Гетероциклические соединения, способ их получения и их применение

Гетероциклические соединения, способ их получения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области лекарственной химии. В частности, настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, представленным общей формулой (I), их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в производстве лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Психическое заболевание или расстройство представляет собой группу неврологических расстройств, главным образом проявляющихся в нарушении поведения и умственной активности, клинически проявляющихся в патологической умственной активности, в частности проявляющихся в расстройствах в различной степени восприятия, мышления, внимания, памяти, эмоций, поведения, интеллекта и умственных способностей.

Возможности обычных нейролептиков в лечении заболеваний центральной нервной системы ограничиваются сложностью последней. Например, клинические препараты для лечения беспокойства, тревоги, страха и других расстройств при глубокой депрессии (MDD) обладают замедленным началом действия и слабой эффективностью; существующие нейролептические средства по большей части неэффективны в снижении отрицательных симптомов и когнитивных нарушений при шизофрении, и, как правило, их применение связано с побочными эффектами, такими как экстрапирамидные реакции (EPS) и нарушение обмена веществ. По этим причинам, в настоящее время существует потребность в новых нейролептиках, обладающих высокой эффективностью, небольшим побочным эффектом и широким спектром действия.

Допаминовая система вовлекается в регулирование многих физиологических функций, таких как движение, эмоции, поощрение и познание. Серотонин (5-НТ) также вызывает регулирование многих физиологических функций, таких как терморегуляция тела, эмоциональная активность, боль, сон и пробуждение. Поэтому, терапевтические действия существующих лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы близко сопоставимы с регуляцией нейромедиаторов, таких как допамин и 5-НТ в головном мозге.

Антагонисты D₂ рецепторов разрабатываются как типичные нейролептики, и они также используются в лечении бессонницы; антагонизм к 5-HT_2A рецепторам может уменьшить EPS, снизить отрицательные симптомы, когнитивные расстройства, депрессию, беспокойство, тревогу, страх и бессонницу (Европейский Журнал Фармакологии, 2000, 407: 39-46). Несмотря на это, даже чистые D₂ антагонисты или D₂/5-HT_2A антагонисты обладают побочными эффектами в различной степени.

Агонисты 5-HT_1A рецепторов демонстрируют хорошие перспективы в клиническом лечении тяжелой депрессии, беспокойства, тревоги, страха, депрессивного синдрома и положительную динамику в снижении отрицательных симптомов и познавательной функции у больных с шизофренией (CNS Drugs, 2013 Sep, 27: 703-16). Например, BAY-3702 агонист 5-HT_1A рецепторов показывает нейрозащитные, седативный и антидепрессивные действия на животных (Европейский Журнал Фармакологии, 1998, 357: 1-8); гепирон (gepirone) может применяться для смягчения определенных первичных депрессивных расстройств (US 4,771,053), таких как тяжелая депрессия, эндогенная депрессия и атипичная депрессия; буспирон (buspirone) может использоваться для лечения различных симптомов, связанных с дефицитом внимания и нарушением гиперфункции (ADHD). Агонист D₂ рецептора в комбинации с агонистом 5-HT_1A рецептора может быть эффективным при лечении ADHD и болезни Паркинсона (WO 200016777A); иксабепилон (ixabepilone) может быть эффективно применен при лечении когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона посредством улучшения памяти (US 5,824,680).

Частичные агонисты допаминовых рецепторов могут улучшить положительные симптомы, уменьшить отрицательные симптомы, депрессию, беспокойство, тревогу, страх и нарушения познавательных способностей, связанные с шизофренией, в то время как они редко вызывают повышение уровня гормона пролактина в сыворотке крови, как например антагонисты D₂ рецепторов, редко вызывают увеличение массы тела и нарушение обмена веществ, как например антагонисты D₂/5-HT_2A рецепторов. В основном, они являются безопасными и хорошо переносимыми.

Таким образом, лекарственное средство, обладающее множеством фармакологических действий на DA/5-HT рецепторы, способствует лучшему регулированию DA/5-HT системы в головном мозге с целью лечения заболеваний центральной нервной системы. Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, обладающих активностями D₂/5-HT_1A/5-HT_2A мультирецепторов, которые эффективны при лечении заболеваний центральной нервной системы, в частности депрессии, маниакальной депрессии, шизофрении, беспокойства, тревоги, страха, фобии, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного нарушения, истерии, одержимо-компульсивного нарушения, гиперкинетического синдрома и т.п.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОБЪЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является обеспечение нового класса соединений, обладающих антагонистической активностью к серотониновым 2А (5-HT_2A) рецепторам и/или высокой активностью на рецептор допамина D₂ и/или высокой активностью на серотониновый 1А (5-HT_1A) рецептор. Объектом настоящего изобретения является гетероциклическое соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.

Другой объект настоящего изобретения представляет собой способ получения гетероциклического соединения, представленного общей формулой (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли. Следующим объектом настоящего изобретения является применение гетероциклического соединения общей формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:

в которой:

А означает С, В и D каждый означают независимо С или N;

представляет собой одинарную или двойную связь;

Е означает СН, N или С; когда Е является СН или N, связь , соединенная с Е, представляет собой одинарную связь; когда Е является С, связь , соединенная с Е, представляет собой двойную связь;

R₁ означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH₂), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил;

предпочтительно, R₁ означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С4 алкокси, С1~С4 алкилтио, С1~С4 алкил, циано, карбамоил (-CONH₂), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил;

более предпочтительно, R₁ означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидрокси, оксо (=O), метокси, этокси, -SCH₃, -SCH₂CH₃, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циано, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил;

R₂ отсутствует или является 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH₂), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил;

предпочтительно, R₂ отсутствует или является 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С4 алкокси, С1~С4 алкилтио, С1~С4 алкил группы, циано, карбамоил (-CONH₂), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил;

более предпочтительно, R₂ отсутствует или является 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидрокси, метокси, этокси, -SCH₃, -SCH₂CH₃, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циано, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил,;

R₃ означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С6 алкил группы; предпочтительно R₃ означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С4 алкил группы; более предпочтительно R₃ означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, метил и этил группы;

L отсутствует или является С1~С5 алкилен группой (например, С1 алкилен, С2 алкилен, С3 алкилен, С4 алкилен, С5 алкилен группы), и когда L означает С1~С5 алкилен группу, алкилен группа произвольно замещена одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (О=) группы; Предпочтительно, L отсутствует или является С1~С4 алкилен группой, и когда L означает С1~С4 алкилен группу, алкилен группа произвольно замещена одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (О=) группы;

кольцо G является гетеробициклической группой, указанная гетеробициклическая группа является соединенной с фенилом гетеромоноциклической группой или соединенной с гетеромоноциклом гетеромоноциклической группой, в котором указанная гетеромоноциклическая группа содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, S и О;

предпочтительно кольцо G является соединенной с фенилом 3-10-членной гетеромоноциклической группой или соединенной с 3-10-членным гетеромоноциклом 3-10-членной гетеромоноциклической группой;

более предпочтительно, кольцо G является соединенной с фенилом 5-7-членной гетеромоноциклической группой или соединенной с 5-7-членным гетеромоноциклом 5-7-членной гетеромоноциклической группой;

более предпочтительно, кольцо G является гетероциклической группой, выбранной из группы, включающей

и ;

кольцо G соединено с L через атом углерода на кольце G, а не другие атомы;

и кольцо G произвольно замещено одним или несколько заместителями, которые являются одинаковыми или разными;

заместитель на кольце G выбран из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, галогенированную С1~С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С6 алкилом замещенную амино, С1~С6 алканоил, карбамоил (-CONH₂), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил, гидроксил С1~С6 алкил, оксо (=O), тиоксо (=S), С1~С6 алкилсульфонил, амино С1~С6 алкил, С3~С10 циклогидрокарбил, С3~С10 циклогидрокарбилформамидо, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С6 алкил, фенил С1~С6 алкокси, фенил С1~С6 алканоил и фенил С1~С6 алканоилокси группы;

указанные С3~С10 циклогидрокарбил, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С6 алкил, фенил С1~С6 алкокси, фенил С1~С6 алканоил или фенил С1~С6 алканоилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, галогенированную С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкоксикарбонил, галогенированную С1~С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С6 алканоил, галогенированную С1~С6 алканоил, карбамоил и карбоксильную группы;

предпочтительно, заместитель на кольце G выбран из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, галогенированную С1~С4 алкокси, циано, гидрокси, амино, С1~С4 алкилом замещенную амино, С1~С4 алканоил, карбамоил (-CONH₂), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил, гидроксил С1~С4 алкил группы, оксо (=O), тиоксо (=S), С1~С4 алкилсульфонил, С3~С7 циклогидрокарбил, С3~С7 циклогидрокарбил формамидо, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С4 алкил, фенил С1~С4 алкокси, фенил С1~С4 алканоил и фенил С1~С4 алканоилокси группы;

указанные С3~С7 циклогидрокарбил, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С4 алкил, фенил С1~С4 алкокси, фенил С1~С4 алканоил или фенил С1~С4 алканоилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, галогенированную С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, С1~С4 алкоксикарбонил, галогенированную С1~С4 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С4 алканоил, галогенированную С1~С4 алканоил, карбамоил и карбоксильную группы;

более предпочтительно, заместитель на кольце G выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, формил, ацетил, пропионил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, оксо (=O), тио (=S), -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, фенил, фенокси, фенилсульфонил, -CH₂Ph, -CH₂CH₂Ph, -OCH₂Ph, -OCH₂CH₂Ph, -COPh, -COCH₂Ph и -CH₂Ph(OMe)₂ группы;

при условии, что следующие соединения исключены:

1) 1-(2-(4-(2-циано-7-фторбензо[b]тиофен-4-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)-изохроман-6-карбоксамид;

2) 1-(2-(4-(7-фторбензо[b]тиофен-4-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)изохроман-6-карбоксамид

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, группа в гетероциклическом соединении формулы (I) настоящего изобретения выбрана из группы, включающей , и ,; предпочтительно, представляет собой .

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, гетероциклическое соединение формулы (I) настоящего изобретения представлено соединениями, выбранными из следующих:

и ;

более предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы (I) настоящего изобретения представлено соединением, выбранным из следующих:

и ;

в которых R₁, R₂, R₃, L и кольцо G представляют собой и являются предпочтительными как указано выше.

Среди гетероциклических соединений общей формулы (I), их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, самыми предпочтительными являются соединения, которые включают соединение или его фармацевтически приемлемую соль, выбранные из:

(1) 6-хлор-5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(2) 3-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(3) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(4) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(4а) (+)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(4b) (-)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(5) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-7,8-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4,9(6Н)-дион;

(6) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(7) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-фтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(8) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(9) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;

(10) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(11) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;

(12) 7-(5-(4-(2-хлорбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;

(13) 7-(5-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;

(14) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;

(15) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он;

(16) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(17) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-(бензилокси)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(18) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(19) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(20) 7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(21) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-3,4-дигидро-хинолин-2(1Н)-он;

(22) 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он;

(23) 7-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;

(24) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;

(25) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9,9-дифтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(26) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-он;

(27) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(28) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он;

(29) 7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)хинолин-2(1Н)-он;

(30) 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хиназолин-4(3Н)-он;

(31) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хиназолин-4(3Н)-он;

(32) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(33) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он;

(34) 4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(35) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(36) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он;

(37) 9-гидрокси-2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(38) 6-хлор-5-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(39) 7-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;

(40) 7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)хинолин-2(1Н)-он;

(41) 7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(42) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-индол;

(43) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(44) 5-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)индолин-2-он;

(45) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b]азепин-2(3Н)-он;

(46) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(47) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-он;

(48) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-хлор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(49) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-тион;

(50) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-тион;

(51) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;

(52) 2-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол;

(53) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол;

(54) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;

(55) N-(7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;

(56) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;

(57) N-(5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;

(58) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(59) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(60) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-7-фтор-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(61) 7-(2-(4-(3-метилбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(62) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;

(63) 4-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)хинолин-2(1Н)-он;

(64) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1Н-индол-5-карбонитрил;

(65) 7-(5-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;

(66) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-фтор-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(67) 1-(бензо[b]тиофен-4-ил)-4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин;

(68) 6-(4-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(69) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол;

(70) N-(6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;

(71) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;

(72) 6-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(73) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(74) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он;

(75) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,1-диоксид-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]тиазин;

(76) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(77) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(78) 5-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(79) 7-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(80) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;

(81) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,3-диметил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;

(82) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;

(83) 6-(2-(4-(2-метоксибензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(84) 3-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(85) 7-(2-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(86) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(87) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,3-диметил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;

(88) 6-фтор-5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(89) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-фториндолин-2-он;

(90) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-бензил-3-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;

(91) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(92) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(93) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(94) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;

(95) 5-(4-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)индолин-2-он;

(96) 7-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;

(97) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-6,7-диметокси-4Н-хромен-4-он;

(98) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(99) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-метокси-1Н-индол;

(100) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метокси-1Н-индол;

(101) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5-метокси-1Н-индол;

(102) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-индол-5-карбонитрил;

(103) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-индол-5-карбонитрил;

(104) 1-ацетил-3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1Н-индол-5-карбонитрил;

(105) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(106) 5-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)индолин-2-он;

(107) 6-хлор-5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;

(108) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4-метил-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(109) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(110) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;

(111) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;

(112) N-(5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;

(113) N-(7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;

(114) 4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;

(115) N-(4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;

(116) 7-(2-(4-(2-метилбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(117) 3-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-метил-1Н-индол;

(118) 1-(3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-1ил)этанон;

(119) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-тозил-1Н-индол-5-карбонитрил;

(120) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1-тозил-1Н-индол-5-карбонитрил;

(121) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;

(122) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;

(123) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;

(124) 6-(2-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(125) 3-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;

(126) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(127) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-тион;

(128) (3aR,4R,6aS)-4-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)тетрагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-2(3Н)-он;

(129) пентил(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамат;

(130) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-бензоат;

(131) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-8-фтор-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(132) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-он;

(133) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(134) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он;

(135) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)индолин-2-он;

(136) 8-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-метоксиэтил)-2Н-бензо[1,4]оксазин-3(4Н)-он;

(137) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)индолин-2-он;

(138) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-он;

(139) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;

(140) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;

(141) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентаноил)хинолин-2(1Н)-он;

(142) N-(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопентанкарбоксамид;

(143) N-(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;

(144) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин.

Настоящее изобретение относится к способу получения гетероциклического соединения, представленного формулой (I), как показано ниже способами 1-5.

Способ 1: способ включает стадию получения соединения формулы (I) или его соли реакцией N-алкилирования соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) или его солью, как показано формулой реакции 1:

в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R₁, R₂ и R₃ представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше;

X представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, С1~С6 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси, указанные С1~С6 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси или нафтилсульфонилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, нитро, гидрокси, амино и С1~С6 алканоил группы; предпочтительно X представляет собой галоген, С1~С4 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси и нафтилсульфонилокси группы, указанные С1~С4 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси или нафтилсульфонилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, нитро, гидрокси, амино и С1~С4 алканоил; наиболее предпочтительно, X представляет собой хлор, бром, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси, метилфенилсульфонилокси, нитрофенилсульфонилокси, аминофенилсульфонилокси, хлорфенилсульфонилокси, бромфенилсульфонилокси или метоксифенилсульфонилокси группы.

Указанную реакцию N-алкилирования соединения формулы (II) или его соли и соединения формулы (III) или его соли проводят в растворителях при наличии или отсутствии основания, или она может осуществляться без растворителей. Указанные растворители включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диглим, диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, нитробензол, хлорбензол; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, этиленгликоль; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, 4-метил-2-пентанон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат, этилформиат, метилацетат, изопропилацетат; другие растворители, такие как диметилсульфоксид, ацетонитрил. Эти растворители могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми растворителями.

Указанное основание может быть неорганическим или органическим основанием, неорганическое основание выбирают из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид лития); карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития); бикарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат лития; щелочной металл такой как калий, натрий; другие основания, такие как амид натрия, амид калия, гидрид натрия, гидрид калия; органическое основание выбирают из группы, включающей метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, этилат калия, ацетат натрия, триэтиламин, пиридин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, трипропиламин, диэтиламин, пиримидин, хинолин, пиперидин, пиперазин, имидазол, диметиламинопиридин, триметиламин, N-этилдиизопропиламин, N-метилморфолин, диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). Эти основания могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми основаниями.

Вышеупомянутая реакция, в случае необходимости, может осуществляться в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия и йодид натрия в качестве катализатора.

Температура реакции находится от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С. Время реакции составляет от 1 часа до 30 часов, предпочтительно от 5 часов до 20 часов.

Способ 2: способ включает стадию получения соединения формулы (Ia) или его соли реакцией присоединения соединения формулы (IV) или его соли к соединению формулы (V) или его соли, как показано формулой реакции 2:

в которой кольцо G, L, А, В, D, R₁, R₂ и R₃ представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше, E₁ является атомом азота; X₁ является галогеном или трифторметилсульфонилокси группой, предпочтительно, X₁ выбирают из группы, включающей бром, йод, хлор и трифторметилсульфонилокси группу;

реакция присоединения выполняется в присутствии основания и катализатора палладия, и соединения формулы (Ia) являются частным случаем соединения формулы (I).

Указанный катализатор палладия выбирают из группы, включающей ацетат палладия (Pd(ОАс)₂), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((Ph₃P)₂PdCl₂), хлорид бис(бензонитрил)палладия(II) ((PhCN)₂PdCl₂), тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh₃)₄), ацетат бис(трифенилфосфин)палладия ((Ph₃P)₂Pd(ОАс)₂), [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорпалладия(II) (PdCl₂(dppe)), бис(1,2-бис(дифенилфосфино)этан)палладия (Pd(dppe)₂), бис(дибензилиденацетон)палладия (Pd(dba)₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd₂(dba)₃), дихлорид[1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладия (PdCl₂(dippp)) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (Pd(dppf)Cl₂); указанное основание является одним или несколько, выбранными из группы, включающей бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, фторид калия, фторид натрия, фторид третбутиламмония (TBAF), ацетат натрия, ацетат калия, карбонат цезия, карбонат калия или карбонат натрия. Растворитель реакции особо не ограничивается и включает воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран; ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол; спирты, такие как трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид; другие растворители, такие как диметилсульфоксид, ацетонитрил; или смесь вышеупомянутых растворителей; в случае необходимости, к реагентам может быть добавлен подходящий лиганд в качестве катализатора реакции. Примерами указанных подходящих лигандов являются 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален (BINAP), три-трет-бутил фосфин (P(t-Bu)₃), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (x-phos), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), три-трет-бутилфосфин тетрафторборат и три(орто-толил)фосфин (Р(о-толил)₃).

Способ 3: способ включает стадию получения соединения формулы (VII) или его соли реакцией амидирования соединения формулы (VI) или его соли с соединением формулы (III) или его солью, при последующем восстановлении с получением соединения формулы (I), как показано формулой реакции 3:

в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R₁, R₂ и R₃ представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше.

Реакция амидирования может быть выполнена двумя способами.

Первый способ амидирования осуществляется при наличии или отсутствии катализатора, активированием карбоксильной группы соединения формулы (VI) с последующей реакцией аммонолиза с соединением формулы (III). Активатором может быть одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей тионилхлорид, оксалилхлорид, тионилбромид, фосфорный хлорангидрид, пентахлорид фосфора, пивалоил хлорид, этил хлорформиат, изобутил хлорформиат, карбонилдиимидазол (CDI), метансульфонил хлорид, п-толуенсульфонил хлорид, п-нитробензолсульфонил хлорид и т.п. Катализатор может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей N,N-диметилформамид (DMF), диэтиланилин, диметиланилин, N-метилморфолин и т.п. Растворитель для реакции активации карбоксильной группы особо не ограничивается, например, может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей дихлорметан, дихлорэтан, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, тетрахлорметан, ксилол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п. Реакция аминолиза проводится в присутствии основания в приемлемом растворителе. Указанное основание может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей пиридин, пиперидин, пирролидин, морфолин, N-метилморфолин, хинолин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), триэтиламин, диэтиламин, три-н-бутиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, бутил лития, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия и карбонат калия. Растворитель реакции аммонолиза является о