Производное сульфонамида и его применение в медицине

Производное сульфонамида и его применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к производному сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение в качестве активного ингредиента. В частности, настоящее изобретение относится к соединению, которое применяют в качестве терапевтического или профилактического лекарственного препарата при воспалительном заболевании, при котором в патологические процессы вовлечена α4-интегрин-зависимая адгезия.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Известны перорально доступные соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении α4-интегрина, которые применяют в качестве терапевтического или профилактического лекарственного препарата при воспалительном заболевании, при котором в патологические процессы вовлечена α4-интегрин-зависимая адгезия. Например, в патентной публикации 1 раскрыто производное фенилаланина, представленное общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль, и его типичное соединение имеет следующую химическую структуру:

[0003]

Кроме того, в патентной публикации 1 приведены результаты ингибирующего действия в отношении молекулы адгезии сосудистого эндотелия VCAM (анализ связывания VCAM-1/α4β1 и анализ связывания VCAM-1/α4β7).

Кроме того, в патентной публикации 2 также раскрыто производное фенилаланина, представленное ниже общей формулой (1) и имеющее R₁₂(R₁₃)N-X1-группу на конце, или его фармацевтически приемлемая соль.

Показано, что это соединение обладает высокой ингибирующей активностью в отношении VCAM-1/α4β1 интегрина в присутствии сыворотки по сравнению с соединением в примере 1 патентной публикации 1. Кроме того, в патентных публикациях 3 и 4 также раскрыты соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении α4-интегрина.

Перечень цитируемой литературы

Патентные публикации

[0004]

Патентная публикация 1: WO 02/016329 A1

Патентная публикация 2: WO 05/061466 A1

Патентная публикация 3: WO 03/070709 A1

Патентная публикация 4: WO 01/042225 A1

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005]

Задачей настоящего изобретения является получение нового соединения, имеющего неизвестную до настоящего времени химическую структурную формулу и обладающего высоким ингибирующим действием в отношении α4-интегрина.

В частности, задачей настоящего изобретения является получение нового соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении α4-интегрина с высокой селективностью, то есть с низким ингибирующим действием в отношении α4β1, и высоким ингибирующим действием в отношении α4β7.

Задачей настоящего изобретения является получение перорально доступного соединения, обладающего сильным ингибирующим действием в отношении α4 интегрина.

Задачей настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей такое описанное выше новое соединение и фармацевтически приемлемый носитель.

Задачей настоящего изобретения является получение лекарственного средства, содержащего такое описанное выше новое соединение.

Задачей настоящего изобретения является получение терапевтического средства или профилактического средства для воспалительного заболевания, при котором в патологические процессы вовлечена α4β7-интегрин-зависимая адгезия.

Задачей настоящего изобретения является получение ингибитора α4-интегрина.

[0006]

Настоящее изобретение было создано на основе полученных экспериментальных данных, позволяющих сделать вывод о том, что производное сульфонамида, имеющее конкретную химическую структуру и содержащее на конце сульфонамидную группу, имеющую в качестве заместителя гетерокольцевую группу, содержащую гетероатом в качестве кольцевого атома, или фенильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль обладают высокой ингибирующей активностью в отношении α4-интегрина, и применение такого соединения может решить описанные выше задачи.

А именно, настоящее изобретение включает следующие аспекты [1]-[17].

[1] Производное сульфонамида, представленное ниже общей формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

где

А представляет собой группу, представленную общей формулой (2-1), (2-2), (2-3) или (2-4) ниже:

[0007]

где

Arm представляет собой циклическую алкильную группу или ароматическое кольцо, содержащее 0, 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота,

R₁, R₁₁, R₂₁, R₅₁ и R₅₂ каждый независимо представляет собой любой из следующих фрагментов: атом водорода, атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, низшая алкоксильная группа, низшая алкилтиогруппа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидрокси-низшая алкенильная группа, гидрокси-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галоген-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкилтиогруппа, галоген-низшая алкенильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, низшая алкиламиногруппа, низшая алкиламино-низшая алкильная группа, карбоксильная группа, низшая алкилоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, низшая алканоильная группа, ароильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, сульфамоильная группа и аммонийная группа,

R₁₂, R₁₃ и R₁₄ каждый независимо представляет собой любой из следующих фрагментов: атом водорода, атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, низшая алкоксильная группа, низшая алкилтиогруппа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидрокси-низшая алкенильная группа, гидрокси-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галоген-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкилтиогруппа, галоген-низшая алкенильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, низшая алкиламиногруппа, низшая алкокси-низшая алкиленовая группа, низшая алкилтио-низшая алкиленовая группа, низшая алкиламино-низшая алкиленовая группа, низшая алкиламино-низшая алкильная группа, карбоксильная группа, низшая алкилоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, низшая алканоильная группа, ароильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, сульфамоильная группа и аммонийная группа, и

R₂, R₃, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, и R₅₃ каждый независимо представляет собой любой из следующих фрагментов: атом водорода, атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, низшая алкоксильная группа, низшая алкилтиогруппа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидрокси-низшая алкенильная группа, гидрокси-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галоген-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкилтиогруппа, галоген-низшая алкенильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, низшая алкиламиногруппа, низшая алкиламино-низшая алкильная группа, карбоксильная группа, низшая алкилоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, низшая алканоильная группа, ароильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, сульфамоильная группа и аммонийная группа,

B представляет собой любой из следующих фрагментов: алкоксильная группа, имеющая от 1 до 10 углеродных атомов, гидроксильная группа или гидроксиаминогруппа, при этом эти группы необязательно замещены с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из арильной группы, гидроксильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 10 углеродных атомов, низшей алкоксильной группы, низшей алкиламиногруппы, атома галогена и гетероциклической группы,

[0008]

R₄₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

a, b, c и d независимо представляют собой C-R₃₁, C-R₃₂, C-R₃₃ или C-R₃₄, соответственно, где один или два из a, b, c и d могут представлять собой атом азота,

R₃₁, R₃₂, R₃₃ и R₃₄ каждый независимо представляет собой любой из следующих фрагментов: атом водорода, атом галогена, низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа и нитрогруппа, где любой из R₃₁, R₃₂, R₃₃ и R₃₄ представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу,

e, f, g и h независимо представляют собой C-R₃₅, C-R₃₆, C-R₃₇ или C-R₃₈, соответственно, где один или два из e, f, g и h могут представлять собой атом азота,

R₃₅, R₃₆, R₃₇ и R₃₈ каждый независимо представляет собой любой из следующих фрагментов: атом водорода, атом галогена, низшая алкильная группа, низшая алкоксильная группа и нитрогруппа,

D представляет собой фенильную группу или гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих заместителей: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, низшая алкоксильная группа, низшая алкилтиогруппа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидрокси-низшая алкенильная группа, гидрокси-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галоген-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкилтиогруппа, галоген-низшая алкенильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, карбоксильная группа, низшая алкилоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, низшая алканоильная группа, ароильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, сульфамоильная группа, низшая алкокси-низшая алкиленовая группа, низшая алкилтио-низшая алкиленовая группа, низшая алкиламино-низшая алкиленовая группа и аммонийная группа,

[0009]

когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-1), (2-2) или (2-3), E представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, замещенную с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из 3-8-членной насыщенной кольцевой группы, содержащей атом азота, присоединенной через углеродный атом, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной кольцевой группы, содержащей гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома серы, низшей алкокси-низшей алкиленовой группы, низшей алкилтио-низшей алкиленовой группы, низшей алкиламино-низшей алкиленовой группы, низшей алкиламиногруппы и низшей алкениламиногруппы; или 5- или 6-членную циклическую кетоновую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота в качестве кольцевых атомов, при этом циклическая кетоновая группа замещена с помощью низшей алкильной группы или низшей алкенильной группы, и

когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-4), E представляет собой фенильную группу или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих фрагментов: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, низшая алкоксильная группа, низшая алкилтиогруппа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидрокси-низшая алкенильная группа, гидрокси-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галоген-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкилтиогруппа, галоген-низшая алкенильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, 4-6-членная циклическая аминогруппа, карбоксильная группа, низшая алкилоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, низшая алканоильная группа, ароильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, сульфамоильная группа и аммонийная группа; аминокарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих фрагментов: гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, низшая алкоксильная группа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидрокси-низшая алкенильная группа, гидрокси-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галоген-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкенильная группа, аминогруппа, низшая алкиламиногруппа, арильная группа, гетероциклическая группа, гетероциклическая низшая алкильная группа, низшая алкилсульфонильная группа и сульфамоильная группа; атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; низшую алкинильную группу; низшую алкоксильную группу; низшую алкилтиогруппу; гидрокси-низшую алкильную группу; гидрокси-низшую алкенильную группу; гидрокси-низшую алкоксильную группу; галоген-низшую алкильную группу; галоген-низшую алкоксильную группу; галоген-низшую алкилтиогруппу; галоген-низшую алкенильную группу; нитрогруппу; цианогруппу; аминогруппу; карбоксильную группу; дигидроксиборильную группу; низшую алкилкарбонильную группу; низшую алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; низшую алканоильную группу; ароильную группу; низшую алкилсульфонильную группу; сульфамоильную группу; аммонийную группу; низшую алкиламиноалкиленовую группу; 5- или 6-членную гетероциклическую группу, замещенную с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из следующих фрагментов: 3-8-членная насыщенная кольцевая группа, содержащая атом азота, присоединенная через углеродный атом, 3-8-членная насыщенная или ненасыщенная кольцевая группа, содержащая гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома серы, низшая алкокси-низшая алкиленовая группа, низшая алкилтио-низшая алкиленовая группа, низшая алкиламино-низшая алкиленовая группа, низшая алкиламиногруппа и низшая алкениламиногруппа; или 5- или 6-членную циклическую кетоновую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота в качестве кольцевых атомов, при этом циклическая кетоновая группа замещена с помощью низшей алкильной группы или низшей алкенильной группы, где низшая алкилкарбонильная группа и низшая алкилоксикарбонильная группа могут образовывать конденсированное кольцо путем образования связи с фенильной группой в D,

при условии, что производное сульфонамида исключает производные сульфонамида, выбранные из группы, состоящей из соединений (a)-(h), приведенных ниже:

[0010]

(a) (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-(2-тетрагидропиран-4-ил-пиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропановая кислота

(b) циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-(2-тетрагидро-пиран-4-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]-пропионат

(c) (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-(2-тетрагидропиран-4-ил-пиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]-пропановая кислота

[0011]

(d) циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-(2-тетрагидро-пиран-4-илпиримидин-5-ил)фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]-пропаноат

(e) (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-[2-(метоксиметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропановая кислота

(f) циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-[2-(метокси-метил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[4-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)фенил]пропаноат

(g) (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-[2-(метоксиметил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]пропановая кислота

и

(h) циклогексил (2S)-2-[[2,5-дифтор-4-[[4-[2-(метокси-метил)пиримидин-5-ил]фенил]сульфониламино]бензоил]амино]-3-[6-(1-метил-2,4-диоксопиридо[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-пиридил]-пропаноат.

[0012]

[2] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по пункту [1], где D представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы и низшей алкоксильной группы.

[3] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по пункту [1], где D представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена и низшей алкоксильной группы и имеющей атом азота в качестве кольцевого атома.

[4] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по пункту [3], где гетероциклическая группа D представляет собой пиридильную группу или пиррольную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена и низшей алкоксильной группы.

[5] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[4], где 5- или 6-членную гетероциклическую группу E выбирают из группы, состоящей из пиридильной группы, пиридазильной группы, пиримидильной группы, пиразинильной группы, пирролильной группы, триазолильной группы и тетразольной группы, и циклическая кетоновая группа E представляет собой 5- или 6-членную циклическую кетоновую группу, содержащую 2 или 3 атома азота в качестве кольцевых атомов.

[6] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[4], где A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-4), и E представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, атомов серы или атомов азота, и необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, низшей алкокси-низшей алкиленовой группы и атома галогена.

[0013]

[7] Производное фенилаланина или его фармацевтически приемлемая соль по пункту [6], где ароматическую гетероциклическую группу выбирают из группы, состоящей из пиридильной группы, пиридазильной группы, пиримидильной группы, пиразинильной группы, пирролильной группы, фуранильной группы, тиофенильной группы, тиазолильной группы, оксазолильной группы, триазолильной группы и тетразольной группы.

[8] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[4], где A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-4), и E представляет собой аминокарбонильную группу, необязательно замещенную с помощью низшей алкильной группы, гетероциклической группы или гетероциклической низшей алкильной группы или низшей алкиламиноалкиленовой группы.

[9] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[4] и [5], где гетероциклическая группа E представляет собой пиридильную группу, пиримидильную группу, триазолильную группу и тетразольную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной кольцевой группы, содержащей гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома серы, низшую алкокси-низшую алкиленовую группу или низшую алкиламино-низшую алкиленовую группу.

[10] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[5] и [9], где A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-2), и R₁₁, R₁₂ и R₁₃ выбирают из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, низшей алкокси-низшей алкиленовой группы, низшей алкиламино-низшей алкиленовой группы и атома галогена.

[0014]

[11] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[10], где B представляет собой низшую алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, низшей алкиламиногруппы, атома галогена и гетероциклической группы; или гидроксильную группу.

[12] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[6], [8], [9], [10] и [11], где низшая алкильная группа представляет собой линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу.

[13] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[12], где R₁, R₁₁, R₂₁, R₅₁ и R₅₂ представляют собой низшие алкильные группы.

[14] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[13], где Arm выбирают из группы, состоящей из фенильной группы, пиридильной группы, пиримидильной группы и имидазолильной группы.

[15] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[4], где

A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-2), и

E представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, при этом 5- или 6-членная гетероциклическая группа замещена с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкокси-низшей алкиленовой группы, и 5- или 6-членная гетероциклическая группа содержит атом кислорода; или циклическую кетоновую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, при этом циклическая кетоновая группа замещена с помощью низшей алкильной группы или низшей алкенильной группы.

[16] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по пункту [15], где

B необязательно замещен с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из алкильной группы, имеющей от 1 до 10 углеродных атомов, низшей алкоксильной группы и гетероциклической группы, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и атомов азота, и

Arm представляет собой пиридильную группу.

[17] Производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пунктов [1]-[4], где

A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-4),

E представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода, или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, и

E необязательно имеет заместитель, выбранный из низшей алкильной группы, низшей алкокси-низшей алкиленовой группы и 5- или 6-членной гетероциклической группы, содержащей атом кислорода.

[18] Фармацевтическая композиция, содержащая производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пунктов [1]-[17].

[19] Терапевтическое средство или профилактическое средство для воспалительного заболевания, при котором в патологические процессы вовлечена α4β7-интегрин-зависимая адгезия, где средство содержит в качестве активного ингредиента производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пунктов [1]-[17].

[20] Ингибитор α4β7-интегрина, содержащий в качестве активного ингредиента производное сульфонамида или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пунктов [1]-[17].

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0015]

Используемый в данном описании термин "низший", когда речь идет о низшей алкильной группе или других подобных группах, обозначает группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно, группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов. Алкильная группа, алкенильная группа и алкинильная группа, служащая в качестве составной части алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, алкоксильной группы, алкилтиогруппы, алканоильной группы, алкиламиногруппы или других подобных групп, могут быть линейными или разветвленными. В качестве варианта, они могут быть циклическими. Примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, вторбутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, 2-пентильную группу, 3-пентильную группу, гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклопропилметильную группу и циклопропилэтильную группу, предпочтительно, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, более предпочтительно, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов. Примеры алкенильной группы включают винильную группу, пропенильную группу, бутенильную группу и пентенильную группу, предпочтительно имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, более предпочтительно, имеющие от 2 до 4 углеродных атомов. Примеры алкинильной группы включают этинильную группу, пропинильную группу и бутинильную группу, предпочтительно, имеющие от 2 до 6 углеродных атомов, более предпочтительно, имеющие от 2 до 4 углеродных атомов.

Примеры алкоксильной группы включают метоксильную группу, этоксильную группу, пропилоксильную группу и изопропилоксильную группу, предпочтительно, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, более предпочтительно, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов. Примеры гетероатома включают азот, кислород и серу. Примеры атома галогена включают фтор, хлор, бром и йод. Примеры галогеналкильной группы включают хлорметильную группу, трихлорметильную группу, трифторметильную группу, трифторэтильную группу и пентафторметильную группу. Примеры галогеналкоксильной группы включают трихлорметоксильную группу и трифторметоксильную группу. Примеры гидроксиалкильной группы включают гидроксиметильную группу и гидроксиэтильную группу.

[0016]

В данном описании, арильная группа обозначает замещенную или незамещенную арильную группу, и ее примеры включают фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу, среди которых фенильная группа и замещенная фенильная группа являются предпочтительными, где в качестве заместителя атом галогена, алкоксильная группа, алкильная группа, гидроксильная группа, галогеналкильная группа и галогеналкоксильная группа являются особенно предпочтительными. Гетероциклическая группа обозначает 4-7-членную гетерокольцевую группу, которая состоит из от одного до трех колец и которая состоит из углерода и азота, кислорода, серы или других подобных атомов, и конкретные примеры которой включают пиридильную группу, дигидропиранильную группу, тетрагидропиранильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу, пиразильную группу, пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу, триазолильную группу, изоксазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, индолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, бензоимидазолильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, тиадиазолильную группу, пирролидильную группу, пиперидильную группу, пиперазильную группу, морфолильную группу, оксетанильное кольцо, изоиндолильную группу, бензофурильную группу, изобензофурильную группу, бензотиенильную группу, бензопиразолильную группу, бензоимидазолильную группу, бензоксазолильную группу и бензотиазолильную группу, среди которых пиридильная группа, пиразильная группа, пиримидильная группа, фурильная группа и тиенильная группа являются предпочтительными.

[0017]

В общей формуле (1) настоящего изобретения, предпочтительно, чтобы (i) D представлял собой фенильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена, гидроксильной группы и низшей алкоксильной группы, или (ii) D представлял собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, атома галогена и низшей алкоксильной группы, и имеющую атом азота в качестве кольцевого атома. Особенно предпочтительно, чтобы гетероциклическая группа D представляла собой пиридильную группу.

Кроме того, в общей формуле (1) настоящего изобретения, B представляет собой любую алкоксильную группу, имеющую от 1 до 10 углеродных атомов, гидроксильную группу или гидроксиаминогруппу, и эти группы необязательно замещены с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из арильной группы, гидроксильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 10 углеродных атомов, низшей алкоксильной группы, низшей алкиламиногруппы, атома галогена и гетероциклической группы, среди которых низшая алкоксильная группа, необязательно замещенная с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, низшей алкиламиногруппы, атома галогена и гетероциклической группы или гидроксильной группы, является предпочтительной. Гетероциклическая группа, когда B представляет собой любую алкоксильную группу, замещенную с помощью гетероциклической группы и имеющую от 1 до 10 углеродных атомов, гидроксильную группу или гидроксиаминогруппу, является предпочтительно насыщенной кольцевой группой, содержащей гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и ее конкретные примеры включают морфолильную группу, пиперазильную группу, тетрагидропиранильную группу и оксетанильную группу, среди которых тетрагидропиранильная группа является предпочтительной.

[0018]

Кроме того, в общей формуле (1) настоящего изобретения, когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-1), (2-2) или (2-3), предпочтительно, чтобы E представлял собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, замещенную с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из 3-8-членной насыщенной кольцевой группы, содержащей атом азота, присоединенной через углеродный атом, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной группы, содержащей гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома серы, низшей алкоксиалкиленовой группы, низшей алкилтиоалкиленовой группы, низшей алкиламиноалкиленовой группы, низшей алкиламиногруппы и низшей алкениламиногруппы (предпочтительно, 5- или 6-членной циклическую аминогруппу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, имеющую описанный выше заместитель); или 5- или 6-членную циклическую кетоновую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота в качестве кольцевых атомов, при этом циклическая кетоновая группа замещена с помощью низшей алкильной группы или низшей алкенильной группы, в комбинации с описанными выше (i) или (ii).

Предпочтительно, чтобы 5- или 6-членную гетероциклическую группу E выбирали из группы, состоящей из пиридильной группы, пиридазильной группы, пиримидильной группы, пиразильной группы, пирролильной группы, триазолильной группы и тетразольной группы, и чтобы циклическая кетоновая группа представляла собой 5- или 6-членную циклическую кетоновую группу, содержащую 2 или 3 атома азота в качестве кольцевых атомов.

Кроме того, предпочтительно, чтобы низшая алкиленовая группа низшей алкокси-низшей алкиленовой группы, низшей алкилтио-низшей алкиленовой группы или низшей алкиламино-низшей алкиленовой группы имела от 1 до 6 углеродных атомов, более предпочтительно, имела от 1 до 3 углеродных атомов, и предпочтительно, чтобы низшая алкильная группа имела от 1 до 3 углеродных атомов.

Кроме того, предпочтительно, чтобы 3-8-членная насыщенная или ненасыщенная кольцевая группа, содержащая гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома серы, представляла собой 5- или 6-членную насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома серы, и, в частности, предпочтительными являются тетрагидропиран, тетрагидрофуран, оксетан, фуран, тиофен или другие подобные группы.

Предпочтительно, чтобы 3-8-членная насыщенная кольцевая группа, содержащая атом азота, представляла собой 5- или 6-членную насыщенную кольцевую группу, содержащую один атом азота, и, в частности, предпочтительными являются пирролидин, пиперидин или другие подобные группы.

Кроме того, предпочтительно, чтобы циклическая кетоновая группа представляла собой, в частности, пиримидиноновую группу, и, предпочтительно, чтобы низшая алкильная группа или низшая алкенильная группа были связаны с атомами азота, входящими в циклическую кетоновую группу.

[0019]

Когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-4), предпочтительно, чтобы E представлял собой фенильную группу или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих фрагментов: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, низшая алкоксильная группа, низшая алкилтиогруппа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидрокси-низшая алкенильная группа, гидрокси-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галоген-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкилтиогруппа, галоген-низшая алкенильная группа, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, карбоксильная группа, низшая алкилоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, низшая алканоильная группа, ароильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, сульфамоильная группа, и аммонийная группа; представлял собой аминокарбонильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих фрагментов: гидроксильная группа, низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа, низшая алкоксильная группа, гидрокси-низшая алкильная группа, гидрокси-низшая алкенильная группа, гидрокси-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкильная группа, галоген-низшая алкоксильная группа, галоген-низшая алкенильная группа, аминогруппа, низшая алкиламиногруппа, арильная группа, гетероциклическая группа, низшая алкилсульфонильная группа и сульфамоильная группа; представлял собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; низшую алкильную группу; низшую алкенильную группу; низшую алкинильную группу; низшую алкоксильную группу; низшую алкилтиогруппу; гидрокси-низшую алкильную группу; гидрокси-низшую алкенильную группу; гидрокси-низшую алкоксильную группу; галоген-низшую алкильную группу; галоген-низшую алкоксильную группу; галоген-низшую алкилтиогруппу; галоген-низшую алкенильную группу; нитрогруппу; цианогруппу; аминогруппу; карбоксильную группу; дигидроксиборильную группу; низшую алкилоксикарбонильную группу; карбамоильную группу; низшую алканоильную группу; ароильную группу; низшую алкилсульфонильную группу; сульфамоильную группу; аммонийную группу; низшую алкиламиноалкиленовую группу или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, замещенную с помощью заместителя, выбранного из группы, состоящей из 3-8-членной насыщенной кольцевой группы, содержащей атом азота, присоединенный через углеродный атом, 3-8-членной насыщенной или ненасыщенной кольцевой группы, содержащей гетероатом, выбранный из атома кислорода и атома серы, низшей алкоксиалкиленовой группы, низшей алкилтиоалкиленовой группы, низшей алкиламиноалкиленовой группы, низшей алкиламиногруппы и низшей алкениламиногруппы (предпочтительно, 5- или 6-членной циклической аминогруппы, содержащей от 1 до 4 атомов азота, имеющей описанный выше заместитель); или 5- или 6-членную циклическую кетоновую группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, в качестве кольцевых атомов, при этом циклическая кетоновая группа замещена с помощью низшей алкильной группы или низшей алкенильной группы.

Следует отметить, что предпочтительные примеры E являются аналогичными примерам, описанным для случая, когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-1), (2-2) или (2-3).

[0020]

Кроме того, когда A представляет собой группу, представленную общей формулой (2-4), предпочтительно, чтобы E представлял собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, атомов серы или атомов азота, и необязательно имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы и атома галогена в комбинации с описанным выше (i) или (ii). Предпочтительно, чтобы ароматическую гетероциклическую группу выбирали из группы, состоящей из пиридильной группы, пиридазильной группы, пиримидильной группы, пиразинильной группы, пирролильной группы, фуранильной группы, тиофенильной группы, тиазолильной группы, оксазолиль