Диазольные лактамы

Диазольные лактамы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении описаны соединения, фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из описанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли, которые эффективно подавляют связывание различных хемокинов, таких как MIP-1α, лейкотактин, MPIF-1 и RANTES, с CCR1 рецептором. В качестве антагонистов или модуляторов CCR1 рецептора, описанные соединения и композиции могут применяться в лечении воспалительных и иммунных заболеваний и нарушений.

Уровень техники

Здоровье человека зависит от способности тела обнаруживать и уничтожать чуждые патогены, которые могут отбирать ценные ресурсы у человека и/или вызывать заболевания. Иммунная система, включающая лейкоциты (белые кровяные тельца (БКТ): Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты, нормальные клетки-киллеры, лаброциты, дендритные клетки и клетки, являющиеся производными клеток иммунной системы (например, остеокласты)), лимфоидные ткани и сосуды, является защитной системой организма. В целях борьбы с инфекцией белые кровяные тельца циркулируют по организму, обнаруживая патогены. При обнаружении патогена, врожденные иммунные клетки, и в особенности цитотоксичные Т-клетки, поступают к инфицированному сайту для уничтожения патогена. Хемокины играют роль молекулярных маяков для привлечения и активации иммунных клеток, таких как лимфоциты, моноциты и гранулоциты, идентифицируя места наличия патогенов.

Несмотря на контроль за патогенами со стороны иммунной системы, может развиваться неправильная подача сигналов хемокинами, что приписывают возникновению и развитию воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз и другие. Например, при ревматоидном артрите неконтролируемое накопление хемокинов в суставах привлекает и активирует инфильтрующиеся макрофаги и Т-клетки. Активность этих клеток индуцирует разрастание синовиальных клеток, которое приводит, по меньшей мере частично, к воспалению и, в конечном итоге, к разрушению костей и суставов (см. DeVries, М.Е., et al., Semin Immunol 11(2): 95-104 (1999)). Отличительной чертой некоторых демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, является осуществляемое с участием хемокинов привлечение моноцитов/макрофагов и Т-клеток в центральную нервную систему (см. Kennedy, et al., J. Clin. Immunol. 19(5): 273-279 (1999)). Привлечение хемокинами разрушительных белых кровяных телец в трансплантаты приводит к их последующему отторжению. Смотри статью DeVries, М.Е., et al., ibid. Поскольку хемокины играют жизненно-важную роль в процессах воспаления и развития лимфоцитов, возможность точно управлять их активностью оказывает огромное влияние на смягчение и лечение заболеваний, для которых в настоящее время не существует удовлетворительных методов лечения. Кроме того, можно минимизировать отторжение трансплантата, избегая общих и тяжелых побочных эффектов дорогих иммуносупрессантов.

Хемокины, группа из более чем 40 небольших пептидов (7-10 кДа), связываются с рецепторами, экспрессированными главным образом на белых кровных тельцах или клетках, являющихся производными иммунной системы, и генерируют сигналы посредством GPSR-каскадов, для осуществления своих хемоаттрактантных и хемостимулирующих функций. Рецепторы могут связываться с более чем одним лигандом; например, рецептор CCR1 связывается с RANTES (regulated on activation normal T cell expressed, регуляция активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток), MIP-1α (macrophage inflammatory protein, воспалительный белок макрофагов), MPIF-1/CKβ8 и лейкотактином (среди других, обладающих меньшим сродством). В настоящий момент известно 24 хемокиновых рецептора. Огромное количество хемокинов, рецепторов, связывающихся с несколькими лигандами, и разные профили рецепторов на иммунных клетках делают возможным тонко управляемые и специфичные иммунные ответы. См. Rossi, et al., Ann. Rev. Immunol. 18(1): 217-242 (2000). Активностью хемокинов можно управлять путем модулирования их соответствующих рецепторов, вылечивая зависимые от них воспалительные и иммунологические заболевания и обеспечивая возможность пересадки органов и тканей.

Рецептор CCR1 и его хемокиновые лиганды, включая, например, MIP-1α, MPIF-1/CKβ8, лейкотактин и RANTES, представляют собой важные терапевтические мишени (см. Saeki, et al., Current Pharmaceutical Design 9: 1201-1208 (2003)), поскольку они участвуют в развитии ревматоидного артрита, отторжении трансплантата (см. DeVries, М.Е., et al., ibid.) и рассеянного склероза (см. Fischer, et al., J Neuroimmunol. 110(1-2): 195-208 (2000); Izikson, et al., J. Exp. Med. 192(7): 1075-1080 (2000); и Rottman, et al., Eur. J. Immunol. 30(8): 2372-2377 (2000). На самом деле, были открыты антитела, блокирующие работу хемокинов, модифицированные лиганды и низкомолекулярные органические молекулы для хемокиновых рецепторов, некоторые из которых показали успешное лечение или профилактику некоторых хемокин-опосредованных заболеваний (см. обзор Rossi, et al., ibid.). Следует отметить, что в экспериментальной модели ревматоидного артрита развитие заболевания замедляется при введении модифицированного RANTES-лиганда, блокирующего проведение сигнала (см. Plater-Zyberk, et al., Immunol Lett. 57(1-3): 117-120 (1997)). Хотя терапия блокирующими работу антителами и низкомолекулярными пептидами является многообещающей, их недостатками является риск разрушения, очень короткие времена полужизни после введения и фактически запретительные затраты на разработку и производство, что характерно для большинства белков. Низкомолекулярные органические соединения предпочтительны, поскольку они часто имеют большие времена полужизни in vivo, требуют более низких дозировок для достижения эффективности, часто могут вводиться перорально и менее дорогие. Некоторые органические антагонисты CCR1 были описаны раньше (см. Hesselgesser, et al., J. Biol Chem. 273(25): 15687-15692 (1998); Ng, et al., J. Med. Chem. 42(22): 4680-4694 (1999); Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25): 19000-19008 (2000); и Liang, et al., Eur. J. Pharmacol. 389(1): 41-49 (2000)). В свете эффективности, продемонстрированной в лечении заболевания на животных моделях (см. Liang, et al., J. Biol. Chem. 275(25): 19000-19008 (2000)), продолжается поиск, направленный на выявление дополнительных соединений, которые могут применяться для лечения заболеваний, опосредованных CCR1-сигнальной системой.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу I:

или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов, N-оксидов или ротамеров. В формуле I буква n представляет собой целое число от 0 до 3;

каждый А независимо выбран из группы, состоящей из N и СН;

X и Z каждый независимо выбраны из группы, состоящей из

(i) моноциклического или конденсированного бициклического арила и гетероарила, где гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве членов цикла;

(ii) моноциклического 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкана и гетероциклоалкана, где гетероциклоалкановые кольца содержат 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве членов цикла;

где каждое кольцо в (i) и (ii) необязательно имеет 1-5 заместителей, выбранных из галогена, CN, C_1-8 алкила, С_3-8 циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 гидроксиалкила, -OR^a, -CO₂R^a, -SO₂R^a, -NR^aR^b, -CONR^aR^b, арила, 5- или 6-членного гетероарила, и 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклоалкана, где гетероатомы, присутствующие в качестве членов кольца в гетероарильном и гетероциклоалкановом кольце, выбраны из N, О и S, и где алкильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные и гетероциклоалкановые фрагменты заместителей необязательно дополнительно имеют 1-3 заместителей R^a; и, необязательно, два заместителя в соседних положениях в цикле соединены с образованием дополнительного 5- или 6-членного кольца, которое является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, при этом члены цикла выбраны из С, О, N и S;

R³ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, C_1-8 алкила, С_3-8 циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 гидроксиалкила, -OR^a, -CO₂R^a, -NR^aR^b, -CONR^aR^b, арила, 5- или 6-членного гетероарила, и 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, где гетероатомы, присутствующие в качестве членов кольца в гетероарильных и гетероциклических кольцах, выбраны из N, О и S, и где алкильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные и гетероциклические фрагменты в R³ необязательно дополнительно имеют 1-3 заместителей R^a;

R⁴ выбран из группы, состоящей из Н, -OR^a и С_1-8 алкила, необязательно имеющего заместитель -OR^a;

R⁹ выбран из группы, состоящей из Н и C_1-8 алкила, необязательно имеющего заместитель -OR^a;

каждый R^a и R^b независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, гидроксила, галогена, циано-группы, C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, C_1-8 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, С_3-6 циклоалкилалкила, амино-группы, C_1-8 алкиламино-группы, ди С_1-8 алкиламино-группы, карбоксамида, карбокси С_1-4 алкилового эфира, карбоксильной группы и -SO₂-С_1-8 алкила.

Помимо описанных в настоящем тексте соединений, в настоящем изобретении дополнительно описаны фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из указанных соединений, а также способы применения указанных соединений, в первую очередь для лечения заболеваний, связанных с CCR1 сигнальной активностью.

Осуществление изобретения

I. Сокращения и определения

Термин "алкил", сам по себе и как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий обозначенное число атомов углерода (например, C_1-8 означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термин "алкенил" означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше двойных связей. Аналогично, термин «алкинил» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше тройных связей. Примеры таких ненасыщенных алкильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Термин "циклоалкил" относится к углеводородным циклам, имеющим указанное число атомов в цикле (например, С_3-6циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными или имеющими не более одной двойной связи между вершинами цикла. "Циклоалкил" относится также к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. Термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильной группе, содержащей 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, пиперидинил, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, гидантоин, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода в цикле или гетероатом в цикле.

Термин "алкилен" сам по себе и как часть другого заместителя означает двухвалентный радикал, являющийся производным алкана, примером которого может служить -СН₂СН₂СН₂СН₂-. В типичном случае, алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 24 атомов углерода, при этом группы с 10 атомами углерода или меньше являются предпочтительными по настоящему изобретению. "Низший алкил" или "низший алкилен" представляет собой алкильную или алкиленовую группу с более короткой цепочкой, обычно содержащую четыре или меньше атомов углерода. Аналогично, «алкенилен» или «алкинилен» относится к ненасыщенным формам «алкилена», содержащим двойные или тройные связи, соответственно.

При использовании в настоящем тексте, волнистая линия ʺʺ пересекающая простую, двойную или тройную связь в любой изображенной в настоящем тексте химической структуре, означает точку присоединения простой, двойной или тройной связи к остальной части молекулы.

Термины "алкокси", "алкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, для диалкиламино-групп, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными, а также могут объединяться с формированием 3-7-членного цикла с атомом азота, к которому они присоединены. Соответственно, группа, изображаемая как -NR^aR^b, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.

Термин "ди-(С_1-4 алкил)амино-С_1-4 алкил" означает амино-группу, несущую две С_1-4 алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными (например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил) и которые присоединены к остальной части молекулы через С_1-4 алкильную группу (алкиленовая мостиковая группа с 1-4 атомами углерода). Примеры ди-(С_1-4 алкил)амино-С_1-4 алкильных групп включают диметиламинометил, 2-(этил(метил)амино)этил, 3-(диметиламино)бутил и т.п.

Термин "галоген" сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины как "галогеналкил" включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин "С_1-4 галогеналкил" включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

Термин "арил" означает, если не указано иное, полиненасыщенную, в типичном случае ароматическую углеводородную группу, которая может представлять собой один цикл или несколько циклов (до трех циклов), сопряженные или связанные ковалентно. Термин «гетероарил» относится к арильным группам (или циклам), содержащим от одного до пяти гетероатомов, выбранных из N, О, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, в то время как неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазалил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Заместители в каждом из перечисленных выше арильных или гетероарильных циклических систем выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных выше.

Термин "арилалкил" охватывает радикалы, в которых арильная группа присоединена к алкильной группе (например, бензил, фенетил и т.п.). Аналогично, термин "гетероарил-алкил" охватывает радикалы, в которых гетероарильная группа присоединена к алкильной группе (например, пиридилметил, тиазолилэтил и т.п.).

Указанные выше термины (например, "алкил", "арил" и "гетероарил") в некоторых вариантах осуществления включают как замещенные, так и незамещенные формы указанного радикала. Предпочтительные заместители для каждого типа радикала перечислены ниже.

Заместителями в алкильных радикалах (включая группы, которые часто именуются алкилен, алкенил, алкинил и циклоалкил) могут быть различные группы, выбранные из: -галоген, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO₂R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)₂R', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -CN и -NO₂, в количестве от нуля до (2m'+1), где m' это общее число атомов углерода в таком радикале. R', R'' и R''' каждый независимо означают атом водорода, незамещенный C_1-8 алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный С_1-8 алкил, C_1-8 алкокси или C_1-8 тиоалкокси группу, или незамещенные арил-С_1-4 алкильные группы. Когда R' и R'' присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота с образованием 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного цикла. Например, -NR'R'' включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил.

Аналогично, заместители в арильных и гетероарильных группах варьируются и обычно выбраны из: -галоген, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO₂, -CO₂R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)₂R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR', -S(O)R', -S(O)₂R', -S(O)₂NR'R'', -NR'S(O)₂R'', -N₃, перфтор(С₁-С₄)алкокси, и перфтор(С₁-С₄)алкил, в количестве от нуля до общего числа незанятых валентностей в ароматической циклической системе; и где R', R'' и R''' независимо выбраны из атома водорода, C_1-8 алкила, С_3-6 циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-С_1-4 алкила и незамещенный арилокси-С_1-4 алкила. Другие подходящие заместители включают каждый из перечисленных выше заместителей для арила, присоединенных к атому в цикле алкиленовым мостиком из 1-4 атомов углерода.

Два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут опционально быть замещены заместителем формулы -T-C(O)-(CH₂)_q-U-, где Т и U независимо представляют собой -NH-, -О-, -CH₂- или одинарную связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут опционально быть замещены заместителем формулы -А-(СН₂)_r-В-, где А и В независимо представляют собой -CH₂-, -О-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR'- или одинарную связь, и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в новом цикле, образующемся таким образом, может опционально быть заменена на двойную связь. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов арильного или гетероарильного кольца могут опционально быть замещены заместителем формулы -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -О-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR'-. Заместитель R' в -NR'- и -S(O)₂NR'- выбран из атома водорода или незамещенного С_1-6 алкила.

При использовании в настоящем тексте, термин "гетероатом" включает в себя кислород (О), азот (N), серу (S) и кремний (Si).

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли действующих веществ, полученные с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количество желаемого основания, даже без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, являющихся производными фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.д., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метил глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, тиэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли с относительно нетоксичными органическим кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также охватываются соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см, например, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям образовывать как основно-аддитивные, так и кислотно-аддитивные соли.

Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным способом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими характеристиками, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны материнским соединениям, в терминах настоящего изобретения.

Помимо солевых форм, в настоящем изобретении описаны соединения, представляющие собой пролекарственные формы. Пролекарства описанных в настоящем тексте соединений представляют собой соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства можно превратить в соединения по настоящему изобретению химическими или биохимическими методами в ex vivo условиях. Например, пролекарства можно медленно превратить в соединения по настоящему изобретению при помещении их в резервуар пластыря для чрескожного введения с подходящим ферментативным или химическим реагентом.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и все они охватываются настоящим изобретением. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для областей применения, охватываемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Неприродные соотношения изотопов можно определить как находящиеся в диапазоне от природного количества до количества рассматриваемого атома равного 100%. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³Н), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴С), или нерадиоактивными изотопами, такими как дейтерий (²Н) или углерод-13 (¹³С). Такие вариации изотопов могут открыть дополнительные области применения к описанным в других разделах настоящего описания. Например, изотопные модификации соединений по настоящему изобретению могут найти дополнительное применение, включая (но не ограничиваясь только ими) применение в качестве диагностических и/или визуализирующих реагентов, или в качестве цитотоксических/радиотоксических терапевтических средств. Кроме того, изотопные варианты соединений по настоящему изобретению могут иметь измененные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые могут вносить свой вклад в улучшение характеристик безопасности, переносимости или эффективности при лечении. Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения.

Термин «и изостеры кислоты» означает, если не указано иное, группу, которая может заменить карбоновую кислоту, имеющую кислотную функциональность и стерические и электронные характеристики, обеспечивающие уровень активности (или другие характеристики соединения, такие как растворимость) аналогичный карбоновой кислоте. Репрезентативные изостеры кислот включают гидроксамовые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты, сульфонамиды, ацил-сульфонамиды, фосфоновые кислоты, фосфиновые кислоты, фосфорные кислоты, тетразолы и оксо-оксадиазолы.

Соединения по настоящему изобретению, имеющие формулу I, могут существовать в разных изомерных формах. При использовании в настоящем тексте, термины цис или транс используются в их обычном химическом смысле, т.е. означают расположение заместителей по отношению друг к другу относительно условной плоскости, например двойной связи или циклической системы, такой как циклическая система декалинового типа или гидрохиноновая циклическая система: в цис-изомере заместители находятся по одну сторону от условной плоскости, в транс-изомере заместители находятся на противоположных сторонах. Кроме того, настоящее изобретение охватывает различные конформеры, а также различающиеся ротамеры. Конформеры представляют собой конформационные изомеры, которые могут различаться из-за затрудненного вращения вкруг одной или более σ связей. Ротамеры представляют собой конформеры, различающиеся вращением вокруг только одной σ связи.

I. Общие замечания

Настоящее изобретение имеет в своей основе открытие, состоящее в том, что соединения формулы I работают как сильные антагонисты CCR1 рецептора. Соединения обладают противовоспалительной активностью in vivo и обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами. Соответственно, описанные в настоящем тексте соединения могут применяться в фармацевтических композициях, способах лечения CCR1-опосредуемых заболеваний, и в качестве контрольных соединений в тестах на идентификацию конкурентоспособных CCR1-антагонистов.

II. Соединения

В одном аспекте, в настоящем изобретении описано соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, N-оксид или ротамер. В формуле I буква n представляет собой целое число от 0 до 3;

каждый А независимо выбран из группы, состоящей из N и СН;

X и Z каждый независимо выбраны из группы, состоящей из

(i) моноциклического или сопряженно-бициклического арила и гетероарила, где гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из N, О и S;

(ii) моноциклического 4-, 5-, 6- или 5-членного кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкана и гетероциклоалкана, где гетероциклоалкановые кольца содержат 1-3 гетероатомов в качестве членов цикла, выбранных из N, О и S;

где каждое из колец в (i) и (ii) необязательно содержит 1-5 заместителей, выбранных из галогена, CN, C_1-8 алкила, С_3-8 циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, С_1-8 гидроксиалкила, -OR^a, -CO₂R^a, -SO₂R^a, -NR^aR^b, -CONR^aR^b, арила, 5- или 6-членного гетероарила, и 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклоалкана, где гетероатомы, присутствующие в качестве членов кольца в гетероарильном и гетероциклоалкановом кольце, выбраны из N, О и S, и где алкильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные и гетероциклоалкановые фрагменты заместителей необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями R^a; и необязательно два заместителя на соседних атомах кольца соединены с образованием дополнительного 5- или 6-членного кольца, которое является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и члены этого цикла выбраны из С, О, N и S;

R³ является представителем, выбранным из группы, состоящей из Н, галогена, CN, С_1-8 алкила, С_3-8 циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 гидроксиалкила, -OR^a, -CO₂R^a, -NR^aR^b, -CONR^aR^b, арила, 5- или 6-членного гетероарила, и 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероцикла, где гетроатомы, присутствующие в качестве членов цикла в гетероарильном и гетероциклическом кольце, выбраны из N, О и S, и где алкильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные и гетероциклические фрагменты в R³ необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями R^a;

R⁴ является представителем, выбранным из группы, состоящей из Н, -OR^a и C_1-8 алкила, необязательно имеющего заместитель -OR^a;

R⁹ является представителем, выбранным из группы, состоящей из Н и C_1-8 алкила, необязательно имеющего заместитель -OR^a;

каждый R^a и R^b независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, гидроксила, галогена, циано-группы, С_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, C_1-8 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, С_3-6 циклоалкилалкила, амино-группы, C_1-8 алкиламино, ди C_1-8 алкиламино, карбоксамида, карбокси С_1-4 алкилового эфира, карбоновой кислоты и -SO₂-C_1-8 алкила.

В некоторых частных вариантах осуществления, соединения формулы I представлены формулой Ia:

где А¹ представляет собой N или C(R⁵); А² представляет собой N или C(R⁷); и R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбраны из Н, галогена, CN, C_1-8 алкила, С_3-8 циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 гидроксиалкила, -OR^a, -CO₂R^a, -NR^aR^b, -CONR^aR^b, арила, 5- или 6-членного гетероарила, и 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклоалкана, где гетероатомы, присутствующие в качестве членов кольца в гетероарильном и гетероциклоалкановом кольце, выбраны из N, О и S, и где алкильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные и гетероциклоалкановые фрагменты R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями R^a; и опционально, соседние фрагменты в R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ соединены с образованием дополнительного 5- или 6-членного кольца, которое является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и содержит члены циклов, выбранные из С, О, N и S; или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, ротамеры или N-оксиды.

В других частных вариантах осуществления, соединения формулы Ia представляют собой такие соединения, где R⁸ отличается от Н.

В других частных вариантах осуществления, соединения формулы Ia представлены формулой Ib:

где R¹ и R² каждый независимо выбраны из Н, галогена, CN, C_1-8 алкила, С_3-8 циклоалкила, С_2-8 алкенила, С_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8 гидроксиалкила, -OR^a, -CO₂R^a, -SO₂R^a, -NR^aR^b, -CONR^aR^b, и 3-, 4-, 5- или 6-членного гетероциклоалкана, где гетероатомы, являющиеся членами цикла в гетероциклоалкановом кольце, выбраны из N, О и S, и где алкильные, циклоалкильные и гетероциклоалкановые фрагменты в R¹ и R² необязательно дополнительно замещены 1-3 заместителями R^a.

В частных вариантах осуществления формулы Ib, каждый R¹ и R² независимо выбран из Н, галогена, CN, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, -CO₂R^a и -SO₂R^a.

В других частных вариантах соединения формулы Ib, циклические фрагменты, содержащие N, А¹ и А² в качестве членов цикла, выбраны из:

В других частных вариантах соединений формулы Ib, циклические фрагменты, содержащие N, А¹ и А² в качестве членов цикла, выбраны из:

где R⁷ представляет собой Н или Cl, и R⁸ представляет собой C_1-8 алкил, необязательно имеющий 1 или 2 заместителя R^a.

В других частных вариантах формулы Ib, R⁹ представляет собой Н или СН₃.

Возвращаясь к формуле I, некоторыми частными вариантами осуществления являются соединения, отвечающие формуле Ic:

где буква n означает 1, 2 или 3. Другими частными вариантами осуществления являются варианты, в которых n равно 1.

В других частных вариантах осуществления, соединения формулы Ib представляют собой соединения, отвечающие формуле Ib1:

где R¹ представляет собой Cl или F.

В других частных вариантах осуществления, соединения формулы Ib1 представлены формулами Ib1a, Ib1b и Ib1c.

В некоторых частных вариантах формулы Ib, указанные соединения представлены формулой Ib2:

где R¹ представляет собой Cl или F.

В некоторых частных вариантах формулы Ib, указанные соединения представлены формулами Ib3a, Ib3b и Ib3c.

В частных вариантах осуществления любых из формул I, Ia, Ib, Ic, Ib1, Ib1a, Ib1b, Ib1c, Ib2, Ib3a, Ib3b и Ib3c, R³ выбран из H, C_1-8 алкила, С_3-8 циклоалкила и С_2-8 алкенила.

Получение соединений

Схемы в приведенных далее Примерах описывают некоторые синтетические пути, которые могут использоваться для получения некоторых соединений по настоящему изобретению. Другие пути или модификации путей, описанных ниже, будут понятны квалифицированному специалисту в данной области и находятся в рамках объема настоящего изобретения.

II. Фармацевтические композиции

Помимо описанных выше соединений, композиции для модулирования активности CCR1, CCR2 и CCR3 у человека и животных в типичном случае содержат фармацевтический носитель или разбавитель.

Термин "композиция" при использовании в настоящем тексте охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, получающийся напрямую или косвенно при комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что носитель, разбавитель или вспомогательное вещество должны быть совместимы с другими ингредиентами в препарате и не наносить вреда пациенту, принимающему препарат.

Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению удобно выпускать в единичной лекарственной форме, и их можно приготовить любым из методов, хорошо известных в области фармацевтики и введения лекарственных средств. Все методы включают стадию соединения действующего вещества с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции готовят путем однородного и равномерного смешивания действующего вещества с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или с обо