Производное алкинилиндазола и его применение

Производное алкинилиндазола и его применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается производного алкинилиндазола, которое оказывает ингибирующий эффект на VEGF рецепторную тирозинкиназу, его фармацевтически приемлемой соли и их применения.

Уровень техники

Несмотря на то, что ангиогенез (васкулогенез) клеток и тканей играет значимую роль в процессе развития, заживления ран и т.д., известно, что патологический ангиогенез связан с различными заболеваниями или состояниями, такими как: заболевания сетчатки, такие как возрастная макулярная дегенерация и диабетическая ретинопатия; образование, пролиферация или метастазы опухоли; хроническое воспаление и ревматоидный артрит.

В качестве участвующего в ангиогенезе рецептора известен VEGF рецептор, такой как рецептор 2 фактора пролиферации эндотелия сосудов (также обозначаемого как фактор роста эндотелия сосудов, и далее по тексту именуемого "VEGF"). VEGF рецептор представляет собой вид тиразинкиназного рецептора, и когда VEGF как лиганд связывается с VEGF рецептором, то тиразинкиназный рецептор активируется для передачи сигналов в клетки. В итоге, например, повышается проницаемость сосудов, а также усиливается пролиферация и миграция клеток эндотелия сосудов, что вызывает ангиогенез.

VEGF-2 рецептор участвует не только в ангиогенезе в здоровом организме, но также и в патологическом ангиогенезе, вызванном вышеуказанными заболеваниями или состояниями. Так, например, посредством подавления активности тиразинкиназы VEGF-2 рецептора можно подавлять вызванный киназой ангиогенез, что эффективно при лечении заболеваний или состояний, которые сопровождаются ангиогенезом. Поэтому в целях профилактики или лечения заболеваний или состояний, сопровождающих ангиогенез, были разработаны различные ингибиторы тирозинкиназы VEGF-2 рецептора.

В Патентном документе 1 описаны индазольные соединения, которые ингибируют протеинкиназную активность VEGF рецептора. Например, в Примере 33(а) в Патентном документе 1 продемонстрирован (6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этенил]индазол) (непатентованное наименование: акситиниб), который имеет следующую формулу.

Формула 1

В Патентном документе 2 описаны индазольные соединения, которые могут применяться в качестве модулятора и/или ингибитора протеинкиназы, и способ получения их промежуточного соединения. Например, в Примере 20 продемонстрирован (6-[2-(метилкарбамоил)фенилсульфанил]-3-Е-[2-(пиридин-2-ил)этинил]индазол), который имеет следующую формулу:

Формула 2

В Патентном документе 3 описаны индазольные соединения, которые модулируют или ингибируют активность VEGF-2 рецептора. В Непатентном документе 1 описаны противораковые средства, содержащие ингибитор киназы, стимулируемой VEGF рецептором, например, пазопаниб, акситиниб, сорафениб, сунитиниб.

Также в качестве лекарственных средств для лечения возрастной макулярной дегенерации, которая представляет собой заболевание заднего отрезка глаза, применяют LUCENTIS (зарегистрированная торговая марка), MACUGEN (зарегистрированная торговая марка) и EYLEA (зарегистрированная торговая марка), представляющие собой VEGF ингибиторы. Несмотря на то, что данные лекарственные средства содержат высокомолекулярные соединения, которые специфично связываются с VEGF (антитело или аптамер VEGF), их необходимо вводить в стекловидное тело. Таким образом, например, в офтальмологии, желательна разработка ингибиторов ангиогенеза, которые можно вводить менее инвазивными способами. Однако, ингибитор ангиогенеза, который можно закапывать в глаза, еще не представлен на рынке.

Патентные документы

Патентный документ 1 WO 2001/002369

Патентный документ 2 WO 2006/048745

Патентный документ 3 WO 2004/056806

Непатентные документы

Непатентный документ 1 Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 2921-2935

Краткое описание изобретения

Проблемы, на решение которых направлено настоящее изобретение

Основной целью настоящего изобретения является разработка нового соединения, которое оказывает ингибирующий эффект на VEGF рецепторную тирозинкиназу и может применяться в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, сопровождающих ангиогенез или эдему, например, возрастной макулярной дегенерации и тому подобных.

Кроме того, другой целью настоящего изобретения является разработка соединения, которое оказывает ингибирующий эффект на VEGF рецепторную тирозинкиназу, обладает высокой растворимостью в водном растворе и отличной устойчивостью.

В результате тщательного исследования, направленного на решение указанных проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили, что алкинилиндазольное производное, представленное общей формулой (I), и его соли оказывают прекрасный ингибирующий эффект на VEGF рецепторную тирозинкиназу, и сформулировали настоящее изобретение. Алкинилиндазольное производное, представленное общей формулой (I), и его соль обладают высокой растворимостью в водном растворе и отличной фотоустойчивостью в указанном растворе.

Акситиниб, продаваемый в качестве перорального противоопухолевого средства, представляет собой отличный ингибитор VEGF рецептора, оказывающий ингибирующий эффект на VEGF рецепторную тирозинкиназу. Когда авторы настоящего изобретения изучали вопрос, может ли акситиниб применяться в форме жидкого препарата, такого как глазные капли, растворимость данного соединения в водном растворе была низкой, и можно предсказать, что перенос соединения в задний отрезок глаза будет недостаточным. Кроме того, было обнаружено, что акситиниб имеет низкую фотоустойчивость в водном растворе. Ввиду вышеуказанных фактов, затруднительно применять акситиниб в форме жидкого препарата, такого как глазные капли.

Алкинилиндазольное производное, представленное общей формулой (1), и его соль оказывают ингибирующий эффект на VEGF рецепторную тирозинкиназу, как описано выше, и обладают улучшенной растворимостью в водном растворе, кроме того они характеризуются отличной фотоустойчивостью в растворе и, таким образом, вполне могут применяться в форме жидкого препарата, такого как глазные капли.

Настоящее изобретение может включать следующее алкинилиндазольное производное или его фармацевтически приемлемую соль, и содержащее его лекарственное средство:

(1) Алкинилиндазольное производное, представленное следующей общей формулой (I):

Формула 3

В данной формуле R¹ представляет собой низший алкил. X и Y одинаковые или различаются, и каждый представляет собой CH или N, при условии, что X и Y одновременно не являются N. Z представляет собой группу, представленную следующей общей формулой (a):

Формула 4

В данной формуле R² представляет собой низший алкил, который может иметь заместитель, n представляет собой целое число от 1 до 7. A представляет собой подструктуру, представленную следующей Формулой:

Формула 5

, , , или ,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2) Алкинилиндазольное производное по приведенному выше п. (1) или его фармацевтически приемлемая соль, где X и Y одновременно представляют собой CH.

(3) Алкинилиндазольное производное по приведенному выше п. (1) или (2), или его фармацевтически приемлемая соль, где Z присоединен в пара-положении.

(4) Алкинилиндазольное производное по любому из приведенных выше пп. (1)-(3) или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой подструктуру, представленную следующей Формулой:

Формула 6

(5) Лекарственное средство, содержащее алкинилиндазольное производное по любому из приведенных выше пп. (1)-(4) или его фармацевтически приемлемую соль.

(6) Лекарственное средство по приведенному выше п. (5), которое представляет собой ингибитор тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

(7) Лекарственное средство по приведенному выше п. (5) или (6), которое применяют для профилактики или лечения заболевания сетчатки, сопровождающего ангиогенез или эдему.

(8) Лекарственное средство по приведенному выше п. (7), где заболевание сетчатки, сопровождающее ангиогенез или эдему, представляет собой возрастную макулярную дегенерацию, макулярный отек, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, окклюзию вены сетчатки, вторичную катаракту, миопическую хориоидальную неоваскуляризацию или глаукому.

Эффект настоящего изобретения

По настоящему изобретению, можно получить алкинилиндазольное производное, представленное общей Формулой (I), его фармакологически приемлемую соль и лекарственное средство, содержащее указанное алкинилиндазольное производное или его фармакологически приемлемую соль. Так как указанное алкинилиндазольное производное и его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению оказывают прекрасное подавляющее действие на VEGF рецепторную тирозинкиназу, они эффективны для профилактики или лечения заболеваний или состояний, в которых участвует VEGF рецепторная тирозинкиназа, например, заболеваний или состояний, сопровождающих ангиогенез или эдему. Кроме того, указанное алкинилиндазольное производное и его фармакологически приемлемая соль обладают не только высокой растворимостью в водном растворе, но также отличной проницаемостью в сетчатку или хориоид, что следует из приведенных ниже результатов Тестового примера 5. Также они обладают отличной устойчивостью, особенно фотоустойчивостью в растворе. Таким образом, их можно применять в форме жидких препаратов, например, глазных капель, инъекции и т.д.

Осуществление изобретения

Соединение по настоящему изобретению представляет собой алкинилиндазольное производное, представленное общей Формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль. В настоящем тексте, алкинилиндазольное производное, представленное общей Формулой (I), также именуют "соединение (I) по настоящему изобретению".

В настоящем изобретении, фрагмент

Формула 7

применяют в структурной Формуле для обозначения связи в точке, по которой заместитель или подструктура присоединяется к основному скелету молекулы или к другой подструктуре.

В общей Формуле (I) низшие алкилы, обозначенные R¹, могут представлять собой, например, линейные, разветвленные или циклические алкилы, содержащие 1-4 атома углерода. Такие низшие алкилы могут представлять собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил и циклобутил. R¹ предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-3 атома углерода, более предпочтительно алкил, содержащий 1-2 атома углерода (метил или этил), и особенно предпочтительно метил.

X и Y одинаковые или различаются, и каждый представляет собой CH или N, при условии, что X и Y одновременно не являются N. Комбинации X и Y могут включать следующие: (i) X и Y представляют собой CH, (ii) X представляет собой N, и Y представляет собой CH, и (iii) X представляет собой CH, и Y представляет собой N. Предпочтительно, X и Y представляют собой CH.

Положение связывания в шестичленном цикле в группе, обозначенной Z, специальным образом не ограничено, и данное положение может представлять собой любое, выбранное из орто-положения, мета-положения или пара-положения. Следует заметить, что положение связывания представляет собой положение относительно этинильной группы. Предпочтительно, Z присоединен в мета-положении или в пара-положении, и более предпочтительно - в пара-положении.

Z представляет собой группу, имеющую общую Формулу (а). В Формуле (а), низший алкил, который может содержать заместитель, обозначенный R², может представлять собой, например, линейные, разветвленные или циклические алкилы, содержащие 1-4 атома углерода. Такие низшие алкилы могут представлять собой такие же низшие алкилы, как вышеописанный R¹. R² предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-3 атома углерода, более предпочтительно, алкил, содержащий 1 или 2 атома углерода (метил или этил). Заместитель в низшем алкиле, который может содержать заместитель, обозначенный R², может представлять собой, например, гидрокси-группу, амино-группу, диметиламино-группу, ацетиламино-группу и морфолино-группу. Предпочтительные низшие алкилы, которые могут содержать заместитель, обозначенный R², могут включать, например, метил, 2-гидроксиэтил, 2-аминоэтил, 2-(диметиламино)этил, 2-ацетиламиноэтил и 2-(N-морфолино)этил, и среди перечисленных более предпочтителен метил.

A в общей Формуле (а) представляет собой подструктуру, представленную следующей Формулой.

Формула 8

, , , или

Подструктуры, представленные каждой описанной выше Формулой, называют соответственно мочевина, карбамат, α-алкоксиамид и амин. В подструктурах, представленных каждой описанной выше Формулой, их левая часть связана с (поли)этиленгликолевым фрагментом (-(O-CH₂CH₂)n-, где n такой, как указано выше) в общей Формуле (а), а их правая часть связана с шестичленным циклом. Например, если А представляет собой карбамат или α-алкоксиамид, атомы кислорода и азота в приведенной выше Формуле связаны с (поли)этиленгликолевым фрагментом и шестичленным циклом, соответственно.

В общей Формуле (а), A предпочтительно представляет собой подструктуру (мочевину), представленную следующей Формулой:

Формула 9

В общей Формуле (а), n представляет собой целое число от 1 до 7, предпочтительно целое число от 1 до 5, более предпочтительно целое число от 2 до 5, еще более предпочтительно от 2 до 4, и особенно предпочтительно 3.

Как один из наиболее предпочтительных аспектов соединения (I) по настоящему изобретению, в качестве примера можно привести соединение, в котором в общей Формуле (I) R¹ представляет собой метил, X и Y представляют собой CH, и в общей Формуле (a) R² представляет собой метил, А представляет собой мочевину, n равно 3, и Z присоединен в пара-положении.

Фармакологически приемлемые соли соединения (I) по настоящему изобретению могут включать, например, фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, аммониевые соли и соли, образующиеся при добавлении аминокислоты. Можно выбирать и применять отдельно один вид соли, но также для применения можно комбинировать два или более вида солей.

Кислотно-аддитивные соли могут включать соли неорганических кислот или соли органических кислот. Соли неорганических кислот могут включать, например, неорганические соли, представляющие собой гидрохлорид, гидробромида, гидроиодид, нитрат, сульфат, фосфат. В качестве солей неорганических кислот предпочтительны гидрохлорид или гидробромид и т.д., и более предпочтителен гидрохлорид.

Соли органических кислот могут включать, например, органические соли, представляющие собой метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, формиат, ацетат, трифторацетат, оксалат, цитрат, малонат, фумарат, глутарат, адипат, аскорбат, малеат, тартрат, манделат, малат, пантотенат. В качестве солей органических кислот предпочтительны цитрат, фумарат или тартрат.

Аммониевые соли могут включать, например, метилпиридиниевую соль, ацетилпиридиниевую соль. Соли, образующиеся при добавлении аминокислот, могут включать, например, соли, образующиеся при добавлении лизина, глицина, аланина, фенилаланина, глютаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, аргинина.

В качестве фармацевтически приемлемых солей предпочтительны соли неорганических или соли органических кислот, и более предпочтительны соли неорганических кислот. Фармацевтически приемлемые соли могут включать сольваты, такие как гидраты.

Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль оказывают подавляющее действие на тирозинкиназу. Более конкретно, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль оказывают подавляющее действие на VEGF-2 рецепторную тирозинкиназу.

Соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно применяют в качестве действующего вещества ингибитора VEGF рецепторной тирозинкиназы. В частности, данное соединение предпочтительно применяют в качестве действующего вещества ингибитора VEGF-2 рецепторной тирозинкиназы.

Поскольку ингибитор VEGF-2 рецепторной тирозинкиназы способен подавлять ангиогенез, его применяют в лечении различных заболеваний или состояний, сопровождающих ангиогенез или эдему. Заболевания или состояния, против которых применяют соединение (I) по настоящему изобретению и его фармакологически приемлемую соль, могут включать, например, заболевания и состояния, для лечения которых эффективно ингибирование VEGF-2 рецепторной тирозинкиназы, и, например, их подходящими примерами являются заболевания, состояния и тому подобные, сопровождающие ангиогенез или эдему.

Заболевания или состояния, сопровождающие ангиогенез или эдему, в частности могут включать, например, рак (опухоль) (например, рак желудка, рак почек, рак толстой кишки, рак легких и т.д.), заболевания сетчатки, сопровождающие ангиогенез или эдему, кератоконъюнктивные заболевания, сопровождающие ангиогенез или эдему (кератоконъюнктивит, нарушение вследствие ношения контактных линз и т.д.), хроническое воспаление, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кожи, псориаз, атеросклероз и инфаркт миокарда. Соединение (I) по настоящему изобретению и его фармакологически приемлемая соль могут применяться в качестве действующих веществ лекарственного средства, применяемого для профилактики или лечения указанных заболеваний или состояний. Среди перечисленных, соединение (I) по настоящему изобретению и его фармакологически приемлемую соль можно применять для профилактики или лечения заболеваний сетчатки, сопровождающих ангиогенез или эдему. Заболевания сетчатки, сопровождающие ангиогенез или эдему, могут включать, например, возрастную макулярную дегенерацию, макулярный отек, диабетическую ретинопатию, ретинопатию недоношенных, окклюзию вены сетчатки, вторичную катаракту, миопическую хориоидальную неоваскуляризацию и глаукому.

Следует обратить внимание, что термин "профилактика" означает замедление или предотвращение наступления состояний или заболеваний и сопровождающих их симптомов, или снижение риска возникновения состояния или заболевания. Кроме того, термин "лечение" означает ослабление или избавление от заболеваний или состояний и/или сопровождающих их симптомов.

Настоящее изобретение также охватывает лекарственное средство, содержащее соединение (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль.

Соединение (I) по настоящему изобретению и его фармакологически приемлемую соль можно применять как таковые или в форме различных препаратов, в соответствии с целью введения. Лекарственное средство по настоящему изобретению обычно выпускают в виде фармацевтической композиции, содержащей соединение (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Лекарственное средство по настоящему изобретению можно предпочтительно применять в качестве ингибитора VEGF рецепторной тирозинкиназы, и, в частности, его можно предпочтительно применять в качестве ингибитора VEGF-2 рецепторной тирозинкиназы. Кроме того, лекарственное средство по настоящему изобретению предпочтительно применяют для профилактики или лечения различных заболеваний или состояний, сопровождающих ангиогенез или эдему.

В качестве субъекта, которому необходимо ввести дозированное количество лекарственного средства по настоящему изобретению, подходит пациент, страдающий от заболевания или состояния, сопровождающих ангиогенез или эдему. В частности, лекарственное средство подходит для введения пациенту с заболеванием сетчатки, сопровождающим ангиогенез или эдему. Кроме того, в целях профилактики развития заболевания или состояния, соединение (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль также можно вводить млекопитающему, у которого могут развиться вышеуказанные заболевания или состояния.

Настоящее изобретение также включает способ подавления VEGF рецепторной тирозинкиназы, в котором соединение (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль вводят млекопитающему. Настоящее изобретение также охватывает способ профилактики или лечения заболеваний или состояний, сопровождающих ангиогенез или эдему (предпочтительно, заболеваний сетчатки, сопровождающих ангиогенез или эдему), в котором соединение (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль вводят млекопитающему.

Лекарственное средство по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально людям или млекопитающим, отличным от человека. Млекопитающие, отличные от человека, могут включать, например, мышей, крыс, хомяков, морских свинок, кроликов, кошек, собак, свиней, крупный рогатый скот, лошадей, овец и обезьян.

При применении лекарственного средства по настоящему изобретению в целях профилактики или лечения заболеваний или состояний, сопровождающих ангиогенез или эдему, лекарственное средство можно вводить системно или местно, перорально или парентерально. Что касается способа введения, предпочтительно выбирают способ, наиболее эффективный для лечения. В случае системного введения, помимо перорального введения применяют парентеральное введение, такое как внутривенная инъекция, подкожная инъекция и внутримышечная инъекция. В случае местного введения, препарат вводят, например, в кожу, слизистую оболочку, легкие, бронхи, носовую полость, слизистую оболочку носа, оболочку глаза или в глаза. Препараты для перорального введения могут включать, например, порошки, гранулы, таблетки, капсулы, сиропы и жидкие препараты. Препараты для парентерального введения могут включать, например, инъекции, мази, гели, кремы, припарки, пластыри, лечебные мази, свечи, аэрозоли, ингаляторы, спреи, глазные капли (офтальмологические растворы) и капли для носа. Например, когда лекарственное средство по настоящему изобретению применяют для лечения заболевания глаз, такого как заболевание сетчатки, предпочтительно парентеральное введение, и, в частности, предпочтительно введение в форме глазных капель.

Соединение (I) по настоящему изобретению и его фармакологически приемлемая соль обладают высокой растворимостью в водных растворах. Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению и его фармакологически приемлемая соль обладают отличной устойчивостью в растворах, в частности, отличаются отличной фотоустойчивостью. Соответственно, соединение (I) по настоящему изобретению и его фармакологически приемлемую соль можно применять для приготовления препарата, содержащего водный раствор, предпочтительно жидкого препарата, содержащего водный раствор в качестве основы. Соединение по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль можно применять, например, для приготовления указанных выше препаратов, таких как, в частности, сиропы, инъекции, глазные капли, капли для носа и т.д., и среди указанных особенно предпочтительными являются глазные капли.

Лекарственное средство по настоящему изобретению можно получать согласно способу, известному per se в области фармацевтических препаратов, в котором соединение (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль обычно смешивают по меньшей мере с одним фармакологически приемлемым носителем и т.п.. Носитель можно выбирать экспертно, в зависимости от формы препарата, предпочтительного для введения. Содержание соединения (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли в лекарственном средстве варьируется в зависимости от лекарственной формы, дозировки и т.п., и может выбираться экспертно. Например, содержание обычно может составлять от 0.01 до 99.9 масс. %, предпочтительно от 0.1 до 80 масс. % от общего количества лекарственного средства.

В качестве фармакологически приемлемого носителя можно применять различные органические или неорганические вещества, которые традиционно используют в составе препаратов, и они могут включать, например: наполнители, разрыхлители, связующие средства, пластификаторы, смазывающие средства и т.д. в твердых препаратах; растворители, солюбилизаторы, суспендирующие средства, стабилизаторы, изотонирующие средства, буферные средства, загустители, регуляторы pH, успокоительные и т.д. в жидких препаратах. Кроме того, при необходимости можно применять добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители и подсластители. Твердый препарат может иметь оболочку из покрывающего средства. Можно применять только один вид или комбинацию двух или более видов носителей и добавок.

Наполнители могут включать, например, лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, карбокси-метил-крахмал натрия, малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, смолу акации.

Разрыхлители могут включать, например, кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль кармеллозы, карбокси-метил-крахмал натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу.

Связующие средства могут включать, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, декстрин, крахмал, желатин, кроскармеллозу натрия, смолу акации.

Пластификаторы могут включать, например, легкую безводную кремниевую кислоту, стеарат магния.

Смазывающие средства могут включать, например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк.

Покрывающие средства могут включать, например, желатин, сахарозу.

Растворители могут включать, например, очищенную воду, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, этанол, пропиленгликоль, макрогол, сезамовое масло, кукурузное масло, оливковое масло.

Солюбилизаторы могут включать, например, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, полисорбат 80.

Суспендирующие средства могут включать, например, бензалконий хлорид, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу, глицерин моностеарат.

Стабилизаторы могут включать, например, эдетат натрия, гидросульфит натрия, тиосульфат натрия, цитрат натрия, аскорбиновую кислоту, дибутилгидрокситолуол.

Изотонирующие средства могут включать, например, хлорид натрия, хлорид калия, глицерин, маннит, сорбит, борную кислоту, тетраборат натрия, глюкозу, пропиленгликоль.

Буферные средства могут включать, например, гидрофосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия, борную кислоту, тетраборат натрия.

Загустители могут включать, например, гидроксилэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль.

Регуляторы pH могут включать, например, соляную кислоту, лимонную кислоту, гидроксид натрия, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, борную кислоту.

Успокоительные средства могут включать, например, бензиловый спирт.

Консерванты могут включать, например, бензалконий хлорид, метил парагидроксибензоат, этил парагидроксибензоат, пропил парагидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия, сорбиновую кислоту.

Антиоксиданты могут включать, например, сульфит натрия, аскорбиновую кислоту.

Красители могут включать, например, пищевой краситель (например, Пищевой Красный №2 или №3), бета-каротин.

Подсластители могут включать, например, сахарин натрия, глицирризинат дикалия, аспартам.

Лекарственное средство по настоящему изобретению может содержать одно или несколько любых других лекарственных средств, если это не ослабляет эффект настоящего изобретения.

Дозировка соединения (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли варьируется в зависимости от заболеваний или состояний и субъектов, которые необходимо вылечить, и способов лечения, но, например, при введении взрослым дозировка обычно составляет от 1 нг до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг при пероральном введении. Данную дозировку обычно вводят за один-четыре приема в сутки. В случае парентерального введения дозировка обычно составляет, например, от 1 нг до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 200 мг. Данную дозировку обычно вводят за один-четыре приема в день. Кроме того, например, в случае местного введения в глаза, предпочтительно в глаза закапывают одну глазную каплю, обычно содержащую от 0.001 до 10 вес/об. %, предпочтительно от 0.01 до 1 вес./об. % соединения (I) по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли, в количестве от 5 до 100 мкл, предпочтительно от 30 до 60 мкл в одной дозе, около 1-6 раз в день.

Далее будет описан способ получения соединения (I) по настоящему изобретению. Описанный далее способ получения является примером способа получения соединения (I) по настоящему изобретению, и способ получения соединения по настоящему изобретению им не ограничивается.

Даже если описанный далее способ получения не содержит конкретное описание, получение можно эффективно осуществлять посредством: введения защитной группы в функциональную группу при необходимости и снятия защиты на последующей стадии; использования функциональной группы в качестве предшественника на каждой стадии и превращения ее в целевую функциональную группу на подходящей стадии; изменения последовательности каждого способа и стадий; и т.д.

Кроме того, на каждой стадии или в каждой реакции можно осуществлять послереакционную обработку традиционным способом. Полученные на каждой стадии или в каждой реакции соединения можно использовать в последующей реакции в виде реакционной смеси или неочищенного продукта. Продукт можно экстрагировать из реакционной смеси по стандартным методикам. Продукт можно экстрагировать или очищать, по необходимости выбирая известный способ, такой как кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, разделение и хроматография, и при необходимости комбинируя перечисленные способы.

Соединение (I) по настоящему изобретению можно получать, например, способом, представленным ниже на Схеме реакции 1, или основанным на нем способами.

Схема реакции 1

Символы на Схеме имеют такое же значение, как описано в общей Формуле (I). Me представляет собой метил.

Соединение (I) по настоящему изобретению можно получать реакцией соединения, представленного общей Формулой (II) (далее в тексте именуется "соединение (II)") с соединением, представленным Формулой (III) (далее в тексте именуется "соединение (III)"), в присутствии основания и катализатора. Относительно соединения (III), обычно используют 0.5-3 эквивалента, предпочтительно 0.8-2 эквивалента соединения (II).

Основание может включать, например, N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, диэтиламин, диизопропиламин и т.д., и среди указанных предпочтительны N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин. Относительно соединения (III), обычно используют 1-50 эквивалентов, предпочтительно 3-30 эквивалентов указанного основания.

Катализатор может включать, например, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(PPh₃)₄, иодид меди, бромид меди и т.д., и среди указанных предпочтительны PdCl₂(PPh₃)₂ и иодид меди. Относительно соединения (III), обычно используют 0.01-0.5 эквивалента, предпочтительно 0.03-0.1 эквивалента указанного катализатора.

Данную реакцию предпочтительно осуществляют в растворителе, инертном к протекающей реакции. Несмотря на то, что такой выбор растворителя особым образом не ограничен, при условии что реакция в нем идет, указанный растворитель может включать, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, этилацетат и т.д., и среди указанных предпочтителен N,N-диметилформамид или ацетонитрил.

Несмотря на то, что время реакции варьируется в зависимости от используемых реагентов или растворителей, обычно оно составляет 1-24 часа, предпочтительно 2-4 часа. Несмотря на то, что температура реакции варьируется в зависимости от используемых реагентов или растворителей, обычно она составляет 25-160°C, предпочтительно 60-100°C.

Когда A в общей Формуле (а) представляет собой мочевину или карбамат в группе, обозначенной как Z, соединение (II) можно получать способом, представленным ниже на Схеме реакции 2. Соединение, представленное общей Формулой (II-1) (далее в тексте именуется "соединение (II-1)"), и соединение, представленное общей Формулой (II-2) (далее в тексте именуется "соединение (II-2)"), входят в определение соединения (II).

Схема реакции 2

Символы на Схеме имеют такое же значение, как описано в общей Формуле (I). TMS представляет собой триметилсилильную группу. Me представляет собой метил.

Соединение, представленное общей Формулой (IV-3) (далее в тексте именуется "соединение (IV-3)"), коммерчески доступно, и можно применять коммерчески доступные продукты. Кроме того, соединение (IV-3) можно получать согласно известному способу, например, способами, описанными в WO 2013/101184, WO 2011/092197 и т.п., или основанными на них способами, например смотри описанную ниже стадию А.

На стадии A, соединение, представленное общей Формулой (IV-2) (далее в тексте именуется "соединение (IV-2)"), получают реакцией соединения, представленного общей Формулой (IV-1) (далее в тексте именуется "соединение (IV-1)"), с триметилсилил ацетиленом в растворителе в присутствии основания и катализатора, и затем удаляют триметилсилильную защитную группу с соединения (IV-2), получая соединение (IV-3). В реакции, относящейся к стадии A, относительно соединения (IV-1) обычно применяют 1-3 эквивалента, предпочтительно 1.2-1.5 эквивалента триметилсилил ацетилена. Основание может включать те же основания, которые приведены в Формуле реакции 1, предпочтительно триэтиламин. Относительно соединения (IV-1), обычно применяют 1-30 эквивалентов, предпочтительно 10-20 эквивалентов указанного основания. Катализатор может включать те же катализаторы, которые приведены на схеме реакции 1, и предпочтительно применяют PdCl₂(PPh₃)₂ и иодид меди. Относительно соединения (IV-1), обычно применяют 0.01-0.2 эквивалента, предпочтительно 0.02-0.05 эквивалента каждого из указанных катализаторов. Растворитель может представлять собой тот же растворитель, который указан для Схемы реакции 1, предпочтительно тетрагидрофуран. Несмотря на то, что время реакции варьируется в зависимости от применяемых реагентов или растворителей, оно обычно составляет 1-24 часа, предпочтительно 3-4 часа. Несмотря на то, что температура реакции варьируется в зависимости от применяемых реагентов или растворителей, она обычно составляет 25-120°C, предпочтительно 60 -90°C.Кроме того, триметилсилильную защитную группу с полученного соединения (IV-2) снимают раствором метанола с добавлением оснований, получая соединение (IV-3). Концентрация оснований в растворе метанола обычно составляет 5-50% вес/об., предпочтительно 10-15% вес/об.. Данное основание может включать, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат калия, карбонат цезия и т.д., и среди указанных предпочтительным является гидроксид натрия. Несмотря на то, что температура реакции и время реакции снятия защиты варьируются в зависимости от применяемых реагентов или растворителей, температура реакции обыч