Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса

Способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ЗАЯВЛЕНИЕ ОБ УСТАНОВЛЕНИИ ПРИОРИТЕТА

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/691545, поданной 21 августа 2012 и предварительной заявке на патент США №61/789491, поданной 15 марта 2013, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение в целом относится к способам лечения эпилепсии или эпилептического статуса путем применения нейроактивного стероида.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описываются способы лечения эпилепсии или эпилептического статуса, например, судорожного эпилептического статуса, например, начального эпилептического статуса, развернутого эпилептического статуса, рефрактерного эпилептического статуса, супер-рефрактерного эпилептического статуса; несудорожного эпилептического статуса, например, генерализованного эпилептического статуса, сложного парциального эпилептического статуса; генерализованных периодических эпилептиформных разрядов; периодических латерализованных эпилептиформных разрядов; судорожного припадка, например, острых повторяющихся судорожных припадков, кластерных судорожных припадков, способ включает введение индивиду нейроактивного стероида. В одном аспекте изобретение относится к способу лечения индивида, имеющего эпилепсию или эпилептический статус, путем введения в комбинации индивиду нейроактивного стероида и бензодиазепина. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного из указанного: нейроактивного стероида или бензодиазепина парентерально (например, интраназально, буккально, внутривенно или внутримышечно, например, внутривенно или внутримышечно). В некоторых вариантах осуществления как нейроактивный стероид, так и бензодиазепин вводят парентерально.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид и бензодиазепин вводят совместно (например, вводят одновременно). В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид и бензодиазепин вводят последовательно. В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид и бензодиазепин вводят в одной лекарственной форме.

Если вещества, описанные в настоящем документе (например, нейроактивный стероид и бензодиазепин), вводят в комбинации, оба указанных вещества должны быть представлены в дозах приблизительно от 1 до 100%, и более предпочтительно приблизительно от 5 до 95% от дозы, обычно вводимой без комбинированного режима. Вещества могут быть введены по отдельности, как часть многодозового режима. Альтернативно вещества могут быть частью одной лекарственной формы, смешанные вместе с соединениями по настоящему изобретению в одной композиции.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид является производным прогестина, например, аллопрегнанолоном. В варианте осуществления нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, включают в состав для парентерального введения (например, интраназально, буккально, внутривенно или внутримышечно, например, внутривенно или внутримышечно).

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид, например, аллопрегнанолон, вводят в композиции, содержащей комплекс циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин. В варианте осуществления циклодекстрин представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. В варианте осуществления циклодекстрин представляет собой CAPTISOL®. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, описанный в патентах США №5874418; №6046177 или №7635733, которые включены в описание посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид представляет собой производное прогестина, например, аллопрегнанолон, и циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин. В варианте осуществления нейроактивный стероид представляет собой аллопрегнанолон, и циклодекстрин представляет собой CAPTISOL®.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав для парентерального введения. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 0,25-30 мг/мл, 0,5-30 мг/мл; 1-30 мг/мл; 5-30 мг/мл, 10-30 мг/мл; 15-30 мг/мл, 0,25-20 мг/мл; 0,5-20 мг/мл; l-20 мг/мл, 0,5-20 мг/мл; l-20 мг/мл, 5-20 мг/мл, 10-20 мг/мл, 0,25-15 мг/мл, 0,5-15 мг/мл; 0,5-10 мг/мл; l-15 мг/мл, 1-10 мг/мл; l-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 5-10 мг/мл; 10-15 мг/мл; 1-10 мг/мл; 2-8 мг/мл; 2-7 мг/мл; 3-5 мг/мл; 5-15 мг/мл; 7-12 мг/мл; 7-10 мг/мл; 8-9 мг/мл; 3-5 мг/мл; или 3-4 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл; 1,0 мг/мл; 1,5 мг/мл; 2,0 мг/мл; 2,5 мг/мл; 3,0 мг/мл; 3,5 мг/мл; 4,0 мг/мл; 4,5 мг/мл; 5,0 мг/мл, 5,5 мг/мл, 6,0 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7,0 мг/мл, 7,5 мг/мл, 8,0 мг/мл, 8,5 мг/мл, 9,0 мг/мл, 9,5 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл или 30 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 1,5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 5 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей нейроактивный стероид в концентрации 15 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, в концентрации в диапазоне 25-400 мг/мл; 25-300 мг/мл; 25-200мг/мл; 25-100мг/мл; 25-50 мг/мл; 50-400 мг/мл; 50-300 мг/мл; 60-400 мг/мл; 60-300 мг/мл; 150-400 мг/мл; 150-300 мг/мл; 200-300 мг/мл; 200-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 300-400 мг/мл; 30-100 мг/мл; 45-75 мг/мл; 50-70 мг/мл; 55-65 мг/мл или 50-60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона, и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, в концентрации 25 мг/мл; 30 мг/мл; 35 мг/мл; 40 мг/мл; 45 мг/мл; 50 мг/мл; 55 мг/мл; 60 мг/мл; 65 мг/мл; 70 мг/мл; 75 мг/мл; 80 мг/мл; 85 мг/мл; 90 мг/мл, 95 мг/мл; 100 мг/мл; 150 мг/мл; 200 мг/мл; 250 мг/мл; 300 мг/мл; 350 мг/мл; или 400 мг/мл. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, в концентрации 60 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей 2,5-40%, 2,5-30%, 2,5-20%, 2,5-10%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-10%, 6-40%, 6-30%, 6-20%, 6-10%, 10-40%, 10-30%, 10-20%, 20-40%, 20-30%, 25-40%, 25-30%, 3-10%, 4,5-7,5%, 5-7%, 5,5-6,5% циклодекстрина, например, CAPTISOL®. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей 2,5%, 3%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%, 9,5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40% циклодекстрина, например, CAPTISOL®. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей 6% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей 15% циклодекстрина. В варианте осуществления комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, включают в состав водной композиции, содержащей 30% циклодекстрина.

В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL® включают в состав водной композиции, имеющей значение pH в диапазоне 3-10, 4-9, 4-8, 4-7, 4-6, 4-5, 5-9, 5-8, 5-7, 5-6, 4,5-7,5, или 5,5-7,5. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL® включают в состав водной композиции, имеющей значение pH приблизительно 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, или 9. В варианте осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL® включают в состав водной композиции, имеющей значение pH приблизительно 6.

В варианте осуществления композиция, содержащая комплекс нейроактивного стероида, например, аллопрегнанолона и циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, содержит меньше 100 ч./млн. фосфата, и циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL® имеет величину поглощения меньше 0,2 оп.ед. вследствие наличия реагента, разрушающего лекарство, что установлено с помощью оптической спектрометрии при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, на мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, имеет величину поглощения меньше 0,2 оп.ед. вследствие наличия цветообразующего реагента, что установлено с помощью оптической спектрометрии при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, на мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, дополнительно содержит: меньше 20 ч./млн. сульфоалкилирующего агента; меньше 0,5% масс. не дериватизированного циклодекстрина; меньше 1% масс. галоидной соли щелочного металла; и меньше 0,25% масс. гидролизованного сульфоалкилирующего агента.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, имеет величину поглощения меньше 0,2 оп.ед. вследствие наличия реагента, разрушающего лекарство, что установлено с помощью оптической спектрометрии при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, на мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β- циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, дополнительно содержит: меньше 50 ч./млн. фосфата; меньше 10 ч./млн. сульфоалкилирующего агента; меньше 0,2% масс. не дериватизированного циклодекстрина; меньше 0,5% масс. галоидной соли щелочного металла; и меньше 0,1% масс. гидролизованного сульфоалкилирующего агента; и где циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, имеет величину поглощения меньше 0,2 оп.ед. вследствие наличия цветообразующего реагента, что установлено с помощью оптической спектрометрии при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, на мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, дополнительно содержит: меньше 10 ч./млн. фосфата; меньше 2 ч./млн. сульфоалкилирующего агента; меньше 0,1% масс. не дериватизированного циклодекстрина; меньше 0,2% масс. галоидной соли щелочного металла; и меньше 0,08% масс. гидролизованного сульфоалкилирующего агента; и где циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, имеет величину поглощения меньше 0,1 оп.ед. вследствие наличия цветообразующего реагента, что установлено с помощью оптической спектрометрии при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрина, например, сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, на мл раствора в кювете с длиной оптического пути 1 см.

В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, β-циклодекстрин, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, например, CAPTISOL®, дополнительно содержит: меньше 5 ч./млн. фосфата; меньше 0,1% масс. галоидной соли щелочного металла; и меньше 0,05% масс. гидролизованного сульфоалкилирующего агента.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) и CAPTISOL® включают в состав водной композиции и вводят в течение 10 часов, 8 часов, 5 часов, 3 часов, 1 часа, или 0,5 часа после припадка, например, припадка при эпилептическом статусе, например, после того как начался припадок при рефрактерном эпилептическом статусе. В некоторых вариантах осуществления комплекс аллопрегнанолона и CAPTISOL® включают в состав водной композиции и вводят в течение 60 минут, 45 минут, 30 минут, 15 минут, 10 минут, или 5 минут после припадка, например, припадка при эпилептическом статусе, например, после того как начался припадок при рефрактерном эпилептическом статусе. В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) и CAPTISOL® включают в состав водной композиции и вводят после припадка, например, припадка при эпилептическом статусе, например, после того как припадок при рефрактерном эпилептическом статусе продолжался в течение 5 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 30 минут или 60 минут.

В некоторых вариантах осуществления комплекс нейроактивного стероида (например, аллопрегнанолона) и CAPTISOL® включают в состав водной композиции и вводят до наступления припадка, например, припадка при эпилептическом статусе, например, припадка при рефрактерном эпилептическом статусе.

В некоторых вариантах осуществления бензодиазепин представляет собой клоназепам, лоразепам, мидазолам или диазепам.

В некоторых вариантах осуществления бензодиазепин включают в состав для перорального применения. В некоторых вариантах осуществления бензодиазепин включают в состав для парентерального применения (например, интраназально, буккально, внутривенно или внутримышечно, например, внутривенно или внутримышечно).

В некоторых вариантах осуществления как нейроактивный стероид, так и бензодиазепин включают в состав для парентерального применения (например, интраназально, буккально, внутривенно или внутримышечно, например, внутривенно или внутримышечно).

В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид, такой как аллопрегнанолон, и бензодиазепин, когда их применяют в комбинации, вводят в количестве достаточном для достижения “вспышки-подавления” (например, заранее заданного паттерна “вспышка-подавление”, например, с интервалами между вспышками продолжительностью 2-30 секунд; которые измеряют методом нейрофизиологического мониторинга, например, ЭЭГ, ЦДК). В некоторых вариантах осуществления нейроактивный стероид, такой как аллопрегнанолон, и бензодиазепин при использовании в комбинации вводят в дозе, достаточной для достижения заранее заданного паттерна “вспышка-подавление”, например, интервалов между вспышками продолжительностью 2-30 секунд, 5-30 секунд, 10-30 секунд, 15-30 секунд, 1-30 секунд, 0-30 секунд, 2-20 секунд, 2-10 секунд, 5-20 секунд, 10-20 секунд, 15-25 секунд, 5-15 секунд или 5-10 секунд; которые измеряют методом нейрофизиологического мониторинга, например, ЭЭГ, ЦДК.

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения индивида (например, человеческого индивида), имеющего нарушение, связанное с припадками, например, эпилептический статус (SE), например, рефрактерный эпилептический статус (RSE) или супер-рефрактерный эпилептический статус (SRSE), включающему введение указанному индивиду (например, человеческому индивиду), эффективного количества аллопрегнанолона, где одновременно с указанным введением указанный индивид (например, человеческий индивид) находится под действием общего наркоза, тем самым осуществляется лечение указанного индивида (например, человеческого индивида).

В одном аспекте изобретение относится к способу лечения индивида (например, человеческого индивида), имеющего нарушение, связанное с припадками, например, эпилептический статус (SE), например, рефрактерный эпилептический статус (RSE) или супер-рефрактерный эпилептический статус (SRSE), включающему введение первой дозы, например, нагрузочной дозы аллопрегнанолона, например, пациенту, находящемуся под действием общего наркоза; введение второй дозы, например, поддерживающей дозы аллопрегнанолона, которая ниже, чем указанная первая доза; и введение третьей дозы, например, постепенно снижающейся дозы аллопрегнанолона, указанные дозы аллопрегнанолона являются достаточными для лечения указанного индивида (например, человеческого индивида).

В некоторых вариантах осуществления указанный индивид (например, человеческий индивид) не находится под действием общего наркоза по меньшей мере при введении части второй дозы. В некоторых вариантах осуществления указанный индивид (например, человеческий индивид) не находится под действием общего наркоза по меньшей мере при введении части третьей дозы. В некоторых вариантах осуществления указанный индивид (например, человеческий индивид) находится под действием общего наркоза во время введения первой дозы и во время введения части второй дозы, например, в течение по меньшей мере или вплоть до 6, 12, 24 или 47 часов введения второй дозы.

В некоторых вариантах осуществления вторую дозу вводят в течение периода времени, продолжительность которого по меньшей мере в 60, 65, 70, 80, 90, 100, 110, 120 раз больше, чем продолжительность периода времени, в течение которого вводят указанную первую дозу. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу вводят в течение периода времени, продолжительность которого не более чем в 80, 90, 100, 110, 120, 130, или 140 раз больше, чем продолжительность периода времени, в течение которого вводят указанную первую дозу.

В некоторых вариантах осуществления вторую дозу вводят в течение периода времени, продолжительность которого по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, 6 раз больше, чем продолжительность периода времени, в течение которого вводят указанную третью дозу. В некоторых вариантах осуществления вторую дозу вводят в течение периода времени, продолжительность которого не более чем в 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз больше, чем продолжительность периода времени, в течение которого вводят указанную третью дозу.

В некоторых вариантах осуществления скорость введения, например, количества аллопрегнанолона, доставляемого/единицу времени во второй дозе, например, измеренная в мкг/кг/час, по меньшей мере в 2, 3, 4, 5, или 6 раз ниже, чем скорость введения первой дозы.

В некоторых вариантах осуществления одну, две или все указанные дозы вводят путем инъекции, например, путем в/в введения.

В некоторых вариантах осуществления указанный индивид (например, человеческий индивид) не отвечает на терапию первой линии, например, на бензодиазепин (например, на мидазолам), например, о чем свидетельствует отсутствие индукции паттерна ЭЭГ “вспышка-подавление”, отсутствие контроля припадка, продолжающаяся пароксизмальная активность на ЭЭГ по истечение 24 часов или больше при использовании терапии первой линии, или невозможность отмены терапии первой линии без возобновления пароксизмальной активности, которая подтверждена ЭЭГ.

В некоторых вариантах осуществления указанный индивид (например, человеческий индивид) не отвечает на терапию второй линии, например, на фенитоин, фосфенитоин, вальпроат, фенобарбитал или леветирацетам, например, о чем свидетельствует отсутствие индукции паттерна ЭЭГ “вспышка-подавление”, отсутствие контроля припадка, продолжающаяся пароксизмальная активность на записи ЭЭГ по истечение 24 часов или больше при использовании терапии первой линии или невозможность отмены терапии первой линии без возобновления пароксизмальной активности, которая подтверждена на ЭЭГ.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает введение анестезирующего средства в количестве, достаточном для введения указанного индивида (например, человеческого индивида) в состояние общего наркоза. В некоторых вариантах осуществления указанное анестезирующее средство выбирают из бензодиазепина (например, мидазолама), пропофола и пентобарбитала.

В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает период “отучения”, во время которого указанного индивида (например, человеческого индивида) выводят из состояния указанного общего наркоза. В некоторых вариантах осуществления указанный период “отучения” начинается во время введения указанной второй дозы. В некоторых вариантах осуществления указанный период “отучения” завершается во время введения указанной второй дозы. В некоторых вариантах осуществления указанный период “отучения” начинается в течение 12, 24, 36, 48, 60 или 72 часов после начала или завершения введения первой дозы аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления указанный период “отучения” начинается через 48 часов после начала или завершения введения первой дозы аллопрегнанолона. В некоторых вариантах осуществления продолжительность указанного периода “отучения” составляет от 18 до 30 часов, 20 до 28 часов, или от 22 до 26 часов. В некоторых вариантах осуществления продолжительность указанного периода “отучения” составляет 24 часа.

В некоторых вариантах осуществления введение аллопрегнанолона, например, первой или нагрузочной дозы, начинают в заранее выбранный период времени, где указанный период начинается с: введения указанного анестезирующего средства; или индукции общего наркоза. В некоторых вариантах осуществления указанный заранее выбранный период времени составляет не более 48, 24, 12, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 часа. В некоторых вариантах осуществления указанный заранее выбранный период времени составляет не более 120, 60, 30, 15 или 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления введение указанной второй дозы начинают в то время, когда индивид (например, человеческий индивид) находится под действием общего наркоза. В некоторых вариантах осуществления количество аллопрегнанолона, доставленное за час в указанной второй дозе, является таким же или меньшим, чем количество, доставленное за час в указанной первой дозе.

В некоторых вариантах осуществления введение первой дозы аллопрегнанолона начинают в заранее выбранный период времени, где указанный период начинается с: введения указанного анестезирующего средства или индукции общего наркоза. В некоторых вариантах осуществления указанный заранее выбранный период составляет по меньшей мере 6, 12, 24, 48 или 60 часов. В некоторых вариантах осуществления указанный заранее выбранный период составляет не более чем 24, 48 или 60 часов. В некоторых вариантах осуществления указанный заранее выбранный период составляет от 2 до 120, от 2 до 60, от 4 до 120, от 4 до 60, от 4 до 48, от 4 до 36 или от 4 до 24 часов. В некоторых вариантах осуществления указанный заранее выбранный период составляет не более чем 48, 24, 12, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 час. В некоторых вариантах осуществления указанный заранее выбранный период составляет не более чем 120, 60, 30, 15 или 5 минут.

В некоторых вариантах осуществления введение указанной первой дозы начинают после отсутствия у индивида (например, человеческого индивида) ответа на предшествующую терапию. В некоторых вариантах осуществления отсутствие ответа подтверждается одним или более из указанного, отсутствие индукции паттерна ЭЭГ “вспышка-подавление”, отсутствие контроля припадка, продолжающаяся пароксизмальная активность на ЭЭГ по истечение 24 часов или больше при использовании терапии первой линии или невозможность отмены терапии первой линии без возобновления пароксизмальной активности, которая подтверждена на ЭЭГ. В некоторых вариантах осуществления указанная предшествующая терапия включает применение препаратов первой линии, например, бензодиазепина (например, мидазолама). В некоторых вариантах осуществления указанная предшествующая терапия включает применение препаратов второй линии, например, фенитоина, фосфенитоина, вальпроата, фенобарбитала или леветирацетама.

В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза является нагрузочной, например, болюсной дозой. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 50 до 500 нМ, от 100 до 400 нМ, или от 200 до 300 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 500 до 1000 нМ, от 600 до 900 нМ, или от 700 до 800 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 1000 до 1500 нМ, от 1100 до 1400 нМ, или от 1200 до 1300 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 1500 до 2000 нМ, от 1600 до 1900 нМ или от 1700 до 1800 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 2000 до 2500 нМ, от 2100 до 2400 нМ, или от 2200 до 2300 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 300 до 800 нМ, от 400 до 700 нМ или от 500 до 600 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 800 до 1300 нМ, от 900 до 1200 нМ или от 1000 до 1100 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 1300 до 1800 нМ, от 1400 до 1700 нМ, или от 1500 до 1600 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 1800 до 2300 нМ, от 1900 до 2200 нМ, или от 2000 до 2100 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 2300 до 2600 нМ, от 2400 до 2500 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 300 до 400 нМ, от 400 до 500 нМ, от 600 до 700 нМ, от 800 до 900 нМ, от 1100 до 1200 нМ, от 1300 до 1400 нМ, от 1400 до 1500 нМ, от 1600 до 1700 нМ, от 1800 до 1900 нМ, от 1900 до 2000 нМ, от 2100 до 2200 нМ, от 2300 до 2400 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 500 до 2500 нМ, от 500 до 1500 нМ, от 500 до 1000 нМ, от 500 до 800, или от 500 до 600 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 50 до 250 нМ, от 100 до 200 нМ, или от 140 до 160 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме 150+/-30 нМ, 150+/-20 нМ, 150+/-10 нМ, или 150 нМ.

В некоторых вариантах осуществления концентрацию в плазме после введения указанной первой дозы измеряют в заранее установленное время, например, через 10, 15, 20, 30, 45, 60 минут, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 часа, 2, 3, 4 дня после начала введения указанной первой дозы.

В некоторых вариантах осуществления указанную первую дозу вводят в течение периода времени, который составляет не более 6, 5, 4, 3, 2, или 1 часа. В некоторых вариантах осуществления указанную первую дозу вводят в течение периода времени, продожительность которого составляет по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90 минут. В некоторых вариантах осуществления указанную первую дозу вводят в течение периода времени, продолжительность которого составляет от 30 до 120 минут, от 45 до 100 минут, или от 50 до 70 минут. В некоторых вариантах осуществления указанную первую дозу вводят в течение периода времени, продолжительность которого составляет 60+/-15 минут, 60+/-10 минут, 60+/-5 минут, или 60 минут.

В некоторых вариантах осуществления указанную первую дозу вводят со скоростью 200-3500 мкг/кг/час. В некоторых вариантах осуществления указанную первую дозу вводят со скоростью 200-350 мкг/кг/час, 250-300 мкг/кг/час, 280-290 мкг/кг/час, 286 мкг/кг/час, 287 мкг/кг/час, или 288 мкг/кг/час, например, в течение одного часа.

В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза представляет собой поддерживающую дозу. В некоторых вариантах осуществления введение указанной второй дозы начинают в заранее выбранный период времени, где указанный период времени начинается с введения указанного анестезирующего средства. В некоторых вариантах осуществления введение указанной второй дозы начинают в заранее выбранный период времени, где указанный период времени начинается с индукции общего наркоза. В некоторых вариантах осуществления введение указанной второй дозы начинают в заранее выбранный период времени, где указанный период времени начинается с началом введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления введение указанной второй дозы начинают в заранее выбранный период времени, где указанный период времени начинается с окончанием введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления введение указанной второй дозы начинают в заранее выбранный период времени, где указанный период времени начинается с достижения заранее установленного уровня аллопрегнанолона, например, в плазме. В некоторых вариантах осуществления указанный период времени начинается с окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления указанный предварительно выбранный период времени начинается с началом или окончанием введения первой дозы и составляет не более чем 240, 180, 120, 60, 30, 15 или 5 минут. В некоторых вариантах осуществления указанный предварительно выбранный период времени начинается с началом или окончанием введения первой дозы и составляет не более чем 90, 80, 70 или 60 минут. В некоторых вариантах осуществления введение второй дозы начинается не позднее, чем через 90, 80, 70, 60, или 30 минут после начала или окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления введение второй дозы начинается спустя от 50 до 70, от 55 до 65, или 60 минут после начала или окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления введение второй дозы начинается не позднее чем через 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1 минуту после окончания введения первой дозы. В некоторых вариантах осуществления введение второй дозы начинается в конце введения первой дозы.

В некоторых вариантах осуществления введение первой дозы и начало введения второй дозы осуществляют с помощью одного и того же устройства для доставки, например, с помощью одной и той же канюли или резервуара.

В некоторых вариантах осуществления указанную вторую дозу вводят в течение периода времени, который составляет от 48 до 192 часов, от 60 до 144 часов, от 60 до 120 часов, от 80 до 110 часов и от 90 до 100 часов. В некоторых вариантах осуществления указанную вторую дозу вводят в течение 95+/-5 часов. В некоторых вариантах осуществления указанную вторую дозу вводят в течение 95 часов.

В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 50 до 500 нМ, от 100 до 400 нМ, или от 200 до 300 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 500 до 1000 нМ, от 600 до 900 нМ, или от 700 до 800 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 1000 до 1500 нМ, от 1100 до 1400 нМ, или от 1200 до 1300 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 1500 до 2000 нМ, от 1600 до 1900 нМ, или от 1700 до 1800 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 2000 до 2500 нМ, от 2100 до 2400 нМ, или от 2200 до 2300 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 300 до 800 нМ, от 400 до 700 нМ, или от 500 до 600 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 800 до 1300 нМ, от 900 до 1200 нМ, или от 1000 до 1100 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная первая доза создает концентрацию в плазме от 1300 до 1800 нМ, от 1400 до 1700 нМ, или от 1500 до 1600 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 1800 до 2300 нМ, от 1900 до 2200 нМ, или от 2000 до 2100 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 2300 до 2600 нМ, от 2400 до 2500 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 300 до 400 нМ, от 400 до 500 нМ, от 600 до 700 нМ, от 800 до 900 нМ, от 1100 до 1200 нМ, от 1300 до 1400 нМ, от 1400 до 1500 нМ, от 1600 до 1700 нМ, от 1800 до 1900 нМ, от 1900 до 2000 нМ, от 2100 до 2200 нМ, от 2300 до 2400 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 500 до 2500 нМ, от 500 до 1500 нМ, от 500 до 1000 нМ, от 500 до 800 нМ, или от 500 до 600 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме от 50 до 250 нМ, от 100 до 200 нМ, или от 140 до 160 нМ. В некоторых вариантах осуществления указанная вторая доза создает концентрацию в плазме 150+/-30 нМ, 150+/-20 нМ, 150+/-10 нМ, или 150 нМ.

В некоторых вариантах осуществления концентрацию