Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения

Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к лекарственному средству для наружного применения, содержащему соль декскетопрофена и органического основания, которое оказывает обезболивающее и противовоспалительное действие, а также способу его получения.

Известны лекарственные препараты, содержащие действующее вещество (2RS)-2-(3-бензоилфенил)пропионовую кислоту (кетопрофен), которое является смесью S(+) и R(-) энантиомеров, в лекарственных формах для наружного применения (Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. - internet-version. - www.rlsnet.ru). Эти препараты назначают взрослым как обезболивающее и противовоспалительное средство при ревматоидном артрите (в начальных стадиях воспалительного процесса без резких изменений суставов), анкилозирующем спондилоартрите, острых подагрических, травматических и инфекционных артритах, остеоартрозах, бурситах, тендовагинитах, радикулитах, невралгиях, миалгиях, флебитах, перифлебитах, лимфангитах, травмах мягких тканей и опорно-двигательного аппарата (ушибах, растяжениях, вывихах, повреждениях мениска и проч.). Их назначают при болезненных, воспалительных или травматических поражениях суставов, сухожилий, связок и мышц (артрит, периартрит, артросиновит, тендинит, тендосиновит, бурсит, ушибы, растяжения, вывихи, повреждения мениска колена, кривошея, люмбаго); флебит, перифлебит, лимфангит, поверхностный лимфаденит; воспалительные процессы кожи (эритема и др.).

В патенте РФ №2238722 описана фармацевтическая композиция с обезболивающим и противовоспалительным действием (в частности, в виде геля для наружного применения), которая содержит терапевтически эффективное количество кетопрофена 1,5-5,5% и целевые добавки: спирт этиловый 36,0-48,0%, нипагин 0,05-0,25%, карбомер 0,93-2,48%, трометамол 0,95-1,70%, ароматизатор 0,03-0,20% и воду до 100%. В качестве ароматизатора она содержит масло лавандовое и/или неролиевое, в качестве карбомера Carbopol^® 940 NF или Carbopol^® 980 NF.

Указанная композиция и другие препараты кетопрофена для наружного применения имеют определенные недостатки. Во-первых, они содержат смесь S(+) и R(-) энантиомеров кетопрофена. Однако, по данным литературы (Preclinical and clinical development of dexketoprofen trometamol / Mauleon D., Artigas R., Garcia M.L. et al. // Drugs. - 1996. - 52, Suppl. 5. - P. 24-46; Comparison of the efficacy and tolerability of dexketoprofen and ketoprofen in the treatment of primary dysmenorrhea / Ezcurdia M., Cortejoso F.J., Lanzon R. et al. // J. Clin. Pharmacol. - 1998. - 38 (12 Suppl.). - 65S-73S), более рационально использовать в препаратах S(+)-энантиомер кетопрофена - декскетопрофен в виде соли трометамола, что, например, позволяет увеличить эффективность специфического действия препаратов системного действия в форме инъекций и таблеток. Во-вторых, по эффективности обезболивающего и противовоспалительного действия кетопрофен уступает другим нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), в частности, диклофенаку, индометацину, напроксену (Лекарственная терапия воспалительного процесса / Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. - М.: «Медицина», 1988. - 239 с.). В-третьих, «старые» карбомеры (например, Carbopol^® 940 NF или Carbopol^® 980 NF) длительно набухают в воде, требуют эффективной гомогенизации для предотвращения неоднородности (образования «рыбьих глаз»), а препараты на их основе обладают липкостью и при втирании в кожу скатываются в комки.

Известны лекарственные препараты в форме геля для накожного применения, содержащие в качестве действующего вещества (S)-(+)-2-(3-бензоилфенил)пропионовую кислоту (декскетопрофен) в виде соли трометамола (трометамина), в частности, препарат Enangel gel 12,5 mg/g («Menarini Grupp», Испания) (Martindale: The Complete Drug Reference. 36 Edition / Ed. Sweetman S.C. - London: Pharmaceutical Press, 2009. - 3694 p.). Содержание декскетопрофена трометамола (в пересчете на декскетопрофен) в этом препарате в 2 раза меньше, чем в гелях, содержащих кетопрофен. При разработке этого препарата, видимо, исходили из ошибочного представления, что R(-) энантиомер кетопрофена является балластным веществом и не обладает противовоспалительным и анальгетическим действием. В то же время результаты исследований свидетельствуют, что в гелях R(-)-энантиомер в составе рацемата кетопрофена оказывает в эксперименте противовоспалительное действие на уровне (S)(+) энантиомера и менее выраженное анальгетическое действие (табл. 9 и 10). При этом при разных патологических процессах соотношение между эффективностью анальгетического действия (S)(+)-энантиомера и рацемата кетопрофена оказывается разным, например, 75: 50 (Comparison of dexketoprofen trometamol and ketoprofen in the treatment of osteoarthritis of the knee / J., E., Figueroa M. et al. // J. Clin. Pharmacol. - 1998. - Dec; 38 (12 Suppl). - S. 74-80). Вследствие этого гель, содержащий 12,5 мг декскетопрофена, уступает по эффективности анальгетического и противовоспалительного действия гелям, содержащим 2,5% кетопрофена рацемата, в частности, препарату Кетонал гель 2,5% (табл. 9 и 10).

В евразийском патенте №002026 (далее ЕА 002026), выданном на имя патентообладателя Лабораторное Менарини С.А. (ЕС) и выбранном в качестве прототипа заявляемого изобретения, описан способ получения полутвердого (мягкого) фармацевтического препарата (геля или крема), содержащий трометаминовую соль (+)-(S)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты (декскетопрофена трометамол) в качестве терапевтического агента, гелеобразующий агент и фармакологически приемлемый амин в качестве нейтрализующего агента, при котором раствор нейтрализующего амина и декскетопрофена трометамола добавляют к дисперсии гелеобразующего агента в подходящем растворителе. При этом гелеобразующий агент является карбоксивиниловым полимером (карбомером); нейтрализующий агент-трометамином (трометамолом) или диэтаноламином, или триэтаноламином; pH устанавливается в пределах от 5 до 7, оптимально от 6 до 6,5. В примерах 1, 2 и 3 в качестве подходящего растворителя для дисперсии карбомера используют смесь этанола (40,8 л) и деминерализованной воды (57,5 л). При этом декларируется, что фармацевтические препараты, являющиеся объектом изобретения, демонстрируют преимущества, являющиеся следствием их высокой стабильности при хранении без заметных изменений во внешнем виде продукта с течением времени.

Способ получения, описанный в патенте ЕА №002026, и композиции, описанные в примерах к этому патенту, имеют определенные недостатки.

Во-первых, в смеси этанола и воды карбомеры либо не набухают, либо набухают очень плохо, вследствие чего необходимо применение гомогенизаторов с высокой частотой вращения ротора. При гомогенизации ненабухшего карбомера возникает риск для однородности препарата (образования «рыбьих глаз»), который тем больше, чем выше концентрация карбомера.

Во-вторых, полутвердые композиции декскетопрофена, в частности гели, получаемые по способу, описанному в патенте ЕА №002026, на воздухе становятся вначале опалесцирующими и затем мутными. Исходно композиции по патенту ЕА №002026 прозрачны только при концентрации декскетопрофена 1,25%, а при повышении его содержания до 2,5% они уже исходно являются сильно опалесцирующими. Изменение внешнего вида препаратов при контакте с воздухом свидетельствует, что в диапазоне pH от 6,0 до 6,5 декскетопрофен находится в виде нерастворимой в воде кислой формы и, возможно, частично в виде соли с соответствующим органическим амином. При испарении этанола на воздухе происходит выпадение декскетопрофена в осадок, то есть заметное изменение во внешнем виде продукта с течением короткого отрезка времени. При этом самой плохой растворимостью обладает декскетопрофен в препаратах при нейтрализации карбомера трометамолом, затем диэтаноламином, а затем триэтаноламином. Такой же недостаток присущ аналогу по патенту РФ №2238722.

В-третьих, примеры, приведенные в патенте ЕА №002026, предполагают концентрацию декскетопрофена трометамола 1,25% (в пересчете на декскетопрофен), которая по эффективности анальгетического и противовоспалительного действия уступает препарату-аналогу, содержащему 2,5% кетопрофена рацемата (например, препарату Кетонал гель 2,5%) (табл. 9 и 10 данного описания заявляемого изобретения). Для повышения эффективности действия можно было бы повысить концентрацию декскетопрофена. В формуле изобретения патента ЕА №002026 количественное содержание компонентов не указано, но в тексте патента указано, что способ получения распространяется на гель, содержащий декскетопрофена трометамол в диапазоне концентраций от 1,5% до 4,5% (что соответствует 1-3% декскетопрофена). При этом декларируется, что гель оказывает отличное противовоспалительное и анальгезирующее действие без приведения результатов исследований или ссылок на источники литературы.

В связи с вышеизложенным были изготовлены фармацевтические композиции декскетопрофена, описанные в патенте ЕА 002026 как примеры 1, 2 и 3, а также композиции по примерам 1, 2 и 3, но с содержанием декскетопрофена 2,5% и содержанием соответствующего нейтрализатора, необходимым для доведения pH до -6,25. Все эти препараты, как и аналог по патенту РФ №2238722, изменяют свой внешний вид на воздухе, что создает риски, во-первых, для получения качественного препарата в ходе производственного процесса, а, во-вторых, для эффективности терапевтического действия в ходе применения пациентом, так как суспендированные частицы в отличие от растворенного декскетопрофена не абсорбируются через кожу. Составы трех аналогов по патенту ЕА 002026 приведены в табл.1.

В таблице 2 представлены значения структурной вязкости композиций-аналогов по патенту ЕА №002026, состав которых представлен в табл. 1, а также композиций с содержанием декскетопрофена трометамола в 2 раза больше.

При содержании декскетопрофена 1,25% композиции, в частности гели, с разными нейтрализаторами, полученные по способу, который описан в патенте ЕА 002026, имеют пластический тип течения и структурную вязкость, которая характеризует гелеобразную консистенцию при низких и высоких градиентах скоростей сдвига (табл. 2).

При увеличении содержания декскетопрофена до 2,5% структурная вязкость композиций с разными нейтрализаторами, полученных по способу, который описан в патенте ЕА 002026, существенно уменьшается в 2,1 раза, если нейтрализатором служит трометамол, в 1,7 раза в случае диэтаноламина ив 1,6 раза - триэтаноламина. Изменяются также кривые текучести препаратов, и уменьшаются их пределы текучести. При хранении препарат декскетопрофена 2,5%, содержащий в качестве нейтрализатора трометамол, разжижается еще больше и подслаивается. Увеличить консистенцию этих препаратов можно путем повышения содержания карбомера вплоть до 5% и нейтрализатора до 3%, о чем пишется в тексте патента, однако при запатентованном способе получения это приведет к увеличению рисков, связанных с неоднородностью композиции, и к усилению скатывания препарата в комки при его втирании в кожу.

В таблицах 9 и 10 описания заявляемого изобретения приведены данные об эффективности анальгетического и противовоспалительного действия аналога, изготовленного по патенту ЕА 002026 (пример 1) и содержащего 1,25% декскетопрофена.

Как следует из табл.9, препарат-аналог Кетонал гель 2,5% и аналог по патенту ЕА 002026, содержащий 1,25% декскетопрофена, имеют разную динамику анальгетического действия. Анальгетический эффект (АЭ) у аналога по патенту ЕА 002026 проявляется раньше и составляет уже через 1 час величину 20,1%, в то время как при применении препарата Кетонал гель 2,5% через 1 час АЭ является минимальным и равен 3,4%. Однако к третьему часу АЭ у препарата Кетонал гель 2,5% возрастает до 41,4% и далее сохраняется на высоком уровне 35,2% к пятому часу, а у аналога по патенту ЕА 002026 АЭ к третьему часу он уменьшается до 16,5% и фактически утрачивается к пятому часу эксперимента. Суммарный анальгетический эффект уменьшается в 1,9 раза при использовании декскетопрофена в концентрации 1,25% вместо 2,5% рацемата кетопрофена, то есть по суммарному анальгетическому эффекту аналог по патенту ЕА 002026 существенно уступает препарату-аналогу Кетонал гель 2,5% (табл. 9 данного описания заявляемого изобретения). Видимо, концентрация декскетопрофена 1,25% в препарате для наружного применения является недостаточной для проявления эффективного анальгетического действия и проявления преимуществ декскетопрофена перед рацематом кетопрофена.

Как следует из табл. 10 данного описания заявляемого изобретения, суммарный противовоспалительный эффект при использовании вместо 2,5% кетопрофена рацемата декскетопрофена в концентрации 1,25% уменьшается в 2,1 раза, то есть по суммарному противовоспалительному эффекту аналог по патенту ЕА 002026 существенно уступает препарату-аналогу Кетонал гель 2,5%.

Таким образом, фармацевтический препарат, получаемый по патенту ЕА 002026 и содержащий 1,25% декскетопрофена, проявляет слабое анальгетическое и противовоспалительное действие, а способ получения препарата по патенту ЕА 002026 и используемые органические основания, служащие нейтрализаторами, не подходят для включения в состав препарата более высокой концентрации декскетопрофена, необходимой для проявления высокоэффективного анальгетического и противовоспалительного действия.

В то же время накожное применение полутвердых (мягких) препаратов с НПВС является неотъемлемой частью лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Хорошая переносимость лекарственных средств, содержащих кетопрофен, зарегистрирована во многих краткосрочных и долгосрочных исследованиях (1-12 месяцев), включавших тысячи больных, преимущественно страдающих остеоартрозом (Насонова В.А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце XX века // Рус. мед. журн. - 2000. - Т. 8, №17. - С. 714-718; Dieppe P., Lohmander L. Pathogenesis and management of pain in osteoarthritis // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 965-973). Гели, содержащие 2,5% кетопрофена, остаются самыми распространенными препаратами для наружного применения при лечении остеоартроза коленных суставов, так как кетопрофен не оказывает существенного влияния на синтез протеогликанов хондроцитами, что показано в исследованиях in vitro и in vivo, не обладает катаболическим действием на хрящевую ткань, а в концентрациях 10^-4 моль/л стимулирует синтез протеогликана в клетках незрелого хряща человека (Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Support for the concept of «responder» and «nonresponder» / Walker J.S., Sheater-Rehd R.B., Carmody J.J. et al. // Arthr. Rheum. - 1987. - №11. - P. 1944-1954; Остеоартроз: консервативная терапия: Монография / Авт.кол.: Н.А. Корж, А.Н. Хвисюк, Н.В. Дедух и др.; Под ред. Н.А. Коржа, Н.В. Дедух, И.А. Зупанца. - Харьков, Золотые страницы, 2007. - 424 с.).

При накожном применении мягкая лекарственная форма (гель, крем, мазь) может обеспечить высокую эффективность обезболивающего и противовоспалительного действия HПBС при минимизации побочных эффектов.

Таким образом, существует потребность в лекарственном средстве, содержащем кетопрофен, в форме для наружного применения, которое обладает высокоэффективным обезболивающим и эффективным противовоспалительным действием, а также стабильностью и эстетичностью применения.

В задачу данного изобретения положено создание новой фармацевтической композиции для наружного применения, содержащей соль декскетопрофена и органического основания и целевые добавки, обеспечивающие проявление высокоэффективного обезболивающего действия, пролонгированного противовоспалительного действия, стабильность и эстетичность применения, а также в разработке способа изготовления этой композиции.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция для наружного применения, оказывающая обезболивающее и противовоспалительное действие, которая содержит декскетопрофен в виде соли с органическим основанием и целевые добавки: диметилсульфоксид, этанол (96%), карбомер, ароматизатор, нейтрализатор и воду очищенную, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Соль декскетопрофена с органическим основанием (в
пересчете на 100% сухое вещество декскетопрофен)	2,00-3,00
Диметилсульфоксид (ДМСО)	7,5-12,5
Этанол (96%)	19,5-24,5
Карбомер	1,20-1,50
Нейтрализатор	2,40-4,20
Ароматизатор	0,04-0,08
Вода очищенная	до 100,0 г

При этом композиция предпочтительно содержит в качестве соли декскетопрофена с органическим основанием - соль декскетопрофена трометамол, в качестве карбомера - гидрофобно модифицированный поперечно сшитый полиакрилатный карбомер Carbopol^® Ultrez 21 Polymer, в качестве нейтрализатора - тетрагидроксипропилэтилендиамин (Neutrol^® ТЕ), а в качестве ароматизатора - лавандовое масло.

Одним из аспектов заявляемого изобретения является композиция следующего состава:

Декскетопрофена трометамол (в пересчете на 100%
сухое вещество декскетопрофен)	2,00-3,00
Диметилсульфоксид (ДМСО)	7,5-12,5
Этанол (96%)	19,5-24,5
Carbopol® Ultrez 21 Polymer.	1,20-1,50
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (Neutrol® ТЕ)	2,40-4,20
Лавандовое масло	0,04-0,08
Вода очищенная	до 100,0 г

Для решения поставленной задачи также предлагается способ получения заявленной фармацевтической композиции, по которому по которому готовят отдельно раствор ароматизатора в части диметилсульфоксида, раствор соли декскетопрофена с органическим основанием в части воды очищенной, раствор нейтрализатора в части воды очищенной, затем готовят дисперсию карбомера в части воды очищенной и смешивают ее под вакуумом последовательно с этанолом (96%) при охлаждении до комнатной температуры, раствором ароматизатора, оставшейся частью диметилсульфоксида, раствором соли декскетопрофена с органическим основанием, а затем с раствором нейтрализатора до получения однородной композиции с pH от 6,5 до 7,5, при этом при необходимости выдерживают композицию под вакуумом для дегазации и затем дозируют его в тубы.

Отдельным аспектом является способ получения заявленной композиции, по которому готовят отдельно раствор лавандового масла в части ДМСО, раствор декскетопрофена трометамола в части воды очищенной, раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина в части воды очищенной, затем готовят дисперсию Carbopol^® Ultrez 21 Polymer в части воды очищенной и смешивают полученную дисперсию под вакуумом последовательно с этанолом (96%) при охлаждении до комнатной температуры, раствором лавандового масла, ДМСО, раствором декскетопрофена трометамола, а затем с раствором тетрагидроксипропилэтилендиамина до получения однородной композиции с pH от 6,5 до 7,5; при необходимости выдерживают композицию под вакуумом для дегазации и дозируют его в тубы.

Технический результат данного изобретения заключается в обеспечении высокоэффективного обезболивающего действия и эффективного пролонгированного противовоспалительного действия, высокой стабильности и эстетичности накожного применения препарата (отсутствия избыточной липкости и скатывания в комки при втирании препарата в кожу), а также в устранении рисков для качества препарата и эффективности действия, связанных с неоднородностью структуры и выпадением декскетопрофена в осадок при контакте препарата с воздухом. Как отражено в таблицах 9 и 10 данного описания заявляемого изобретения, в сравнении с прототипом (ЕА 002026) обезболивающий и противовоспалительный эффект возрастает в несколько раз.

Компоненты композиции имеют следующее функциональное назначение.

Декскетопрофена трометамол и ДМСО - действующие вещества, которые при накожном применении препарата оказывают анальгетическое и противовоспалительное действие.

ДМСО, этанол (96%) и вода очищенная являются растворителями, а ДМСО и этанол (96%) усилителями проникновения декскетопрофена и антимикробными консервантами.

Carbopol^® Ultrez 21 Polymer служит гелеобразователем, который способен к быстрому набуханию в воде без дополнительной гомогенизации при высоких частотах вращения ротора.

Тетрагидроксипропилэтилендиамин (Neutrol^® ТЕ) - органическое основание, которое служит регулятором pH и нейтрализатором, позволяющим получатькомпозиции, в которых при контакте с воздухом декскетопрофен в присутствии карбомера не выпадает в осадок.

Лавандовое масло является ароматизатором.

Carbopol^® Ultrez 21 Polymer, в отличие от Carbopol^® 940/980 NF и других «старых» карбомеров, быстро набухает в воде в ходе технологического процесса без гомогенизации. Поэтому использование в качестве гелеобразователя Carbopol^® Ultrez 21 Polymer, относящегося к новому поколению карбомеров, позволяет получить его дисперсию в воде быстро, без гомогенизации и без добавления этанола в качестве смачивателя. При данном способе изготовления устраняется риск получения неоднородного геля, связанный с образованием так называемых «рыбьих глаз», и существенно упрощается технологический процесс по сравнению со способом получения аналогов по патенту ЕА 002026. При данном способе изготовления в ходе технологического процесса не образуются продукты разложения декскетопрофена: кетопрофена примесь А, кетопрофена этиловый эфир и неидентифицированные примеси.

Заявляемое соотношение декскетопрофена трометамола и целевых добавок в варианте состава фармацевтической композиции найдено экспериментально, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной цели.

Как следует из табл.3, концентрации Carbopol^® Ultrez 21 Polymer до 1,1% недостаточны для образования геля. Содержание Carbopol^® Ultrez 21 Polymer от 1,2% до 1,5% при pH≈7,0 обеспечивает оптимальную гелеобразную консистенцию и позволяет стандартизовать структурную вязкость в пределах ±30% от структурной вязкости при оптимальной для гелеобразования концентрации этого карбомера 1,3%. Концентрации Carbopol^® Ultrez 21 Polymer свыше 1,5% являются избыточными и могут способствовать скатыванию препарата в комки при втирании в кожу.

В отличие от Carbopol^® 940/980 NF и Carbopol^® 934/978 NF использование в качестве гелеобразователя гидрофобно модифицированного поперечно сшитого полиакрилатного карбомера Carbopol^® Ultrez 21 Polymer позволяет применять его в более низкой концентрации (оптимально 1,30%), а также избежать липкости и скатывания препарата в комки при втирании в кожу.

Используемые в составе аналогов нейтрализаторы - трометамол, диэтаноламин и триэтаноламин, - оказались непригодны в качестве регуляторов pH в препарате с декскетопрофена трометамолом.

Величина структурной вязкости характеризует эффективность гелеобразования. Как следует из табл. 4, наибольшая эффективность гелеобразования в диапазоне pH от 6,5 до 7,5, в котором декскетопрофен наиболее стабилен, наблюдается при использовании в качестве нейтрализатора и регулятора pH тетрагидроксипропилэтилендиамина (Neutrol^® ТЕ). Так, структурная вязкость геля при оптимальном pH≈7,0 и D_r=14,55 с^-1 в случае нейтрализации Carbopol^® Ultrez 21 тетрагидроксипропилэтилендиамином (Neutrol^® ТЕ) больше в 5,6 раза, чем при его нейтрализации трометамолом, в 2,3 раза - диэтаноламином и в 1,4 раза - триэтаноламином. Стабильные гели с трометамолом при pH от 6,5 до 7,5 не образовывались. В пределах pH от 6,5 до 7,5 прозрачные однородные гели с очень слабой опалесценцией образовывались только при использовании в качестве нейтрализатора Neutrol^® ТЕ. При использовании трометамола, триэтаноламина и диэтаноламина в указанном интервале pH образовывались либо мутные гели, либо гели с сильной опалесценцией, свидетельствующие о неполной растворимости декскетопрофена.

В монографии «Ketoprofen Gel» Британской Фармакопеи pH гелей кетопрофена нормируют от 5,0 до 7,5, что должно обеспечивать стабильность кетопрофена при хранении. При этом основным продуктом модификации является кетопрофена этиловый эфир, которого допускается не более 4%.

В табл. 5 приведены результаты скрининговых исследований по выбору оптимального диапазона pH на основании определения продуктов разложения декскетопрофена (кетопрофена примеси А кетопрофена этилового эфира и неидентифицированных примесей) в гелях декскетопрофена, имеющих разные значения pH, в процессе их хранения в течение трех месяцев при температуре 25°С и 30°С.

Как следует из табл. 5, в препаратах с pH 6,0 и ниже кетопрофена этиловый эфир образуется при изготовлении (в ходе технологического процесса) и далее накапливается при хранении тем больше, чем выше температура. В препаратах, имеющих pH 6,5-7,5, кетопрофена этиловый эфир и другие посторонние примеси при исходном анализе и в процессе хранения при температуре 25°С в течение 3 месяцев не обнаружены. При температуре 30°С через три месяца при pH 6,5 и 7,0 появляются лишь следы кетопрофена этилового эфира.

Таким образом, в ходе изготовления фармацевтической композиции, имеющей pH в пределах от 6,5 до 7,5, продукты разложения декскетопрофена не образуются. При хранении изготовленной фармацевтической композиции декскетопрофен в ее составе обладает высокой стабильностью. После двух лет хранения при температурах 25°С и 30°С кетопрофена примесь А не образуется; содержание кетопрофена этилового эфира не превышает 0,1% после хранения в течение 2-х лет при температуре 25°С и 0,2% при температуре 30°С при верхнем пределе 4,0%, установленном для этой примеси в монографии «Ketoprofen Gel» Британской Фармакопеи. Содержание любой неидентифицированной примеси не превышало в процессе хранения 0,05% - предела, до которого содержание примеси не учитывают. Результаты исследований свидетельствует об оптимальности значений pH в пределах от 6,5 до 7,5 и состава композиции, который обеспечивает pH в этих пределах.

Смешанный растворитель, состоящий из ДМСО, этанола (96%) и воды, выполняет несколько функций:

1. Является жидкой средой, в которой декскетопрофена трометамол растворим в интервале температур от 2°С до 25°С. Так, в 1,0 г смешанного растворителя, состоящего из 11,0 г ДМСО, 24,0 г этанола (96%) и 65,0 г воды очищенной и моделирующем состав дисперсионной среды фармацевтической композиции с оптимальным соотношением компонентов, при температурах 2°С и 25°С соответственно растворяется 0,12 г и 0,40 г декскетопрофена трометамола (в пересчете на декскетопрофен). Учитывая, что концентрация декскетопрофена в разрабатываемом препарате составляет 2,5% (0,025 г/г), можно утверждать, что в виде соли он будет находиться в препарате в растворенном состоянии, которое является предпосылкой для высвобождения декскетопрофена из геля и его пассивной диффузии через кожу с проявлением эффективного обезболивающего и противовоспалительного действия.

2. Придает композициям гиперосмоляльность, обеспечивающую высвобождение декскетопрофена и абсорбцию препаратом, в частности, гелем, воды. Высвобождение из образцов гелей кетопрофена и декскетопрофена определяли в опытах in vitro методом диализа через целлофановую мембрану при температуре (32,0±0,1)°С. Масса геля в камере составляла 3,0 г; высвобождение проходило в камеру, содержащую 50 мл воды очищенной. Количественное содержание в диализате кетопрофена и декскетопрофена определяли методом жидкостной хроматографии. Результаты исследований представлены в табл. 6.

Кинетику абсорбции воды препаратами, в частности гелями, определяли в опытах in vitro методом диализа через целлофановую мембрану при (32,0±0,1)°С. Масса геля в камере составляла 3,0 г. Исследовали фармацевтическую композицию в форме геля с оптимальным содержанием компонентов и препарат-аналог Кетонал гель 2,5%, содержащий в 100 г 28,5 г этанола (96%). Результаты исследований представлены в табл. 7.

Как следует из табл. 6 и 7, состав препарата декскетопрофена 2,5% обеспечивает высвобождение декскетопрофена и абсорбцию воды препаратом. При этом кинетика высвобождения декскетопрофена и кинетика абсорбции воды практически идентичны для разработанной фармацевтической композиции и препарата-аналога Кетонал гель 2,5%.

3. ДМСО и этанол (96%) обеспечивают препарату надлежащую эффективность антимикробного консервирующего действия (табл. 8).

Как следует из табл. 8, в исходном высеве и в последующем жизнеспособные клетки Е. coli не были обнаружены; логарифм снижения числа жизнеспособных клеток P. aeruginosa в исходном высеве составил 3,13, при последующих высевах жизнеспособные клетки P. aeruginosa обнаружены не были. В исходном высеве число жизнеспособных клеток S. aureus, С. albicans и A. niger оставалось практически без изменений. На 2-е сутки и в последующем жизнеспособные клетки S. aureus и С. albicans не были обнаружены. На 2-е сутки произошло снижение числа жизнеспособных клеток A. niger на 4,29 порядка; через 7 суток и в последующем до 28 суток включительно жизнеспособные клетки A. niger не были обнаружены.

Такая эффективность антимикробного консервирующего действия превышает требования критерия А Европейской Фармакопеи (5.1.3) (European Pharmacopoeia. 8^th Edition. - European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2013. - 3655 p.). При наличии ДМСО и этанола (96%) включение других антимикробных консервантов в состав фармацевтической композиции не требуется.

4. ДМСО и этанол (96%) являются усилителями проникновения, обеспечивающими трансдермальную абсорбцию декскетопрофена, необходимую для оказания обезболивающего и противовоспалительного действия.

5. ДМСО является также действующим веществом, которое может оказывать анальгезирующее и противовоспалительное действие при накожном применении (Martindale: The Complete Drug Reference. 36^th Edition / Ed. Sweetman S.C. - London: Pharmaceutical Press, 2009. - 3694 p.).

В качестве ароматизатора (отдушки) взято лавандовое масло в концентрациях, при которых оно маскирует запах этанола и ДМСО. При изготовлении композиции лавандовое масло легко растворяется в ДМСО и не вызывает опалесценции геля.

В качестве растворителя декскетопрофена трометамола и вспомогательных веществ использована вода очищенная.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1.

Количественные показатели нескольких ингредиентов ниже значений формулы изобретения. Далее в таблицах 9 и 10 показана нецелесообразность такого уменьшения содержания компонентов (терапевтические эффекты ниже, чем в таком препарате сравнения, как «Кетонал гель»).

В части ДМСО (в количестве около 5% от его массы) при перемешивании растворяют лавандовое масло. В части воды очищенной (в количестве около 17% от ее массы) при перемешивании растворяют декскетопрофена трометамол. В части воды очищенной (в количестве около 15% от ее массы) при перемешивании растворяют тетрагидроксипропилэтилендиамин. В вакуумный реактор, снабженный мешалкой, загружают часть воды очищенной (в количестве около 68% от ее массы) и Carbopol^® Ultrez 21 Polymer (далее - карбомер), оставляют без перемешивания до полного смачивания карбомера и затем перемешивают до получения однородной дисперсии. В вакуумный реактор с дисперсией карбомера загружают этанол (96%) и перемешивают под вакуумом до получения однородной дисперсии, охлаждая дисперсию до температуры 18-25°С. В реактор загружают раствор лавандового масла и ДМСО (в количестве около 95% от его массы) и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор декскетопрофена трометамола и перемешивают под вакуумом. В реактор порциями или при медленной подаче загружают раствор тетрагидроксипропилэтилендиамина и перемешивают под вакуумом. При необходимости для дегазации композицию выдерживают без перемешивания под вакуумом глубиной от -0,05 МПа до -0,07 МПа. Изготовленный препарат дозируют в алюминиевые тубы с внутренним защитным покрытием, после чего хвостовую часть туб зафальцовывают.

Лекарственное средство имеет такое соотношение компонентов, г/100 г композиции:

Декскетопрофена трометамол	1,50
(в пересчете на 100% сухое вещество декскетопрофен)
ДМСО	5,00
Этанол (96%)	27,00
Carbopol® Ultrez 21 Polymer	1,10
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до pH≈7,0)	2,80
Лавандовое масло	0,04
Вода очищенная	до 100,00

Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.

Пример 2. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:

Декскетопрофена трометамол	2,00
(в пересчете на 100% сухое вещество декскетопрофен)
ДМСО	7,50
Этанол (96%)	24,50
Carbopol® Ultrez 21 Polymer	1,20
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до pH≈7,0)	3,00
Лавандовое масло	0,05
Вода очищенная	до 100,00

Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.

Пример 3. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:

Декскетопрофена трометамол	2,50
(в пересчете на 100% сухое вещество декскетопрофен)
Диметилсульфоксид	10,00
Этанол (96%)	22,00
Carbopol® Ultrez 21 Polymer	1,30
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (до pH≈7,0)	3,30
Лавандовое масло	0,06
Вода очищенная	до 100,00

Примечание. Суммарное содержание ДМСО и этанола (96%) составляет 32,00 г.

Пример 4. Заявляемое лекарственное средство изготовляют аналогично примеру 1 с таким соотношением компонентов, г/100 г композиции:

Декскетопрофена трометамол	3,00
(в пересчете на 100% сухое вещество декскетопрофен)
Диметилсульфоксид	12,50
Этанол (96%)	19,50
Carbopol® Ultrez 21 Polymer	1,50
Тетрагидроксипропилэтилендиамин (