Эмульсионная композиция дифлюпредната, содержащая антимикробный металл

Эмульсионная композиция дифлюпредната, содержащая антимикробный металл

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к эмульсионной композиции дифлюпредната, содержащей антимикробный металл. В частности, настоящее изобретение относится к содержащей дифлюпреднат эмульсионной композиции, которая демонстрирует немедленную эффективность консервирующего действия, поскольку она содержит антимикробный металл.

Уровень техники изобретения

Поскольку глазные капли, назальные капли и ушные капли являются препаратами многократного использования, за исключением одноразовых лекарственных форм, даже в том случае, если их стерилизуют перед открытием, риск загрязнения открытого раствора лекарственного вещества микроорганизмами, такими как бактерии и тому подобное, является чрезвычайно высоким. Поэтому для предотвращения такого вторичного загрязнения, как правило, добавляют консервант для водных препаратов, такой как бензалконийхлорид, хлоргексидинглюконат, п-гидроксибензоат и тому подобное. Тем не менее, трудно придать консервирующее действие эмульсиям по сравнению с жидкостями на водной основе, и сообщалось об использовании сорбиновой кислоты, борной кислоты и эдетата натрия в качестве консерванта, подходящего для эмульсий (патент US 6379688). Авторы настоящего изобретения изучили консервант, способный уничтожать микроорганизмы за более короткое время, чем в традиционных эмульсиях, даже когда эмульсия вторично загрязнена микроорганизмами и тому подобным. В частности, уменьшение количества жизнеспособных клеток за 6 часов и 24 часа, а именно, уничтожение распространяющихся микроорганизмов за короткое время, считается важным в испытании на эффективность консервирующего действия в Европейской фармакопее.

Дифлюпреднат является сильным стероидным противовоспалительным лекарственным веществом и продается в США в виде эмульсии глазных капель. Эта содержащая дифлюпреднат эмульсия глазных капель содержит 0,1% (масс./об.) сорбиновой кислоты в качестве консерванта.

С другой стороны, сообщалось о композиции, содержащей в качестве консерванта антимикробный металл. Например, в WO 2004/091567 описаны лекарственные формы для местного применения, содержащие пигменты, получаемые при взбалтывании суспензии, содержащей один или несколько неорганических пигментов и оксид серебра, и описано, что также может применяться эмульсионная форма. В WO 2007/012977 описана вспениваемая композиция, включающая стероид, терапевтически активное масло, поверхностно-активный агент и полимерную добавку, и описано, что серебро может быть добавлено в качестве дополнительного терапевтического средства.

В EP 0028110 B описана термически стерилизуемая офтальмологическая эмульсионная композиция, содержащая водный раствор фармацевтически приемлемой соли полиакриловой кислоты, сшитой с триаллил сахарозой, и описан сульфадиазин серебра в качестве подходящего лекарственного средства.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение имеет своей целью предложить эмульсионную композицию, содержащую дифлюпреднат, который проявляет немедленную эффективность консервирующего действия.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что эмульсионная композиция, содержащая дифлюпреднат, которая имеет немедленную эффективность консервирующего действия, может быть получена с помощью добавления антимикробного металла.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает следующее:

Эмульсионную композицию, содержащую дифлюпреднат и антимикробный металл (за исключением цинка).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой антимикробный металл (за исключением цинка) является солью или комплексом антимикробного металла (за исключением цинка).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью или комплексом по меньшей мере одного антимикробного металла, выбранного из группы, состоящей из серебра и меди.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью серебра или комплексом серебра.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль серебра или комплекс серебра представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из нитрата серебра, протеината серебра и комплекса серебра с фитиновой кислотой.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,00005% (масс./об.) и не более 0,6% (масс./об.).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,0005% (масс./об.) и не более 0,01% (масс./об.).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью меди или комплексом меди.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль меди или комплекс меди является сульфатом меди.

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди выше 0,0001% (масс./об.) и не более 0,5% (масс./об.).

В частном случае, эмульсионную композицию, в которой соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди не менее 0,0005% (масс./об.) и не более 0,01% (масс./об.).

В частном случае, эмульсионную композицию, которая является офтальмологической композицией.

Способ придания немедленной эффективности консервирующего действия эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат, причем способ включает приготовление эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат и антимикробный металл (за исключением цинка).

В частном случае, способ, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log (логарифмические единицы) или более в течение 24 ч после инокуляции.

В частном случае, способ, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции и снижением количества жизнеспособных клеток на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции.

В частном случае, способ, в котором антимикробный металл (за исключением цинка) является солью или комплексом антимикробного металла (за исключением цинка).

В частном случае, способ, в котором соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью или комплексом по меньшей мере одного антимикробного металла, выбранного из группы, состоящей из серебра и меди.

В частном случае, способ, в котором соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью серебра или комплексом серебра.

В частном случае, способ, в котором соль серебра или комплекс серебра представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из нитрата серебра, протеината серебра и комплекса серебра с фитиновой кислотой.

В частном случае, способ, в котором соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,00005% (масс./об.) и не более 0,6% (масс./об.).

В частном случае, способ, в котором соль серебра или комплекс серебра имеет концентрацию иона серебра не менее 0,0005% (масс./об.) и не более 0,01% (масс./об.).

В частном случае, способ, в котором соль или комплекс антимикробного металла (за исключением цинка) является солью меди или комплексом меди.

В частном случае, способ, в котором соль меди или комплекс меди является сульфатом меди.

В частном случае, способ, в котором соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди выше 0,0001% (масс./об.) и не более 0,5% (масс./об.).

В частном случае, способ, в котором соль меди или комплекс меди имеет концентрацию иона меди не менее 0,0005% (масс./об.) и не более 0,01% (масс./об.).

В частном случае, способ, в котором эмульсионная композиция является офтальмологической композицией.

Способ придания немедленной эффективности консервирующего действия эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат, с помощью добавления антимикробного металла (за исключением цинка) в эмульсионную композицию, содержащую дифлюпреднат.

В частном случае, способ, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции.

В частном случае, способ, в котором немедленная эффективность консервирующего действия определяется снижением количества жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции и снижением количества жизнеспособных клеток на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предлагает эмульсионную композицию, содержащую дифлюпреднат и антимикробный металл (за исключением цинка). В частности, настоящее изобретение предлагает композицию эмульсии типа «масло в воде», содержащую дифлюпреднат, масло, воду, эмульгатор и антимикробный металл (за исключением цинка), которая проявляет немедленную эффективность консервирующего действия (в дальнейшем в этом документе называется композицией настоящего изобретения).

В настоящем описании, если не указано иное, немедленная эффективность консервирующего действия означает уменьшение количества жизнеспособных клеток бактерий за короткий промежуток времени, например, в испытании на эффективность консервирующего действия. Например, это означает, что количество жизнеспособных клеток бактерий (Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) уменьшается на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции. Кроме того, это означает, что количество жизнеспособных клеток бактерий уменьшается на 3 log или более в течение 24 часов после инокуляции и уменьшается на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции. Вышеуказанные критерии являются одним из критериев осуществления испытания на эффективность консервирующего действия, описанного в Европейской фармакопее (European Pharmacopoeia 7.0, Эффективность действия антимикробных консервантов).

Способ осуществления испытания на эффективность консервирующего действия, описанный в European Pharmacopoeia 7,0, включает использование бактерий (Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa) и грибов (Candida albicans и Aspergillus brasiliensis (niger)) в качестве тест-микроорганизмов, и следующие операции (i)-(iv). При необходимости, микроорганизмы, такие как Escherichia coli и т.п., могут быть добавлены к тест-микроорганизму.

(i) Штаммы вышеупомянутых 5 видов микроорганизмов, используемых в испытании, инокулируют на поверхности среды «скошенного агара» и прекультивируют.В качестве агаровой среды для прекультуры использовали питательную среду соево-казеинового агара для бактерий и среду агара Сабуро с глюкозой для грибов. Бактерии прекультивировали при температуре 30-35°C в течение 18-24 ч, Candida Albicans прекультивировали при 20-25°C в течение 40-48 ч, и Aspergillus brasiliensis (niger) прекультивировали при 20-25°C в течение 1 недели или до получения хорошей споруляции.

(ii) Композицию водосодержащей жидкости для испытания использовали в качестве образца, и образец разливали в 5 закрываемых пробкой стерилизованных пробирок, по 10 мл в каждую. Тест-микроорганизм (i) инокулировали при концентрации 10⁵-10⁶ клеток/мл, чтобы получить смешанный образец, и образец выдерживали при 20-25°C с защитой от света. Тест-микроорганизмы инокулировали по отдельности в образец без перемешивания.

(iii) После выдерживания в течение 24 ч от начала выдерживания отбирали 1 мл каждого смешанного образца, и раствор разбавляли солевым раствором (9 мл). Аналогичное разбавление осуществляли 2-3 раза и каждый разбавленный раствор (1 мл) разливали в стерилизованную чашку Петри.

(iv) Затем питательную среду соево-казеинового агара с лецитином 0,1% (масс./об.) и полисорбатом 80 0,7% (масс./об.) добавляли к бактериям, среду агара Сабуро с глюкозой, лецитином 0,1% (масс./об.) и полисорбатом 80 0,7% (масс./об.) добавляли к грибам, и смеси культивировали при следующих условиях. Измеряли колониеобразующие единицы и рассчитывали теоретическое количество жизнеспособных клеток на 1 мл смешанного образца.

Условия культивирования бактерий: 30-35°C, примерно 3 суток

Условия культивирования грибов: 20-25°C, примерно 5 суток

После осуществления указанных выше операций (i)-(iv), когда количества жизнеспособных клеток всех указанных выше бактерий (Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa) в смешанном растворе понижалось на 3 log или более в течение 24 ч, признавалось присутствие немедленной эффективности консервирующего действия. Кроме того, когда количество жизнеспособных клеток понижалось на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции, и понижалась на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции, признавалось присутствие немедленной эффективности консервирующего действия.

Дифлюпреднат (6α,9α-дифторпреднизолон-17-бутират-21-ацетат), который может использоваться для композиции настоящего изобретения, представляет собой стероидное противовоспалительное лекарственное вещество, которое, как известно, проявляет превосходное противовоспалительное действие и превосходное противоаллергическое действие при трансдермальном введении или закапывании в глаза. Дифлюпреднат может быть получен, например, на основе способов, описанных в патенте US 3780177 и патенте US 3784692.

Масла, которые могут использоваться для композиции настоящего изобретения, могут быть любыми, пока они являются малотоксичными, малораздражающими и подходящими для введения в глаза. Предпочтительные примеры включают масла, содержащие сложные эфиры жирных кислот и глицерина, такие как касторовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, триглицерид со средней длиной цепи [например, Miglyol (торговое наименование, Mitsuba Trading Co., Ltd.)] и тому подобное. Более предпочтительными являются, например, касторовое масло, триглицерид со средней длиной цепи (например, Miglyol) и тому подобное, которые могут хорошо растворять дифлюпреднат, и особенно предпочтительным является касторовое масло.

Вода, которая может использоваться для композиции настоящего изобретения, не имеет особых ограничений, если она обычно добавляется к фармацевтическим композициям, и могут быть перечислены очищенная вода, дистиллированная вода для инъекций и тому подобное.

В качестве эмульгатора, который может использоваться для композиции настоящего изобретения, может быть указано неионогенное поверхностно-активное вещество и тому подобное. Его примеры включают сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, гидрированные полиоксиэтилированные касторовые масла, полимеры простых алкилариловых полиэфиров спиртового типа, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоли и сложные эфиры сахарозы и жирных кислот. Предпочтительными являются полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, олиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитантристеарат, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 10, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 40, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 50, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 60, тилоксапол, полиоксилстеарат и тому подобное, и особенно предпочтительными являются полисорбат 80, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 60, тилоксапол и полиоксил-40-стеарат. Эти вещества могут применяться в сочетании друг с другом.

Антимикробным металлом (за исключением цинка) в композиции настоящего изобретения предпочтительно является соединение, которое может быть ионом антимикробного металла (за исключением цинка) в эмульсионной композиции. Оно может быть в виде соли или комплекса антимикробного металла (за исключением цинка). Антимикробному металлу (за исключением цинка) в композиции настоящего изобретения нужно только быть антимикробным металлом (за исключением цинка), имеющим антимикробные свойства, и могут использоваться, например, серебро или медь, или их сочетания. Серебро или медь предпочтительно представляют собой соединение, которое может быть ионом серебра или ионом меди в эмульсионной композиции.

Примеры соединения, которое может быть ионами серебра, включают металлическое серебро, соль серебра, комплекс серебра и тому подобное, при этом предпочтение отдается соли серебра и комплексу серебра.

Металлическое серебро может быть наночастицами серебра или коллоидным серебром.

Примеры соли серебра включают нитрат серебра, сульфат серебра, хлорид серебра, бромид серебра, оксид серебра, ацетат серебра, карбонат серебра, цитрат серебра, лактат серебра, фосфат серебра, оксалат серебра, тиосульфат серебра, протеинат серебра и тому подобное, причем предпочтение отдается нитрату серебра и протеинату серебра.

В качестве комплекса серебра известны цианидный комплекс серебра, диаминовый комплекс серебра, тиосульфатный комплекс серебра, пероксодисульфат тетракис(пиридин)серебра (II), комплексная соль серебра с хлором, аминокислотный комплекс серебра, комплекс серебра с фитиновой кислотой и тому подобное. Предпочтительным является комплекс серебра с фитиновой кислотой. Например, в качестве комплекса серебра с фитиновой кислотой может использоваться LunarSilver (зарегастрированный товарный знак) (содержащий 0,5% (масс./об.) серебра и 1,5% (масс./об.) фитиновой кислоты). Здесь LunarSilver (зарегистрированный товарный знак) производится и продается Antimicrobial Technology Co., Ltd., при этом серебро в водном растворе стабилизировано фитиновой кислотой.

Примеры соединения, которое может быть ионами меди, включают металлическую медь, соль меди, комплекс меди и тому подобное, при этом предпочтение отдается соли меди и комплексу меди.

Металлическая медь может быть наночастицами меди или коллоидной медью.

В качестве соли меди могут быть названы сульфат меди, хлорид меди, оксид меди, карбонат меди и тому подобное. Предпочтительным является сульфат меди.

В качестве комплекса меди могут быть названы комплекс медь-этаноламин, медь-диметилдитиокарбамат, медь-сульфат, медь-2-этилгексаноат, медь-четвертичный алкиламмоний, гидроксид меди (II), основной карбонат меди, медь-нитрат, медь-8-хинолинолят, аминокислотный комплекс меди и тому подобное.

Количество дифлюпредната для включения в состав композиции настоящего изобретения составляет не менее 0,001% (масс./об.), предпочтительно не менее 0,005% (масс./об.), более предпочтительно не менее 0,01% (масс./об.), и не более 0,4% (масс./об.), предпочтительно не более 0,3% (масс./об.), более предпочтительно не более 0,2% (масс./об.) композиции.

Количество масла для включения в состав композиции настоящего изобретения не имеет особых ограничений, пока оно может в целом обеспечивать эмульсию «масло в воде». Количество масла в композиции настоящего изобретения составляет не менее 0,1% (масс./об.), предпочтительно не менее 0,5% (масс./об.), более предпочтительно не менее 1% (масс./об.), и не более 40% (масс./об.), предпочтительно не более 30% (масс./об.), более предпочтительно не более 20% (масс./об.).

Количество воды для включения в композицию настоящего изобретения не имеет особых ограничений, оно составляет не менее 20% (масс./об.), предпочтительно не менее 50% (масс./об.), более предпочтительно не менее 60% (масс./об.), и не более 99,8% (масс./об.), предпочтительно не более 99% (масс./об.), более предпочтительно не более 98% (масс./об.) композиции.

Количество эмульгатора для включения в состав композиции настоящего изобретения не имеет особых ограничений, пока оно может в целом обеспечивать эмульсию «масло в воде». Количество эмульгатора в композиции настоящего изобретения составляет не менее 0,1% (масс./об.), предпочтительно не менее 0,5% (масс./об.), более предпочтительно не менее 1% (масс./об.), и не более 40% (масс./об.), предпочтительно не более 30% (масс./об.), более предпочтительно не более 20% (масс./об.).

Количество антимикробного металла (за исключением цинка) в композиции настоящего изобретения в случае использования соли серебра или комплекса серебра обычно представлено концентрацией иона серебра не менее примерно 0,00005% (масс./об.) и не более примерно 0,6% (масс./об.), предпочтительно не менее примерно 0,0001% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.), более предпочтительно не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.), и наиболее предпочтительно не менее примерно 0,005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.). Принимая во внимание такие аспекты, как изменение внешнего вида композиции, верхний предел добавления ионов серебра желательно составляет около 0,01% (масс./об.). В случае соли меди или комплекса меди концентрация иона меди обычно выше примерно 0,0001% (масс./об.) и не превышает примерно 0,5% (масс./об.), предпочтительно не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.). С точки зрения безопасности для глаз, верхний предел добавления иона меди желательно составляет около 0,01% (масс./об.).

Хотя сочетание содержаний указанных выше компонентов в композиции настоящего изобретения не имеет особых ограничений, композиция содержит, например, 0001-0,4% (масс./об.) дифлюпредната, 0,1-40% (масс./об.) масла, 20-99,8% (масс./об.) воды, 0,1-40% (масс./об.) эмульгатора, и антимикробный металл (за исключением цинка), имеющий концентрацию иона серебра не менее примерно 0,00005% (масс./об.) и не более примерно 0,6% (масс./об.) в случае соли серебра или комплекса серебра, или имеющий концентрацию иона меди выше примерно 0,0001% (масс./об.) и не более примерно 0,5% (масс./об.) в случае соли меди или комплекса меди. Предпочтительно, композиция содержит 0,005-0,3% (масс./об.) дифлюпредната, 0,5-30% (масс./об.) масла, 50-99% (масс./об.) воды, 0,5-30% (масс./об.) эмульгатора, и антимикробный металл (за исключением цинка), имеющий концентрацию иона серебра не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.) в случае соли серебра или комплекса серебра, или имеющий концентрацию иона меди не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.) в случае соли меди или комплекса меди. Особенно предпочтительно композиция содержит 0,01-0,2% (масс./об.) дифлюпредната, 1-20% (масс./об.) масла, 60-98% (масс./об.) воды, 1-20% (масс./об.) эмульгатора и антимикробный металл (за исключением цинка), имеющий концентрацию иона серебра не менее примерно 0,005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.) в случае соли серебра или комплекса серебра, или имеющий концентрацию иона меди не менее примерно 0,0005% (масс./об.) и не более примерно 0,01% (масс./об.) в случае соли меди или комплекса меди. Наиболее предпочтительно композиция настоящего изобретения содержит соответствующие компоненты в количествах: дифлюпреднат 0,05% (масс./об.), касторовое масло 5,0% (масс./об.), полисорбат 80 4,0% (масс./об.) и антимикробный металл (за исключением цинка), имеющий концентрацию иона серебра от примерно 0,00005% до примерно 0,0005% (масс./об.) в случае соли серебра или комплекса серебра, или имеющий концентрацию иона меди примерно 0,0005% (масс./об.) в случае соли меди или комплекса меди, и имеет pH примерно 5,5.

Композиция настоящего изобретения может содержать водорастворимый полимер для повышения стабильности частиц эмульсии. Примеры водорастворимого полимера включают повидон (поливинилпирролидон), поливиниловый спирт, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметшщеллюлозу, карбоксивиниловый полимер и их соли и тому подобное. Водорастворимый полимер может быть добавлен в композицию в количестве от примерно 0,001% до примерно 3% (масс./об.).

Композиция настоящего изобретения может содержать вещество, регулирующее тоничность. Примеры вещества, регулирующего тоничность, включают борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, концентрированный глицерин, пропиленгликоль, D-маннит и тому подобное. Указанные выше изотонические вещества могут быть добавлены, пока они не уменьшают значительно стабильность при хранении дифлюпредната и не ухудшают физическую стабильность эмульсии. В частности, вещество, регулирующее тоничность, предпочтительно является любым из борной кислоты, хлорида натрия и концентрированного глицерина, которые не оказывают легкого воздействия на стабильность при хранении дифлюпредната. Эти вещества могут применяться в сочетании друг с другом.

Композицию настоящего изобретения корректируют, чтобы она имела осмотическое давление от примерно 150 до примерно 1100 мОсм, предпочтительно от примерно 150 до примерно 650 мОсм, более предпочтительно от примерно 220 до примерно 480 мОсм, с помощью добавления вещества, регулирующего тоничность, как указано выше.

Композиция настоящего изобретения может содержать буферное вещество. Примеры буферного вещества включают ацетатные соли, такие как ацетат натрия и тому подобное, фосфатные соли, такие как дигидрофосфат мононатрия, моногидрофосфат динатрия, дигидрофосфат монокалия, моногидрофосфат дикалия и тому подобное, соли аминокислот, такие как е-аминокапроновая кислота, глутамат натрия и тому подобное, лимонную кислоту и ее соли, трометамол, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту и тому подобное.

Буферное вещество может добавляться, пока оно не уменьшает стабильность при хранении дифлюпредната и не ухудшает физическую стабильность эмульсии. Буферное вещество может быть добавлено в количестве от примерно 0,01% до примерно 2% (масс./об.) композиции.

Также можно добавить в композицию настоящего изобретения противовоспалительные средства, такие как противовоспалительный вещество, нестероидное противовоспалительное вещество, противовоспалительное анальгезирующее вещество и противовоспалительный ферментный препарат, противовирусный агент, антибактериальное средство, противогрибковое средство, противоаллергическое средство, антибиотик, лекарственный сульфамидный препарат, синтетический пенициллин, терапевтический агент для лечения глаукомы, терапевтический агент для лечения катаракты, миотическое средство, мидриатическое средство, местный астрингент, вазоконстриктор, вещество для предотвращения повышения внутриглазного давления, терапевтическое средство для лечения внутриглазной гипертензии, поверхностный анестетик, αl-блокатор, β-блокатор, β1-блокатор, ингибитор карбонатной дегидратазы, местный селективный Н1-блокатор, гормон коры надпочечников, витамин В12, коферментная форма витамина В2, антихолинэстераза, препарат органического йода и тому подобное.

Композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать различные добавки, такие как стабилизатор, антиоксидант, хелатирующий агент, регулятор pH, загуститель и тому подобное. В дополнение к этому, консервант, отличный от антимикробного металла, может быть добавлен дополнительно. Примеры антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту и ее соль, токоферол, тиосульфат натрия, гидросульфит натрия, пировиноградную кислоту и ее соль и тому подобное. Примеры хелатирующего агента включают эдетат натрия, лимонную кислоту и ее соль и тому подобное. Примеры регулятора pH включают соляную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту, борную кислоту, тетраборат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, водный раствор аммиака и тому подобное. В частности, примеры кислотного регулятора pH включают соляную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту и борную кислоту. Примеры стабилизатора включают дибутилгидрокситолуол, трометамол, формальдегидсульфоксилат натрия, токоферол, пиросульфит натрия, моноэтаноламин, моностеарат алюминия, моностеарат глицерина и тому подобное. Примеры загустителя включают карбоксивиниловый полимер, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, альгиновую кислоту, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, макрогол, гиалуронат натрия и тому подобное. Примеры консервантов, которые могут добавляться, отличных от антимикробного металла (за исключением цинка), включают бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, хлоргексидинглюконат, хлорбутанол, сорбиновую кислоту, сорбат калия, дегидроацетат натрия, метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, пропил-п-гидроксибензоат, бутил-п-гидроксибензоат и тому подобное.

Композиция настоящего изобретения может быть представлена в виде водного препарата, такого как эмульсия (О/W) «масло в воде», микроэмульсия и тому подобное.

Средний размер частицы (медианный размер) капли масла композиции настоящего изобретения составляет предпочтительно 10-2000 нм, более предпочтительно 20-1000 нм, особенно предпочтительно 20-500 нм. Средний размер частицы может быть измерен с помощью устройства для измерения распределения частиц по размеру.

Композиция настоящего изобретения предпочтительно имеет pH 3-8, более предпочтительно pH 4-7, еще более предпочтительно pH 5-6, наиболее предпочтительно pH примерно 5,5. Стабильность дифлюпредната является наиболее предпочтительной в данном диапазоне pH.

Композицию настоящего изобретения получают с помощью приготовления водной фазы, содержащей эмульгатор, и масляной фазы, содержащей дифлюпреднат, и смешивания и эмульгирования этих фаз. Для равномерного эмульгирования могут использоваться известные устройства, такие как смеситель-гомогенизатор, гомогенизатор, гомогенизатор высокого давления, гомогенизатор сверхвысокого давления (микрофлюидайзер) и тому подобное. Другие добавки, такие как вещество, регулирующее тоничность, буферное вещество и тому подобное, в том числе антимикробный металл (за исключением цинка), могут быть растворены в водной фазе эмульгатора или добавлены в эмульсию после эмульгирования.

В частности, композицию желательно получать с помощью стадии приготовления водной фазы путем добавления антимикробного металла (за исключением цинка), эмульгатора, вещества, регулирующего тоничность, и буферного вещества в воду, стадии приготовления масляной фазы дифлюпредната растворением дифлюпредната в масле, стадии приготовления грубой эмульсии путем смешивания водной фазы и масляной фазы дифлюпредната и грубого эмульгирования смеси с помощью гомогенизатора и тому подобного, и стадии приготовления эмульсии «масло в воде» путем микронизирования грубой эмульсии с помощью гомогенизатора. Для подавления снижения стабильности дифлюпредната на стадии получения, водную фазу предпочтительно доводят до pH 5-6 путем добавления регулятора pH, перед смешиванием ее с масляной фазой дифлюпредната.

В настоящем описании термин «эмульгирование» относится к переработке масляной фазы во множество ультрадисперсных капель и к диспергированию и сохранению их в водной фазе. Термин «грубое эмульгирование» относится к одной из форм эмульгирования, в которой масляная фаза перерабатывается в мелкие капли определенного уровня и диспергируется и сохраняется в водной фазе. В этом случае размер капли не является одинаковым. Термин «микронизирование» относится к одной из форм эмульгирования, в которой грубая эмульсия дополнительно перерабатывается с помощью устройства, такого как микрофлюидайзер и тому подобное, для дальнейшего микронизирования капель масляной фазы, чтобы получить до некоторой степени одинаковый размер.

На стадии получения композиции настоящего изобретения антимикробный металл (за исключением цинка) и добавки, такие как вещество, регулирующее тоничность, буферное вещество и тому подобное, могут быть растворены в водной фазе или добавлены в эмульсию после эмульгирования.

Композицию настоящего изобретения предпочтительно используют в качестве препарата для местного введения в глаза, нос, ухо или кожу, и дополнительно в качестве офтальмологической композиции, такой как глазные капли и тому подобное, назальных капель, ушных капель или лосьона.

Композиция настоящего изобретения обладает превосходным противовоспалительным действием, превосходным антиаллергическим действием и превосходным антимикробным действием. Соответственно, композиция подходит для профилактики или лечения различных воспалительных заболеваний или аллергических заболеваний, таких как аллергический конъюнктивит, весенняя простуда, краевой блефарит, катаральный конъюнктивит, увеит, воспаление или боль, вызванные офтальмологической операцией, макулярный отек и тому подобное. В дополнение к этому, композиция также может предпочтительно использоваться для местного введения в глаза, нос, уши, кожу и тому подобное.

Композицию настоящего изобретения можно безопасно вводить млекопитающим (человеку, собаке, кролику, крупному рогатому скоту, лошади, обезьяне, кошке, овце и т.д.).

В то время как доза композиции настоящего изобретения меняется в зависимости от вида и симптомов заболевания, возраста и массы тела пациентов и т.п., когда композиция используется, например, в виде глазных капель для взрослого, глазные капли, содержащие 0,01-0,2% (масс./об.) дифлюпредната, желательно закапывают дозой по 1-2 капли на один глаз пациента примерно 2-4 раза в сутки в зависимости от симптомов.

В дополнение к этому, настоящее изобретение относится к способу придания немедленной эффективности консервирующего действия эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат, причем способ включает приготовление эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат и антимикробный металл (за исключением цинка). В частности, предложен способ придания немедленной эффективности консервирующего действия эмульсионной композиции, содержащей дифлюпреднат, причем способ включает в себя смешивание (а) дифлюпредната, (b) воды, (с) масла, (d) эмульгатора и (е) антимикробного металла (за исключением цинка) для получения эмульсионной композиции «масло в воде» (в дальнейшем в этом документе называется способом настоящего изобретения).

В способе настоящего изобретения придать немедленную эффективность консервирующего действия означает, например, снизить количество жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции, и кроме того, снизить количество жизнеспособных клеток на 3 log или более в течение 24 ч после инокуляции и снизить количество жизнеспособных клеток на 2 log или более в течение 6 ч после инокуляции.

Дифлюпреднат, который можно использовать в способе настоящего изобретения, является таким, как описано выше.

Примеры масла, используемого в способе по настоящему изобретению, включают касторовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, триглицерид со средней длиной цепи [например, Miglyol (торговое наименование, Mitsuba Trading Co., Ltd.)] и тому подобное, как указано выше. Более предпочтительными являются касторовое масло, триглицерид со средней длиной цепи (например, Miglyol) и тому подобное, демонстрирующие хорошую способность растворять дифлюпреднат, и особенно предпочтительным является касторовое масло.

В качестве эмульгатора, который может использоваться для способа настоящего изобретения, может быть названо указанное выше неионогенное поверхностно-активное вещество и тому подобное. Его примеры включают сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, гидрированные полиоксиэтилированные касторовые масла, полимеры простых алкилариловых полиэфиров спиртового типа, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоли или сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, предпочтительно полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитантристеарат, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 10, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 40, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 50, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 60, тилоксапол, полиоксилстеарат и тому подобное. Особенно предпочтительными являются полисорбат 80, гидрированное полиоксиэтилированное касторовое масло 60, тилоксапол и полиоксил-40-стеарат. Эти вещества могут применяться в сочетании друг с другом.

Антимикробным металлом (за исключением цинка) в способе настоящего изобретения предпочтительно является соединение, которое может быть ионом антимикробного металла (за исключением цинка) в эмульсионной композиции. Оно может быть в виде соли или комплекса антимикробного металла (за исключением цинка). Антимикробному металлу (за исключением цинка) в композиции наст