Применение 2-метилен-19-нор-(20s)-1α,25-дигидроксивитамина d3 для лечения вторичного гиперпаратиреоза

Применение 2-метилен-19-нор-(20s)-1α,25-дигидроксивитамина d3 для лечения вторичного гиперпаратиреоза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям витамина D, применяемым для лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или его симптомов, и, более конкретно, к применению соединения витамина D 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 для лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или его симптомов.

Заболевание почек становится все более важной медицинской проблемой практически в каждой стране в мире, включая высоко развитые страны, такие как Соединенные Штаты. В настоящее время существует приблизительно 250000 пациентов, проходящих гемодиализ, функция почек которых почти полностью потеряна. Существует приблизительно в десять раз большее число пациентов, у которых функция почек потеряна до некоторой степени вследствие заболевания почек, и состояние которых прогрессирует к полной почечной недостаточности. О почечной недостаточности свидетельствует сниженная скорость клубочковой фильтрации (GFR) от высокого показателя 110 мл/мин/1,73 м² до 30 мл/мин/1,73 м², при котором, как правило, начинают диализ.

Многие факторы способствуют развитию заболевания почек. Высокое артериальное давление является одним из значительных способствующих факторов, которые бывают при диабете I или II типа. Современные методы лечения почечной недостаточности ограничены гемодиализом, чрезвычайно дорогой процедурой, которая в настоящее время проводится на средства федеральных правительств ввиду того, что пациенты, как правило, не могут позволить себе эту процедуру на свои средства. Годовые затраты на заболевание почек только в Соединенных Штатах Америки составляют более $42 миллиардов. Таким образом, эффективные способы предотвращения заболевания почек и лечения его симптомов не только принесут значительную пользу здоровью, но также и обеспечат значительную экономическую выгоду.

В настоящее время является общепризнанным, витамин D должен, во-первых, быть 25-гидроксилирован в печени и затем 1α-гидроксилирован в почке перед тем, как сможет функционировать. (См. DeLuca, «Vitamin D: The vitamin and the hormone», Fed. Proc. 33, 2211-2219, 1974). В результате этих двух реакций образуется конечная активная форма витамина D, а именно 1α,25-(OH)₂D₃. (См. DeLuca & Schnoes, «Vitamin D: Recent advances», Ann. Rev. Biochem. 52, 411-439, 1983). «Это соединение затем стимулирует ряд физиологических процессов, включая: стимулирование стенок кишечника абсорбировать кальций, стимулирование почки резорбировать кальций, стимулирование стенки кишечника абсорбировать фосфат и стимулирование кости мобилизовать кальций, когда поступает сигнал, заключающийся в высоком уровне паратиреоидного гормона (PTH). Результатом этих действий является повышение уровней кальция и фосфора в плазме, что приводит к заживлению поражений кости, таких как рахит и остеомаляция, и предотвращение неврологического нарушения гипокальциемической тетании.

Вторичный гиперпаратиреоз является универсальным осложнением у пациентов с хронической почечной недостаточностью. За развитие вторичного гиперпаратиреоза отвечают низкие уровни 1α,25-(OH)₂D₃ и ретенция фосфата. Низкие уровни циркулирующего 1α,25-(OH)₂D₃ являются результатом нарушенной функции почки, вызывающей неспособность пациента превращать 25-гидрокси-витамин D₃ в 1α,25-дигидроксивитамин D₃. В качестве результата низких уровней циркулирующего 1α,25-(OH)₂D₃, абсорбция кальция стенками кишечника является минимальной, что в результате приводит к недостаточным уровням кальция в сыворотке. Когда паращитовидная железа воспринимает низкий уровень кальция в сыворотке, паращитовидная железа секретирует PTH, который вызывает мобилизацию кальция из кости для регулирования уровня кальция в сыворотке. Оставленная без контроля, эта аномальная секреция PTH приведет к развитию нефрогенной остеодистрофии. Высокие уровни PTH также могут привести к: 1) ослаблению костей; 2) кальцифилаксии (когда кальций образует отложения на коже и ведет к язвам и потенциальному отмиранию окружающей ткани); 3) сердечно-сосудистым осложнениям; 4) аномальному метаболизму жиров и сахаров; 5) зуду (пруриту); и 6) низким показателям крови (анемия).

1α,25-дигидроксивитамин D₃ применяли в качестве терапии гиперпаратиреоза у пациентов с заболеваниями почек. При лечении вторичного гиперпаратиреоза нефрогенной остеодистрофии, хорошо известно, что 1α,25-дигидроксивитамин D₃ связывает рецептор витамина D (VDR), расположенный в паращитовидных железах, для подавления роста и пролиферации клеток паращитовидной железы и экспрессии паратиреоидного гена. (См. Demay et al., "Sequences in the human parathyroid hormone gene that bind the 1,25-dihydroxyvitamin D₃ receptor and mediate transcriptional repression in response to 1,25-hydroxyvitamin D₃." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 8097-8101,1992; и Darwish & DeLuca, "Identification of a transcription factor that binds to promoter region of the human parathyroid hormone gene», Arch. Biochem. Biophys. 365, 123-130, 1999). Вследствие его способности подавлять паратиреоидный гормон (PTH), 1,25-(OH)₂D₃ успешно применяли при лечении вторичного гиперпаратиреоза. (См. Slatopolsky et al., "Marked Suppression of secondary hyperparathyroidism by Intravenous Administration of 1,25-dihydroxycholecalciferol in Uremic Patients», J. Clin. Invest. 74: 2136-2143, 1984). Применение 1α,25-дигидроксивитамина D₃ при лечении вторичного гиперпаратиреоза при нефрогенной остеодистрофии, как правило, прекращают из-за развития гиперкальциемии, возникающей из-за сильного воздействия 1α,25-дигидроксивитамина D₃ на абсорбцию кальция стенкой кишечника и мобилизации минерального кальция кости.

Как было отмечено ранее, вторичный гиперпаратиреоз, как правило, встречается у пациентов, подвергающихся почечному диализу. Хроническая почечная недостаточность является самой распространенной причиной вторичного гиперпаратиреоза. Почки с недостаточностью не превращают достаточно витамина D в его активную форму и не адекватно выводят фосфат. Когда это происходит, нерастворимый фосфат кальция образуется в организме и удаляет из циркуляции кальций. В итоге, это ведет к гипокальциемии и вторичному гиперпаратиреозу.

Вторичный гиперпаратиреоз также может быть результатом желудочно-кишечного синдрома мальабсорбции (например, хронического панкреатита, заболевания тонкого кишечника и бариатрической хирургии, связанной с мальабсорбцией, при которой стенки кишечника не абсорбируют витамины и минералы должным образом), где эти синдромы могут приводить к недостаточной абсорбции жирорастворимого витамина D. Когда витамин D недостаточно абсорбируется, может развиваться гипокальциемия, и может произойти последующее увеличение секреции PTH, когда организм пытается увеличить уровни кальция в сыворотке. Однако гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз также могут появиться на ранних стадиях заболевания почек из-за низких уровней 1,25(OH)₂D₃. Другими менее распространенными причинами вторичного гиперпаратиреоза являются длительная терапия литием, недостаток витамина D, нарушение питания, невосприимчивый к витамину D рахит или гипермагнезиемия (т.е. аномально высокие уровни магния в крови).

Симптомы вторичного гиперпаратиреоза включают повышенные уровни PTH в сыворотке, фосфора в сыворотке и креатинина в сыворотке. Менее явные симптомы включают костную и суставную боль, костные деформации, сломанные кости (переломы), опухшие суставы, камни в почках, увеличение мочеиспускания, мышечную слабость и боль, тошноту и потерю аппетита. Другие менее часто встречающиеся симптомы включают усталость, боль в эпигастральной области и депрессию.

Лечение вторичного гиперпаратиреоза, как правило, связано с обращением к первопричине гипокальциемии. У пациентов с хронической почечной недостаточностью лечение состоит из ограничения диеты в отношении фосфора, добавок с активной формой витамина D, таких как кальцитриол, Hectorol® или Земплар®(парикальцитол), и фосфат-связывающие средства, которые можно разделить на связывающие средства, основанные на кальции, и связывающие средства, основанные не на кальции. Более новым классом препаратов являются кальцимиметики, один из которых является коммерчески доступным в качестве Sensipar® (цинакальцет) в Соединенных Штатах Америки и Австралии, и в качестве Mimpara® в Европейском союзе. Кальцимиметики достигли позитивных ответов и являются одобренными FDA для применения у пациентов, подвергающихся диализу, но не оправданы для применения при хроническом заболевании почек перед диализом, ввиду того что, среди прочих опасений, они могут увеличить уровни фосфора. Большинство пациентов с гиперпаратиреозом, вторичным к хроническому заболеванию почек, выздоравливают после пересадки почки, но у многих в некоторой степени будет продолжаться остаточный гиперпаратиреоз (т.е. третичный гиперпаратиреоз) после трансплантации со связанным с ним риском остеопороза.

Хотя фосфор в сыворотке является, как правило, нормальным у пациентов с ранней почечной недостаточностью, ограничение фосфата может уменьшить вторичный гиперпаратиреоз. Ограничение пищевого фосфата повышает уровни 1,25-(OH)₂D₃. (См. Portale et al., "Effect of Dietary Phosphorus on Circulating Concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and Immunoreactive Parathyroid Hormone in Children with Moderate Renal Insufficiency», J. Clin. Invest. 73: 1580-1589, 1984). Это в свою очередь понижает PTH, непосредственно подавляя транскрипцию гена PTH и повышая абсорбцию кальция стенками кишечника. На поздних стадиях почечной недостаточности степень гиперпаратиреоза и недостаточности 1,25-(OH)₂D₃ возрастает, и ограничение фосфата оказывает незначительный эффект на уровни 1,25-(OH)₂D₃. (См. Lopez-Hilker et al., "Phosphorus Restriction Reverses Hyperparathyroidism in Uremia Independent of Changes in Calcium and Calcitriol», Am. J. Physiol. 259: F432-F437, 1990). Полагают, что это происходит из-за пониженной почечной массы, доступной для синтеза 1,25-(OH)₂D₃.

Было выявлено, что несколько аналогов витамина D с низкой кальциемической активностью являются почти настолько же эффективными, как 1,25-(OH)₂D₃ при подавлении секреции PTH посредством культивируемых клеток паращитовидной железы быка. Они включают 22-оксакальцитриол (OCT), (Brown et al., "The Non-Calcemic Analog of Vitamin D, 22-oxacalcitriol (OCT) Suppresses Parathyroid Hormone Synthesis and Secretion», J. Clin. Invest. 84: 728-732, 1989), а также 1,25-(OH)₂-16-ен-23-ин-D₃, 1,25-(OH)₂-24-дигомо-D₃ и 1,25-(OH)₂-24-тригомо-22-ен-D₃. 22-оксакальцитриол подробно исследовали на предмет этого действия in vivo. (См. Brown et al., "Selective Vitamin D Analogs and their Therapeutic Applications», Sem. Nephrol 14: 156-174, 1994, в котором сообщают, что 22-оксакальцитриол, несмотря на его быстрый клиренс in vivo, мог подавлять мРНК PTH). Низкие, субмаксимальные дозы кальцитриола и OCT демонстрировали сравнимое ингибирование. Кроме того, было показано, что OCT подавляет PTH сыворотки у крыс и собак с уремией.

Другим аналогом 1,25-(OH)₂D₃ с низким кальциемическим и фосфатемическим действием является 19-нор-1,25-(OH)₂D₂. Этот аналог кальцитриола имеет углерод 28 и двойную связь у 22 атома углерода, что является типичным для соединений витамина D₂, но у него отсутствует углерод 19 и экзоциклическая двойная связь, обнаруженная во всех природных соединениях витамина D. Исследования in vitro с применением первичной культуры клеток паращитовидной железы быка продемонстрировали, что 19-нор-1,25-(OH)₂D₂ оказывал сходный подавляющий эффект на PTH в качестве 1,25-(OH)₂D₃. 52% подавление высвобождения PTH получали с применением 19-нор-1,25-(OH)₂D₂ в концентрации 10^-7M. Не было значимого различия в эффекте подавления секреции PTH между этими двумя соединениями.

В дальнейшем были проведены предварительные исследования in vivo для определения кальциемической активности 19-нор-1,25-(OH)₂D₂. Выявлено, что 1,25-(OH)₂D₃ (10 нг/крыса/10 сут) повышал кальций в сыворотке до той же величины, как и 19-нор-1,25-(OH₂)D₂ (100 нг/крыса/10 сут). Ввиду этого, выбирали три различные дозы 1,25-(OH)₂D₃ (2, 4 и 8 нг) и 19-нор-1,25-(OH)₂D₂ (8, 25 и 75 нг) для продолжительных исследований. После двух месяцев почечной недостаточности животные получали два указанных выше соединения в трех указанных дозах, четыре раза, в течение периода в восемь суток. Как и ожидалось, 1,25-(OH)₂D₃ подавлял секрецию пре-про-PTH мРНК и PTH. Однако это снижение было статистически значимым только при дозе 8 нг, и эта доза индуцировала гиперкальциемию и гиперфосфатемию. С другой стороны, ни одна из доз 19-нор-1,25-(OH)₂D₂ не произвела статистически значимых изменений ионизированного кальция или фосфора в сыворотке.

19-нор-1α,25(OH)₂D₂ является также известным в качестве парикальцитола и 19-нор-1α,25-дигидрокси-эргокальциферола. Инъекция парикальцитола является коммерчески доступной в качестве Земплар® из Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill. Инъекция парикальцитола (Земплар®) описана в патенте США № 6136799 и была одобрена FDA и продается на рынке для профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза, связанного с хронической почечной недостаточностью (CKD стадия 5 или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD), GFR <15 мл/мин/1,73 м²). Этот внутривенный состав содержит 2-10 микрограмм/милилитр парикальцитола, 30% (об./об.) пропиленгликоля, 20% (об./об.) этанола и приблизительно 50% (об./об.) воды. Исследования показали, что инъекция парикальцитола подавляет повышенные уровни PTH с минимальным эффектом на уровни кальция и фосфора в сыворотке. Ввиду его одобрения FDA в апреле 1998 года существует оценка, что приблизительно 200000 пациентов получили, по меньшей мере, одну дозу инъекции парикальцитола. В клиническом аспекте, безопасность и эффективность инъекции парикальцитола для лечения вторичного гиперпаратиреоза являются прочно установленными.

Гиперфосфатемия также является насущной проблемой у пациентов, подвергающихся хроническому гемодиализу, и может быть дополнительно обострена посредством терапевтических доз 1,25-(OH)₂D₃. (См. Delmez et al., "Hyperphosphatemia: Its Consequences and Treatment in Patients with Chronic Renal Disease», Am. J. Kidney Dis. 19: 303-317, 1992; и Quarles et al., "Prospective trial of Pulse Oral versus Intravenous Calcitriol Treatment of Hyperparathyroidism in ESRD», Kidney Int. 45: 1710-1721, 1994). Кроме того, контроль абсорбции фосфата с применением больших доз карбоната кальция только увеличивает риск гиперкальциемии при терапии 1,25-(OH)₂D₃. (См. Meyrier et al., "The Influence of a High Calcium Carbonate Intake on Bone Disease in Patients undergoing Hemodialysis», Kidney Int. 4: 146-153, 1973; Moriniere et al., "Substitution of Aluminium Hydroxide by High Doses of Calcium Carbonate in Patients on Chronic Hemodialysis: Disappearance of Hyperaluminaemia and Equal Control of Hyperparathyroidism", Proc. Eur. Dial Transplant Assoc. 19:784-787, 1983; и Slatopolsky et al., "Calcium carbonate as a Phosphate Binder in Patients with Chronic Renal Failure Undergoing Dialysis", New Engl. J. Med. 315:157-161, 1986). Таким образом, аналог 1,25-(OH)₂D₃, который может подавлять PTH с меньшим эффектом на метаболизм кальция и фосфата был бы идеальным инструментом для контроля и лечения вторичного гиперпаратиреоза.

Другой аналог витамина D, а именно 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ (указываемый в литературе в качестве "2MD") также, как известно, подавляет образование PTH (см. опубликованную заявку США № 2011/0034426 A1). Хотя он, таким образом, оказывается кандидатом для лечения вторичного гиперпаратиреоза, из патента США № 5843928 также хорошо известно, что 2MD обладает очень сильной кальциемической активностью. 2MD значительно увеличивает мобилизацию кальция из кости до уровня, составляющего приблизительно 10-100 уровней 1α,25-(OH)₂D₃, в то же время демонстрируя умеренное повышение активности транспорта кальция стенками кишечника. Вследствие его избирательного действия в отношении мобилизации кальция из кости соединение 2MD никогда серьезно не рассматривали как фармацевтическое средство для лечения вторичного гиперпаратиреоза, до настоящего момента.

СУЩНОСТЬ

В настоящее время обнаружено, что аналог витамина D 2MD обладает способностью лечить вторичный гиперпаратиреоз, а также симптомы вторичного гиперпаратиреоза при введении в хорошо контролируемых условиях нуждающемуся в этом индивидууму. Также в настоящее время обнаружено, что аналог витамина D 2MD обладает способностью предотвращать вторичный гиперпаратиреоз, а также симптомы вторичного гиперпаратиреоза при введении в хорошо контролируемых условиях нуждающемуся в этом индивидууму.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к новому способу лечения вторичного гиперпаратиреоза посредством введения терапевтически эффективного количества композиции, содержащей 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ (2MD) или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве активного средства индивидууму, демонстрирующему симптомы вторичного гиперпаратиреоза без индукции гиперкальциемии у индивидуума.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому способу лечения симптомов вторичного гиперпаратиреоза посредством введения терапевтически эффективного количества композиции, содержащей 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ (2MD) или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве активного средства индивидууму, демонстрирующему симптомы вторичного гиперпаратиреоза, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому способу предотвращения вторичного гиперпаратиреоза посредством введения терапевтически эффективного количества композиции, содержащей 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ (2MD) или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве активного средства индивидууму при риске развития вторичного гиперпаратиреоза, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому способу предотвращения симптомов вторичного гиперпаратиреоза посредством введения терапевтически эффективного количества композиции, содержащей 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ (2MD) или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве активного средства индивидууму при риске развития вторичного гиперпаратиреоза, без индуцирования гиперкальциемии у пациента.

В одном из вариантов осуществления 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ формулируют в пероральной форме, форме для местного применения, трансдермальной, парентеральной, инъецируемой или инфузионной форме для введения в количествах в диапазоне от 10 нг/сут до приблизительно 1 мкг/сут. Предпочтительно, для лечения или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза или для лечения или предотвращения симптомов вторичного гиперпаратиреоза, соединение 2MD вводят или перорально, или парентерально (в./в.). Доза может быть выбрана надлежащим образом в соответствии со специфическим путем ведения. Подходящие дозы могут быть дозами в диапазоне приблизительно от 10 нг до приблизительно 1 мкг в сутки. Предпочтительно, дозу вводят три раза в неделю или внутривенно, или перорально индивидуумам, получающим лечение посредством гемодиализа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 схематично проиллюстрирован протокол интраперитонеального лечения с применением 2MD, рассмотренный в настоящем документе.

На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий эффект интраперитонеального введения 2MD в различных дозах на PTH сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 3 представлен график, иллюстрирующий эффект интраперитонеального введения 2MD в различных дозах на кальций сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 4 схематично проиллюстрирован протокол перорального лечения с применением 2MD, рассмотренный в настоящем документе.

На фиг. 5 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 2MD в различных дозах на PTH сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 6 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 19-нор-1α,25-дигидроксивитамина D₂ (представленного на рынке под торговой маркой Земплар®) в различных дозах на PTH сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 7 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 2MD в различных дозах на кальций сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 8 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 19-нор-1α,25-дигидроксивитамина D₂ (представленного на рынке под торговой маркой Земплар®) в различных дозах на PTH сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 9 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введение 2MD в различных дозах на фосфор сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 10 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 19-нор-1α,25-дигидроксивитамина D₂ (представленного на рынке под торговой маркой Земплар®) в различных дозах на фосфор сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 11 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 2MD в различных дозах на креатинин сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 12 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 19-нор-1α,25-дигидроксивитамина D₂ (представленного на рынке под торговой маркой Земплар®) в различных дозах на креатинин сыворотки в модели уремии у крысы.

На фиг. 13 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 2MD в различных дозах на PTH сыворотки в фазе 1B клинического исследования женщин после менопаузы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Раскрыты способы лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов. Раскрытые способы дополнительно могут быть описаны ниже на основе следующих определений.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют те же самые значения, которые широко известны специалисту в данной области, к которой принадлежит данное изобретение. Все публикации и патенты, конкретно упомянутые в настоящем документе полностью включены в качестве ссылки для всех целей, включая описание и раскрытие химических веществ, оборудования, статистических анализов и методов, о которых сообщают в данных публикациях, которые могли бы быть применены в связи с настоящим изобретением. Все цитируемые ссылки в этом описании изобретения должны быть восприняты в качестве указаний на уровень в данной области. Ничто в настоящем документе не должно быть истолковано в качестве допущения, что данное изобретение не правомочно быть противопоставленным такому раскрытию по эффективности или с предшествующей датой.

В описании изобретения и в формуле изобретения, термины "включающий" и "содержащий" являются терминами открытого состава и должны быть истолкованы как "включая в качестве неограничивающих примеров." Эти термины охватывают более ограниченные термины "состоящий существенным образом из" и "состоящий из". Кроме того, следует отметить, что термины "содержащий", "включающий", "характеризующийся" и "имеющий" можно использовать взаимозаменяемо.

Как применяют в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если из контекста явно не следует иначе. Также термины "один или несколько" и "по меньшей мере, один" можно использовать взаимозаменяемо в настоящем документе.

Когда идет речь о диапазоне величин, следует понимать, что каждая промежуточная величина, и любая комбинация или субкомбинация промежуточных величин, между верхней и нижней границами этого диапазона и любая другая выраженная или промежуточная величина в данном установленном диапазоне, входит в диапазон указанных величин.

Определенные диапазоны представлены в настоящем документе с численными величинами, которым предшествует термин "приблизительно". Термин "приблизительно" применяют в настоящем документе, чтобы обеспечить литеральную поддержку для точной цифры, которой он предшествует, а также число, которое находится рядом или приблизительно рядом с тем числом, которому он предшествует. В определении, является ли число близким или примерно близким конкретно указанному числу, близкое или находящееся примерно близко неуказанное число может быть числом, которое в контексте, в котором оно присутствует, представляющим существенный эквивалент конкретно указанного числа, и, таким образом, будет, как правило, относиться к числу или величине, которая на 10% ниже или выше конкретно указанного числа или величины.

Раскрытые способы могут быть использованы для лечения и/или предотвращения вторичного гипертиреоза у нуждающегося в этом пациента. Нуждающийся в этом пациент может включать в качестве неограничивающих примеров, пациента, имеющего или находящегося в состоянии риска развития вторичного гипертиреоза, следующего за заболеванием или нарушением функции почек. Нуждающийся в этом пациент может включать, в качестве неограничивающих примеров, пациента, имеющего или находящегося в состоянии риска развития вторичного гипертиреоза, следующего за нефрогенной остеодистрофией, например, из-за почечной недостаточности. Нуждающийся в этом пациент может включать пациента, подвергающегося почечному диализу. Нуждающийся в этом пациент может включать в качестве неограничивающих примеров пациента, имеющего или находящегося в состоянии риска развития вторичного гипертиреоза в качестве результата синдромов желудочно-кишечной мальабсорбции (например, хронического панкреатита, заболевания тонкого кишечника и связанной с мальабсорбцией бариатрической хирургии, при которой стенки кишечника не абсорбируют витамины и минералы должным образом). Нуждающийся в этом пациент может включать, в качестве неограничивающих примеров, пациента, имеющего или находящегося в состоянии риска развития вторичного гипертиреоза в качестве результата длительной терапии литием, недостаточности витамина D, нарушения питания, рахита, устойчивого к витамину D, или гипермагнезиемии (т.е. аномально высоких уровней магния в крови).

Раскрытые способы могут быть использованы для лечения и/или предотвращения симптомов вторичного гипертиреоза у нуждающегося в этом пациента. Симптомы вторичного гипертиреоза, который лечили и/или предотвратили посредством раскрытых способов, могут в качестве неограничивающих примеров включать: ослабление костей; кальцифилаксию (когда кальций образует отложения на коже и приводит к язвам и потенциально к отмиранию окружающей ткани); сердечно-сосудистым осложнениям; аномальному жировому и сахарному метаболизму; зуду (пруриту); и низким показателям крови (анемии). Другие симптомы вторичного гипертиреоза, которые лечили и/или предотвращали посредством раскрытых способов могут включать: повышенные уровни РТН в сыворотке, фосфор в сыворотке, и креатинин в сыворотке. Дополнительные симптомы вторичного гипертиреоза, которые лечили и/или предотвращали описанными способами могут включать: боль в костях и суставах, деформации кости, сломанные кости (переломы), опухшие суставы, камни в почках, повышенное мочеиспускание, мышечную слабость и боль, тошноту и потерю аппетита. Даже дополнительные симптомы вторичного гипертиреоза, которые лечили и/или предотвращали посредством описанных способов могут включать: усталость, боль в эпигастральной области и депрессию.

Ранее было продемонстрировано, что 300 нг в сутки 1α,25-дигидроксивитамина D₃ (1,25(OH₂D₃), введенные с пищей, могут эффективно предотвращать заболевание почек и почечную недостаточность посредством уменьшения симптомов заболевания почек. (См. James Wonkee Kim. Effects of 1α,25-dihydroxyvitamin D₃ on the MRL/MpJ-fas/lpr model of systemic lupus erythematosus (Ph.D. Thesis, University of Wisconsin-Madison (2009)). Например, ранее было показано, что введение 1α,25-дигидроксивитамина D₃ (1,25(OH)₂D₃) полностью предотвращает протеинурию в модели системной красной волчанки (SLE) мыши MRL/MpJ-FAS^1pr (MRL/lpr). (См. id.). Однако это лечение всегда сопровождает тяжелая гиперкальциемия. Гиперкальциемия (т.е. повышенные уровни кальция в крови) могут привести к серьезным физическим проблемам, включая смерть. Конкретно, повышение уровня кальция до приблизительно 2 мг/100 мл рассматривают в качестве легкой гиперкальциемии и не рассматривают как проблему. Однако повышение уровней кальция более, чем 2 мг/100 мл рассматривают в качестве тяжелой гиперкальциемии, и это может вызвать кальфикацию почки, сердца и аорты. Очевидно, что применение этого соединения не является оптимальным для лечения или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов, из-за возникающей гиперкальциемии.

2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D₃ (2MD) является аналогом 1,25(OH)₂D₃, которая, как было продемонстрировано, увеличивала in vivo активность в отношении кости, но не в отношении абсорбции кальция стенками кишечника. Общий синтез 2MD проиллюстрирован и описан более полно в патенте США № 5843928, выпущенном 1 декабря 1998 года, и озаглавленном "2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds", описание которого конкретно включено в настоящий документ в качестве ссылки. О биологической активности 2MD также сообщалось в патенте США № 5843928 и в Shevde et al., "A Potent Analog of 1α,25-dihydroxyvitamin D₃ Selectively Induces Bone Formation" PNAS, Vol. 99, No. 21, pp. 13487-13491 (2002), которые оба конкретно включены в настоящий документ в качестве ссылки.

В способах, описываемых в настоящем документе, 2MD можно вводить для лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или сопутствующих ему симптомов, не вызывая тяжелой гиперкальциемии, в то же время приводя к сниженным уровням фосфора и креатинина в крови, а также сниженным уровням PTH в крови.

Кроме того, в способах, описываемых в настоящем документе, 2MD можно использовать для лечения и снижения тяжести вторичного гиперпаратиреоза при заболевании почек и сопутствующих ему симптомов, не вызывая тяжелой гиперкальциемии, посредством уменьшения фосфора, креатинина и уровней PTH в крови.

Как применяют в настоящем документе, "гиперкальциемия" означает повышенные уровни кальция в крови более, чем 2 мг/100 мл. У нормального пациента уровни кальция составляют приблизительно 9-10,5 мг/дл или 2,2-2,6 ммоль/л. В случаях тяжелой гиперкальциемии (т.е. уровни кальция выше 15-16 мг/дл или 3,75-4 ммоль/л) может развиться кома и остановка сердца.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет новые способы лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или сопутствующих ему симптомов у индивидуума, находящегося в состоянии риска развития вторичного гиперпаратиреоза, и лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или сопутствующих ему симптомов у индивидуума, демонстрирующего симптомы вторичного гиперпаратиреоза, посредством введения индивидууму терапевтически эффективного количества 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D₃ (2MD) или его фармацевтически приемлемой соли без индуцирования гиперкальциемии у пациента, где 2MD имеет структуру (I):

Как применяют в настоящем документе, "предотвращение" означает предупреждение клинического симптома, указывающего на вторичный гиперпаратиреоз. Такое предупреждение включает, например, поддержание нормальных функций почек у индивидуума, находящегося в состоянии риска развития вторичного гиперпаратиреоза, предшествующего развитию явных симптомов вторичного гиперпаратиреоза, включая в качестве неограничивающих примеров, повышенные уровни PTH, фосфора и креатинина в сыворотке. Таким образом, термин "предотвращение" включает профилактическое лечение индивидуума, чтобы защитить его от появления вторичного гиперпаратиреоза. Предотвращение вторичного гиперпаратиреоза у индивидуума также направлено на то, чтобы включить ингибирование или остановку развития вторичного гиперпаратиреоза. Ингибирование или остановка развития вторичного гиперпаратиреоза включает, например, ингибирование или остановку появления повышенных уровней PTH, фосфора и креатинина в сыворотке.

Как применяют в настоящем документе, "заболевание почек" или "нарушение функции почек" означает состояние, демонстрирующее нарушенную функцию почек у индивидуума, который подвергается диализу, или пациента с хроническим заболеванием почек (CKD) на стадиях 2 или 3, таким как, например, острая почечная недостаточность, острый нефритический синдром, анальгетическая нефропатия, атероэмболическое заболевание почек, хроническая почечная недостаточность, хронический нефрит, врожденный нефротический синдром, синдром Гудпасчера, интерстициальный нефрит, рак почки, повреждение почки, инфекция почки, ушиб почки, камни в почках, мамбранозно-пролиферативный GNI, мембранозно-пролиферативный GNII, мембранозная нефропатия, липоидный нефроз, некротизирующий гломерулонефрит, нефробластома, нефрокальциноз, нефрогенный несахарный диабет, IgA-нефропатия, нефротический синдром при нефрозе, поликистоз почек, постстрептококковый GN, рефлюкс-нефропатия, эмболия почечной артерии, стеноз почечной артерии, нарушения почек, некроз почечных сосочков, почечноканальцевый ацидоз I типа, почечноканальцевый ацидоз II типа, сниженная почечная перфузия, почечный венозный тромбоз.

Под "заболеванием почек" также понимают пациентов с установленной почечной недостаточностью (например, уровень клубочковой фильтрации (GFR) менее чем 15 мл/мин/1,73 м² или постоянная заместительная почечная терапия (RRT)). Под индивидуумом, имеющим "заболевание почек" подразумевают также индивидуума, имеющего повреждение почки в течение более 3 месяцев, что определяют посредством структурных или функциональных аномалий почки, с или без снижения GFR, проявляющегося или посредством патологических аномалий или маркеров повреждения почки, включая аномалии в составе крови или мочи, или аномалии в диагностических визуализациях. Маркеры повреждения почек включают протеинурию более 300 мкг/сут, как измерено посредством 24-часового скрининга экскреции. (См. таблицу 15, Am. J. of Kidney Disease, v.39, no. 2, Suppl. 1 (Feb. 2002), pp. 546-575, включенную в настоящий документ в качестве ссылки). Это определение может включать пациентов, подвергающихся диализу.

Как применяют в настоящем документе, пациент, имеющий «2 стадию хронической почечной недостаточности (CKD)» подразумевает пациента, демонстрирующего умеренное снижение GFR (60-89 мл/мин/1,73 м²). Повреждения почек определяют как патологические аномалии или маркеры повреждения, включая аномалии в анализе крови или моче или визуализирующих исследованиях. Пациент, имеющий «3 стадию хронического заболевания почек (CKD)», подразумевает пациента, демонстрирующего умеренное снижение GFR (30-59 мл/мин/1,73 м²). Руководства для характеристики заболевания почек могут различать стадию 3A (GFR 45-59) и стадию 3B (GFR 30-44) для целей скрининга и направления к врачу-специалисту. Для более подробной информации приблизительные стадии заболевания почек см. Am. J. of Kidney Disease, V. 39, No. 2, Suppl. 1, February 2002, включенный в настоящий документ в качестве ссылки.

Как применяют в настоящем документе, "индивидуум" включает млекопитающих и не млекопитающих. "Млекопитающие" подразумевает любого члена класса Млекопитающие, включая в качестве неограничивающих примеров, людей, не являющихся человеком приматов, таких как шимпанзе, и других приматов и виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и т.п. Примеры немлекопитающих в качестве неограничивающих примеров включают птиц и т.п. Термин "индивидуум" не обозначает конкретный возраст или пол. Первичные индивидуумы, к которым относится настоящее изобретение, являются классом людей, которые получают лечение, или подвергаются гемодиализу. Термин "индивидуум" можно применять в настоящем документе взаимозаменяемо с терминами "пациент" или "человек".

Как применяют в настоящем документе, "введение" означает внесение соединения в организм, предпочтительно в системный кровоток, как описано более подробно ниже. Примеры, в качестве неограничивающих примеров, включают пероральную форму, форму для местного применения, буккальную, сублингвальную, легочную, трансдермальную, чресслизистую, а также подкожную, интраперитонеальную, внутривенную и внутримышечную инъекцию или в форме жидких или твердых дозировок через желудочно-кишечный тракт.

Как применяют в настоящем документе, "терапевтический эффект" означает количество соединения, которое при введении индивидууму при лечении или предотвращении заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения или предотвращения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" варьирует в зависимости от соединения, состояния заболевания, которое подвергается лечению, тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья индивидуума, пу