композиции, содержащей в терапевтически эффективном количестве антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с IL-4R, и определение улучшения связанного с АД параметра. Улучшение можно устанавливать, определять или количественно оценивать способами, хорошо известными в данной области техники. Связанные с АД параметры обсуждаются в другом месте этого документа, в том числе, например, в действующем примере 7.

Согласно определенным примерам вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы улучшения одного или более связанных с АД параметров у нуждающегося в этом пациента. Улучшение связанных с АД параметров включает, например, уменьшение балла по шкале общей оценке исследователя (IGA - Investigator's Global Assessment); уменьшение площади пораженной кожи при атопическом дерматите (BSA - Body Surface Area); уменьшение индекса площади экзематозного поражения кожи и тяжести экземы (EASI - Eczema Area and Severity Index); уменьшение индекса SCORAD; уменьшение балла по опроснику из 5 вопросов для оценки кожного зуда; и (или) уменьшение балла по числовой шкале оценки интенсивности кожного зуда (NRS - Numeric Rating Scale). Согласно примерам вариантов осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра выбирается из группы, включающей: (i) уменьшение от исходного значения балла по шкале IGA по меньшей мере на 25%; (ii) уменьшение от исходного значения показателя BSA по меньшей мере на 35%; (iii) уменьшение от исходного значения индекса EASI по меньшей мере на 45%; (iv) уменьшение от исходного значения индекса SCORAD по меньшей мере на 30%; (v) уменьшение от исходного значения балла по опроснику из 5 вопросов для оценки кожного зуда по меньшей мере на 15%; (vi) уменьшение балла по числовой шкале оценки интенсивности кожного зуда (шкала NRS) по меньшей мере на 25%; и (vii) процентная доля пациентов с уменьшением индекса EASI ≥ 50% (EASI50).

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения балла по шкале IGA по меньшей мере на 25% на день 22 и до по крайней мере дня 85 после введения фармацевтической композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с IL-4R. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения показателя BSA по меньшей мере на 40% на день 29 и до по крайней мере дня 85 после введения фармацевтической композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения индекса EASI по меньшей мере на 50% на день 29 и до по крайней мере дня 85 после введения фармацевтической композиции. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения индекса EASI по меньшей мере на 50% на день 29 по крайней мере у 70% пациентов после введения фармацевтической композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения индекса SCORAD по меньшей мере на 30% на день 29 и до по крайней мере дня 85 после введения фармацевтической композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения балла по опроснику из 5 вопросов для оценки кожного зуда по меньшей мере на 15% на день 15 и до по крайней мере дня 85 после введения фармацевтической композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения балла по шкале NRS по меньшей мере на 25% к концу недели 2 и по крайней мере до конца недели 10 после введения фармацевтической композиции.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения балла по шкале IGA по меньшей мере на 45% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения показателя BSA по меньшей мере на 50% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения индекса EASI по меньшей мере на 60% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения индекса SCORAD по меньшей мере на 45% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения балла по опроснику из 5 вопросов для оценки кожного зуда по меньшей мере на 30% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра включает уменьшение от исходного значения балла по шкале NRS по меньшей мере на 50% на день 85 и до по крайней мере дня 197 после введения фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве.

Согласно другим примерам вариантов осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы лечения АД у пациента, и к этим способам относятся: (а) отбор пациента с повышенным уровнем по меньшей мере одного связанного с АД биомаркера; и (б) введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, антагонист IL-4R представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с IL-4R. К связанным с АД биомаркерам, которые можно определять, и (или) содержание которых можно измерять в контексте настоящего изобретения, относятся, помимо прочего, регулируемый тимусом и активацией хемокин (TARC, также известный как CCL17), иммуноглобулин E (IgE), эотаксин-3, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), эозинофилы, антиген-специфический IgE (например, тест Phadiatop™) и периостин. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, способы настоящего изобретения включают определение уровня связанного с АД биомаркера у нуждающегося в этом пациента, выбор пациента с повышенным уровнем связанного с АД биомаркера и введение в терапевтически эффективном количестве антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, пациента отбирают путем получения информации об уровне связанного с АД биомаркера у пациента. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, уровень связанного с АД биомаркера определяют путем количественного анализа либо с помощью теста, известного в данной области техники, или как указано в другом месте этого документа. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, пациента отбирают на основании уровня IgE более чем приблизительно 1500 тыс. ед./л до или во время лечения. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, пациента отбирают на основании уровня TARC более чем приблизительно 1000 пг/мл до или во время лечения. Согласно одному соответствующему аспекту настоящего изобретения, предложены способы лечения АД, заключающиеся в введении пациенту фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R в терапевтически эффективном количестве, где введение фармацевтической композиции пациенту приводит к уменьшению уровня по меньшей мере одного связанного с АД биомаркера в дни 4, 8, 15, 22, 25, 29, 36 или позже после введения фармацевтической композиции. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, у пациента после получения фармацевтической композиции наблюдается уменьшение уровня IgE от исходного значения на 5-20% на день 36 или позже. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, у пациента наблюдается уменьшение уровня TARC от исходного значения на 25-70% на день 4 или позже после введения фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также предлагает способы уменьшения уровня одного или более связанных с АД биомаркеров у пациента или улучшения одного или более связанных с АД параметров у пациента, которые включают последовательное однократное введение нуждающемуся в этому пациенту одной первичной дозы фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R, с последующим одно- или многократным введением вторичных доз фармацевтической композиции, содержащей антагонист IL-4R.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы уменьшения уровня одного или более связанных с АД биомаркеров у пациента или улучшения одного или более связанных с АД параметров у пациента, которые включают введение пациенту приблизительно от 50 мг до приблизительно 600 мг фармацевтической композиции, содержащей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, первичная доза и одна или более вторичных доз включают на каждую приблизительно от 75 мг до приблизительно 300 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Согласно этому аспекту настоящего изобретения, фармацевтическую композицию можно вводить пациенту с частотой, например, один раз в неделю. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, каждую вторичную дозу вводят через 1-8 недель после введения непосредственно предшествующей дозы. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, вводят по меньшей мере 4 дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, каждую вторичную дозу вводят через 1 неделю после введения непосредственно предшествующей дозы. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, первичная доза представляет собой первое количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, a одна или более вторичных доз представляют собой второе количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, первое количество антитела или его антигенсвязывающего фрагмента представляет собой количество, кратное 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4 или 5 второго количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, фармацевтическую композицию вводят подкожно или внутривенно.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы лечения умеренно тяжелого или тяжелого АД, включающие совместное введение антагониста IL-4R и топического кортикостероида (ТКС). Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, эти способы далее включают количественную оценку улучшения связанного с АД параметра. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы улучшения одного или более связанных с АД параметров, и эти способы включают одновременное введение антагониста IL-4R и ТКС, где улучшение связанного с АД параметра выбирается из группы, включающей: (i) уменьшение от исходного значения балла по шкале IGA по меньшей мере на 45%; (ii) уменьшение от исходного значения показателя BSA по меньшей мере на 40%; (iii) уменьшение от исходного значения индекса EASI по меньшей мере на 65%; (iv) уменьшение от исходного значения индекса SCORAD по меньшей мере на 50%; (v) уменьшение от исходного значения балла по опроснику из 5 вопросов для оценки кожного зуда по меньшей мере на 25%; и (vi) уменьшение балла по числовой шкале оценки интенсивности кожного зуда (шкала NRS) по меньшей мере на 60%. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения балла по шкале IGA по меньшей мере на 50% на день 29 после введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые связываются с IL-4R. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения балла по числовой шкале оценки интенсивности кожного зуда (шкала NRS) по меньшей мере на 65% на день 29 после введения фармацевтической композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения индекса EASI по меньшей мере на 70% на день 29 после введения фармацевтической композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, улучшение связанного с АД параметра представляет собой уменьшение от исходного значения индекса SCORAD по меньшей мере на 60% на день 29 после введения фармацевтической композиции.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, ТКС выбирают из группы, состоящей из ТКС группы I, ТКС группы II и ТКС группы III. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, ТКС выбирают из группы, состоящей из метилпреднизолона ацепоната, мометазона фуроата, флутиказона пропионата, бетаметазона валерата и гидрокортизона бутирата.

Согласно соответствующим вариантам осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы уменьшения зависимости от ТКС у пациента с умеренно тяжелым или тяжелым АД, включающие совместное введение антагониста IL-4R и ТКС, где доза ТКС уменьшается на 50% от дозы для пациентов, не получающих антагонист IL-4R. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы уменьшения дозы ТКС при лечении умеренно тяжелого или тяжелого АД, включающие введение антагониста IL-4R совместно с ТКС в уменьшенной дозе. Доза ТКС может быть уменьшена, например, более чем на 10%, 20%, 30%, 40% или 50%. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, доза ТКС может быть уменьшена, например, более чем на 10%, 20%, 30%, 40% или 50% от дозы, которую пациент получал до лечения антагонистом IL-4R.

Настоящее изобретение также включает применение антагониста IL-4R, как рассматривается в этом документе, для лечения или профилактики АД для улучшения связанного с АД параметра, для уменьшения уровня по меньшей мере одного связанного с АД биомаркера и (или) для применения антагониста IL-4R по другим показаниям либо для лечения других состояний, рассматриваемых в этом документе.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, антагонист IL-4R, данных способов, представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R и которые включают последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей из пары последовательностей HCVR/LCVR со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 162/164. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с IL-4R, содержат три последовательности определяющего комплементарность участка тяжелой цепи (HCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно; и три последовательности определяющего комплементарность участка легкой цепи (LCDR) со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, фармацевтическую композицию вводят пациенту подкожно или внутривенно. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые связываются с IL-4R. Согласно другим вариантам осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 75 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 250 мг или приблизительно 300 мг антитела или его фрагмента, которые связываются с IL-4R.

Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, фармацевтическую композицию вводят пациенту до, после применения второго терапевтического средства или одновременно с ним. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, второе терапевтическое средство представляет собой топический кортикостероид (ТКС) или ингибиторы кальциневрина.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает мониторинг эффективности лечения антагонистом IL-4R умеренно тяжелого или тяжелого АД у пациента, и этот способ включает: (а) определение уровня экспрессии связанного с АД биомаркера, например TARC или сывороточного IgE в биологическом образце, взятом у пациента до лечения антагонистом IL-4R; (б) определение уровня экспрессии TARC или сывороточного IgE либо обоих этих биомаркеров в биологическом образце, взятом у пациента после лечения антагонистом IL-4R; (в) сравнение уровня, определенного на этапе (а), с уровнем, определенным на этапе (б); и (г) вынесение заключения об эффективности лечения, если уровень, определенный на этапе (б), ниже уровня, определенного на этапе (а), или вынесение заключения о том, что лечение не эффективно, если уровень, определенный на этапе (б), равен уровню, определенному на этапе (а) или выше данного уровня. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, уровень на этапе (б) определяют через 1, 2, 3, 4 или 5 недель после определения уровня на этапе (а). Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, биомаркером является TARC, и если уровень TARC снижается после введения антагониста IL-4R, то лечение антагонистом IL-4R считается эффективным. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, антагонист IL-4R представляет собой антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащий последовательности CDR тяжелых и легких цепей пары последовательностей HCVR/LCVR, выбранной из группы, состоящей из последовательностей со следующими идентификаторами SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.

Уровень экспрессии биомаркера можно определять, например, через 1, 2, 3, 4, 5 недель или позже после введения антагониста IL-4R и можно сравнивать его с уровнем экспрессии до введения антагониста. Дозу или режим дозирования антагониста IL-4R (например, антитела к IL-4R) можно корректировать после определения уровня биомаркера. Например, если экспрессия биомаркера не повышается в течение недели 1, недели 2, недели 3, недели 4, недели 5 или позже после введения антагониста, то лечение антагонистом можно прекратить или увеличить его дозу. Если экспрессия биомаркера снижается после введения антагониста, дозу антагониста можно сохранить или уменьшить для определения минимальной эффективной дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, лечение продолжают с использованием минимальной эффективной дозы.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы мониторинга ответа на лечение антагонистом IL-4R, где пациент страдает умеренно тяжелым или тяжелым АД, и этот способ включает: (а) получение информации об уровне экспрессии TARC или IgE либо обоих этих биомаркеров в биологическом образце у пациента после введения антагониста IL-4R; и (б) подтверждение необходимости продолжения лечения, если уровень экспрессии TARC или IgE снизился относительно уровня экспрессии до лечения антагонистом IL-4R. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, биомаркером является TARC, и если уровни TARC снижаются после введения антагониста, то появляется основание для продолжения лечения антагонистом IL-4R.

Настоящее изобретение также включает применение антагониста IL-4R, как рассматривается в этом документе, для производства лекарственного средства для лечения и (или) профилактики атопического дерматита (АД) (например, умеренно тяжелого или тяжелого эозинофильного АД, экзогенного АД, эндогенного АД и др.) или для применения по другим показаниям или для лечения других состояний, рассматриваемых в этом документе.

Настоящее изобретение также включает применение антагониста IL-4R, как рассматривается в этом документе, для лечения и (или) профилактики АД (например, умеренно тяжелого или тяжелого эозинофильного АД и др.) или для применения по другим показаниям или для лечения других состояний, рассматриваемых в этом документе.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, антагонист IL-4R представляет собой антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент.

Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения с целью лечения и (или) профилактики АД и родственных состояний.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения с целью улучшения одного или более связанных с АД параметров у нуждающегося в этом пациента.

Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения с целью снижения уровня одного или более связанных с АД биомаркеров у нуждающегося в этом пациента.

Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент, для применения с целью лечения АД у пациента с повышенным уровнем биомаркера, выбранного из группы, включающей регулируемый тимусом и активацией хемокин (TARC), IgE, эотаксин-3, лактатдегидрогеназу (ЛДГ) и периостин.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения с целью лечения АД у пациента, лечение которой приводит к снижению уровня связанного с АД биомаркера у пациента на день 4, 8, 15, 22, 25, 29 или 36 после лечения относительно уровня биомаркера у пациента до лечения. Согласно определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, связанными с АД биомаркерами является TARC или IgE либо оба этих биомаркера.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую антитело к IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения с целью улучшения связанного с АД параметра или снижения уровня связанного с АД биомаркера у нуждающегося в этом пациента, где данную фармацевтическую композицию вводят пациенту последовательно в виде одной первичной дозы с последующим введением одной или более вторичных доз.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, одну или более вторичных доз вводят еженедельно.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция содержит 75-600 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция содержит приблизительно 300 мг антитела к IL-4R или его антигенсвязывающего фрагмента.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы мониторинга безопасности вводимой человеку терапевтической дозы антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), и указанный способ включает: получение информации о безопасности антагониста после введения человеку, где эта информация включает сведения о возникновении одного или более явлений, выбранных из группы, состоящей из анафилактической реакции или острой аллергической реакции, требующей незамедлительного лечения, тяжелой реакции в месте введения длительностью более 24 часов, тяжелой инфекции, любой паразитарной инфекции, повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥ 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), интервала QTc ≥ 500 мс, беременности, передозировки и инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типа II; определение возникновения одного или более из указанных явлений, определение небезопасности указанной терапевтической дозы и, в некоторых случаях, вынесение рекомендаций об отмене терапевтической дозы или ее снижении.

Согласно одному родственному аспекту настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы мониторинга безопасности вводимой человеку терапевтической дозы антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), и указанный способ включает: получение информации о безопасности антагониста после введения человеку, где эта информация включает сведения о возникновении одного или более явлений, выбранных из группы, состоящей из анафилактической реакции или острой аллергической реакции, требующей незамедлительного лечения, тяжелой реакции в месте введения длительностью более 24 часов, тяжелой инфекции, любой паразитарной инфекции, повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), интервала QTc ≥ 500 мс, беременности, передозировки и инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типа II; и определение отсутствия возникновения одного или более из указанных явлений и определение безопасности указанной терапевтической дозы.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, инфекцией является инфекция верхних дыхательных путей, фарингит или синусит. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, реакцией в месте введения является эритема, боль, узелковое утолщение, гематома или кожный зуд. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, интенсивность боли превышает 2 мм по ВАШ, например составляет от 3 мм до 30 мм по ВАШ. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, диаметр эритемы составляет ≥9 мм.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, безопасная терапевтическая доза составляет 500 мг или менее. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, безопасную терапевтическую дозу выбирают из группы, состоящей из 75 мг, 150 мг и 300 мг.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы количественного определения или мониторинга уровня антител к лекарственному веществу в сыворотке крови человека после введения препарата, где препаратом является антагонист рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), и указанный способ включает: (а) получение образца сыворотки крови человека, получившего дозу указанного антагониста IL-4R; и (б) определение уровня антител к лекарственному веществу в указанном образце сыворотки крови.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы сравнения антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), произведенного посредством первого процесса и предложенного эквивалентного второго процесса, и указанный способ включает: получение информации о безопасности антагониста, произведенного посредством первого процесса, после введения первому человеку, и безопасности антагониста, произведенного посредством второго процесса, после введения второму человеку, где эта информация включает сведения о возникновении одного или более явлений, выбранных из группы, состоящей из анафилактической реакции или острой аллергической реакции, требующей незамедлительного лечения, тяжелой реакции в месте введения длительностью более 24 часов, тяжелой инфекции, любой паразитарной инфекции, повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥ 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), интервала QTc ≥ 500 мс, беременности, передозировки и инфекции, вызванной вирусом простого герпеса типа II; и если данная информация не отличается существенно для антагониста, произведенного посредством первого процесса, и антагониста, произведенного посредством второго процесса, то эти два процесса считаются приемлемыми для производства эквивалентных антагонистов; а если данная информация отличается существенно для антагониста, произведенного посредством первого процесса, и антагониста, произведенного посредством второго процесса, то эти два процесса считаются неприемлемыми для производства эквивалентных антагонистов.

Согласно родственному аспекту настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает способы сравнения антагониста рецептора интерлейкина-4 (IL-4R), произведенного посредством первого процесса и посредством предложенного эквивалентного второго процесса, и указанный способ включает: получение информации о терапевтической дозе антагониста после введения дозы антагониста, произведенного посредством первого производственного процесса, первому человеку, и после введения дозы антагониста, произведенного посредством второго процесса, второму человеку, где эта информация включает одно или более из нижеследующего: (а) площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме крови от времени, рассчитанная с помощью метода трапеций, от момента времени «ноль» до момента определения (ППК_посл) от приблизительно 4 мг*ч/мл до приблизительно 20 мг*ч/мл; (б) максимальная определяемая концентрация в плазме крови (С_макс) от приблизительно 15 мкг/мл до приблизительно 42 мкг/мл; (в) время до первоначального достижения максимальной концентрации в плазме крови (t_макс) от приблизительно 40 ч до приблизительно 280 ч; (г) площадь под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества в плазме крови от времени с экстраполяцией до бесконечности (AUC) от приблизительно 5 000 000 нг/ч*мл до приблизительно 25 000 000 нг/ч*мл; (д) длительность терминального периода полувыведения (t_1/2^z) от приблизительно 50 ч до приблизительно 200 ч; и если данная информация существенно не отличается для антагониста, произведенного посредством первого процесса, и антагониста, произведенного посредством второго процесса, то эти два процесса считаются приемлемыми для производства эквивалентных антагонистов, а ес