Стент с тонкими каркасными элементами из биорассасывающегося полимера с высокой усталостной и радиальной прочностью и способ его изготовления

Стент с тонкими каркасными элементами из биорассасывающегося полимера с высокой усталостной и радиальной прочностью и способ его изготовления

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу изготовления стента, расширяемого баллоном и изготавливаемого из биорассасывающегося полимера, с тонкими каркасными элементами (с толщиной каркасных элементов, составляющей 130 мкм или менее, предпочтительно 100-110 мкм) с высокой усталостной и радиальной прочностью. Кроме того, изобретение относится к стенту, расширяемому баллоном и изготовленному из биорассасывающегося полимера, с тонкими каркасными элементами (с толщиной каркасных элементов, составляющей 130 мкм или менее, предпочтительно 100-110 мкм) с высокой усталостной и радиальной прочностью.

Предпосылки создания изобретения:

Стенты используются для лечения атеросклеротического стеноза или другого типа закупорок в просветах/полостях трубчатых органов тела, подобных кровеносным сосудам, или для расширения просвета, который сузился вследствие болезни. «Стеноз» представляет собой уменьшение диаметра канала или отверстия в организме, обусловленное образованием бляшки или повреждением. Функция стента заключается в увеличении диаметра просвета за счет придавливания бляшки к стенке сосуда и поддержании раскрытого состояния просвета кровеносного сосуда впоследствии в месте его имплантации. Стент может быть покрыт терапевтическим (-и) средством (-ами) и/или биосовместимым (-и) материалом (-ами) для обеспечения предпочтительных эффектов, подобных минимизации возможности рестеноза, сужения при воспалении и т.д.

Первый этап при лечении стеноза включает обнаружение зоны, которая может потребовать лечения, такой как подозреваемое повреждение в сосуде, посредством ангиографии пораженного сосуда с последующей имплантацией соответствующего стента. Стент может представлять собой стент типа стента, расширяемого баллоном, или стент саморасширяющегося типа. Стенты устанавливают на подающем катетере, который способствует подаче стента в заданный очаг заболевания.

Расширяемый баллоном стент закрепляют на баллонном катетере посредством процесса обжатия так, что он плотно удерживается поверх баллона и достигает значительно меньшего диаметра (профиля). Катетер подкожно вводят в просвет сосуда/трубчатого органа тела и направляют к очагу заболевания (закупорке или суженному просвету). В очаге заболевания баллон накачивают за счет приложения гидравлического давления для расширения стента в радиальном направлении до заданного диаметра. Радиальное расширение стента вызывает придавливание бляшки к стенке сосуда, посредством чего устраняется сужение потока крови в сосуде. После этого баллон сдувают посредством снятия гидравлического давления и извлекают из тела пациента.

При расширении материал стента подвергается пластической деформации, и, следовательно, стент не сокращается обратно до его исходной формы и остается в расширенном состоянии, поддерживая раскрытое состояние просвета. Саморасширяющиеся стенты, как правило, изготавливают из металла с памятью формы, и они расширяются без помощи какого-либо другого устройства, такого как баллон. Стент закрепляют на подающем катетере, и расширение стента ограничивается оболочкой. Катетер вводят подкожно в просвет сосуда/трубчатого органа тела и направляют к заданному месту, где находится повреждение или бляшка. Оболочку затем отводят для обеспечения возможности расширения стента. Подобно стенту, расширяемому баллоном, данный стент также обеспечивает раскрытое состояние просвета за счет придавливания бляшки.

Конструкция стентов является цилиндрической с каркасом, образованным из системы или сетки соединенных друг с другом, конструктивных элементов, то есть «каркасных элементов». Каркас стента может быть образован из проволок, трубок или листов материала, свернутых в цилиндрическую форму. Кроме того, поверхность стента может быть покрыта составом терапевтического (-их) средства (средств) и/или биосовместимыми материалами с соответствующими веществами-носителями и добавками.

Важно то, что стент должен обладать способностью выдерживать нагрузки на конструкцию, а именно радиальные сжимающие силы, действующие со стороны стенки просвета сосуда/трубчатого органа тела на стент. Радиально направленная сила, действующая со стороны стенки просвета, может стремиться заставить стент сократиться внутрь. Радиальная прочность стента должна быть достаточной для противодействия радиальным сжимающим силам. Данные силы являются цикличными по природе вследствие пульсации потока крови. Следовательно, стент должен иметь достаточную усталостную прочность для выдерживания циклического нагружения, действующего на него со стороны просвета. Кроме того, стент должен обладать достаточной гибкостью для обеспечения возможности обжатия, маневрирования по сосудистым каналам и процесса расширения. Структура каркаса также должна быть достаточно плотной для предотвращения выпадения бляшки, но достаточно открытой для обеспечения возможности легкого доступа к боковому ответвлению для другого катетера со стентом или без стента. Стент должен иметь требуемую радионепроницаемость для обеспечения легкости имплантации.

Стенты эффективно используются в течение довольно продолжительного времени, и безопасность и эффективность процедуры стентирования являются общепризнанными. Имплантация стента вызывает некоторое травмирование сосуда. Процесс заживления начинается, и в конце концов эндотелиальные клетки образуются в месте имплантации. Когда процесс заживления завершится, эндотелиальные клетки будут обеспечивать достаточную опору для стенки просвета, и стент больше не требуется. Таким образом, наличие стента в просвете требуется только в течение ограниченного промежутка времени до тех пор, пока процесс заживления не завершится.

Коронарные стенты, как правило, изготавливают из биосовместимых материалов, таких как металлы, которые являются биостабильными. Металл имеет высокую механическую прочность, которая обеспечивает достаточную радиальную и усталостную прочность стента, в результате чего предотвращается его раннее и более позднее сокращение. Однако металлический стент остается в месте имплантации в течение неопределенного времени. Оставление стента в месте имплантации постоянно обуславливает различие в податливости на стентированном участке и здоровом участке сосуда. Кроме того, существует возможность постоянного взаимодействия между стентом и окружающей тканью, что приводит к риску эндотелиальной дисфункции, вызывающей замедленное заживление и поздний тромбоз.

Стенты, выделяющие лекарственный препарат, представляют собой выдающееся научно-техническое достижение в области разработки стентов вследствие их способности значительно уменьшать частоту/скорости рестеноза и снижать потребность в повторной реваскуляризации. Тем не менее, они по-прежнему связаны с подострым и поздним тромбозом, что требует пролонгированной антитромбоцитарной терапии в течение, по меньшей мере, 12 месяцев.

Металлические стенты эффективно используются в течение довольно продолжительного времени, и их безопасность и эффективность являются общепризнанными. Основными проблемами, связанным со стентом, являются рестеноз и внутристентовый тромбоз. Одной из важных причин данных отрицательных эффектов является травмирование артерии, вызываемое имплантацией стента. Травмирование ведет к рестенозу и замедленной эндотелиализации. Данные отрицательные эффекты могут быть уменьшены, если травмирование артерии уменьшается.

Является общепризнанным то, что толщина каркасных элементов стента играет важную роль в травмировании артерии. Более тонкие каркасные элементы вызывают меньшее травмирование по сравнению с более толстыми каркасными элементами. Таким образом, травмирование артерии может быть уменьшено за счет выполнения настолько тонких каркасных элементов, насколько это возможно на практике. При принятии решения о толщине каркасных элементов следует обратить внимание на то, что важные механические свойства стента, подобные радиальной прочности и сопротивлению усталости, должны быть соответствующими для выдерживания сил, действующих со стороны просвета сосуда тела, подобного артерии.

Таким образом, травмирование стенки артерии может быть минимизировано за счет уменьшения толщины каркасных элементов каркасной структуры стента. Общепризнанным является то, что стент с меньшей толщиной каркасных элементов вызывает меньшее травмирование по сравнению со стентом с более толстыми каркасными элементами. Данный вопрос подробно рассматривается Kastrati A., Schömig A., Dirschinger J. и др. в их статье ʺStrut Thickness Effect on Restenosis Outcome (ISAR STEREO Trial)ʺ, опубликованной в Circulation 2001; 103:2816-2821. Процентная доля пациентов с ангиографическим рестенозом составляла 15,0% в группе пациентов, прошедших лечение со стентами с тонкими каркасными элементами, против 25,8% пациентов с рестенозом в группе, прошедшей лечение со стентами с более толстыми каркасными элементами. Клинический рестеноз также был значительно уменьшен при процентной доле пациентов с повторным вмешательством, составляющей 8,6% от числа пациентов с тонкими каркасными элементами и 13,8% от числа пациентов с толстыми каркасными элементами.

Эти полученные данные были вновь подтверждены Kastrati A. и др. в их статье ʺStrut Thickness Effect on Restenosis Outcome (ISAR STEREO-2 Trial)ʺ, опубликованной в J. Am. Coll. Cardiol, 2003; 41:1283-8. Процентная доля пациентов с ангиографическим рестенозом составляла 17,9% в группе пациентов, прошедших лечение со стентами с тонкими каркасными элементами, против 31,4% пациентов с рестенозом в группе, прошедшей лечение со стентами с более толстыми каркасными элементами. Реваскуляризация в целевом сосуде (TVR), вызванная рестенозом, требовалась 12,3% пациентов в группе с тонкими каркасными элементами против 21,9% пациентов группы с толстыми каркасными элементами.

В качестве заключения исходя из вышеизложенного было установлено, что использование приспособления с более тонкими каркасными элементами связано со значительным уменьшением ангиографического и клинического рестеноза после коронарного стентирования.

Стенты могут быть изготовлены из полимерных материалов, которые являются биорассасывающимися/поддающимися биологическому разложению (биоразлагаемыми). Биоразлагаемый стент может быть выполнен с конфигурацией, обеспечивающей возможность его разложения и исчезновения из места имплантации, когда он больше не требуется, при этом остается только излеченный естественный сосуд. Это обеспечивает возможность восстановления вазореактивности с потенциалом ремоделирования сосудов. Полагают, что данные стенты улучшают процесс заживления, в результате чего вероятность позднего тромбоза стента значительно снижается. При этом может не потребоваться пролонгированная антитромбоцитарная терапия. Биоразлагаемые стенты могут быть изготовлены из биосовместимых полимеров, таких как поли-L-молочная кислота (PLLA), полигликолевая кислота (PGA), сополимер поли (D, L-лактида/гликолида) (PDLA) и поликапролактон (PCL). Среди прочих обычно рекомендуемым полимером является поли-L-молочная кислота (PLLA).

Единственным недостатком полимерных материалов является их низкая механическая прочность по сравнению с металлами. Отношение прочности к массе у полимерного материала меньше, чем у металла. Это делает необходимым увеличение толщины полимерных стентов по сравнению с металлическими стентами для получения достаточных радиальной прочности и усталостной прочности. Увеличение толщины приводит к более высокому профилю и большей степени травмирования кровеносного сосуда. Бóльшая толщина вызывает уменьшение гибкости стента, что приводит к плохой способности к следованию по извитым артериям. Полимерные материалы имеют плохую радионепроницаемость. Кроме того, полимерные материалы являются хрупкими в условиях внутри тела человека.

Следовательно, необходимо выбрать правильный полимер и модифицировать его механические свойства для того, чтобы сделать его пригодным для применения в стентах. Выполнение стента с малой толщиной каркасных элементов создает дополнительную сложную проблему. Выбор полимерного материала, разработка структуры/конструкции каркаса стента и процесс изготовления стента требуют особого внимания к ряду аспектов. Стент должен иметь механическую прочность, достаточную для предотвращения сокращения. Скорость разложения полимера должна быть такой, чтобы механическая прочность стента сохранялась для обеспечения опоры для сосуда и предотвращения выпадения бляшки в сосуд до тех пор, пока процесс заживления не будет завершен. В конце концов стент должен исчезнуть за счет разложения. Стент должен иметь достаточную гибкость для облегчения обжатия на баллоне катетера и для обеспечения хорошей способности к следованию по извилистым каналам через артерии. Полимерный материал и продукты его разложения должны быть биосовместимыми. Скорость разложения будет влиять на профиль выделения терапевтических средств, которыми покрыт стент. Известно, что такие полимеры, как поли-L-молочная кислота (PLLA), полигликолевая кислота (PGA), сополимер поли (D, L-лактида/гликолида) (PDLA) и поликапролактон (PCL) и продукты их разложения, являются нетоксичными и биосовместимыми.

Сохраняется потребность в способах производства и изготовления полимерных стентов с подобной конструкцией каркаса, которые обеспечивают соответствующие радиальную прочность, вязкость при разрушении, малое сокращение и достаточную стабильность формы при малой толщине каркасных элементов. Стент с малой толщиной каркасных элементов обеспечит малое травмирование стенки артерии. Кроме того, тонкий стент будет иметь более низкий профиль в обжатом состоянии по сравнению со стентом с большей толщиной каркасных элементов. Более тонкие каркасные элементы придают стенту бóльшую гибкость.

Имеется обширная доступная литература по биоразлагаемым стентам и процессам их изготовления.

В документе US 7971333 описан способ формирования стента из полимерных материалов посредством модификации механических свойств полимерной трубки для получения желательных механических свойств. Полимер может быть модифицирован для повышения прочности, модуля упругости и/или вязкости полимерной трубки для того, чтобы сделать его сопоставимым с металлом. Механические свойства полимера могут быть модифицированы посредством приложения нагрузки к полимеру предпочтительно при температуре, превышающей его температуру (Tg) стеклования, с последующим отверждением при нагревании. Это вызывает молекулярную ориентацию полимерных цепей в радиальном и аксиальном направлениях. Нагрузку прикладывают к полимерной трубке путем расширения ее в радиальном направлении посредством формования раздувом и путем растягивания трубки в аксиальном направлении посредством приложения аксиальной нагрузки, что приводит к двухосной ориентации молекул полимера. Трубку нагревают до заданной температуры за счет нагрева пресс-формы. Радиальная деформация трубки обеспечивается приложением давления к трубке в пресс-форме посредством инертного газа под давлением. Степень деформирования в радиальном направлении определяется как соотношение наружного диаметра трубки после расширения и исходного внутреннего диаметра трубки. Данное отношение может варьироваться от 1 до 20 или в более узких пределах - от 2 до 6. Степень деформирования в аксиальном направлении определяется как отношение длин трубки после и до деформирования. Температура и степень деформирования влияют на кристалличность, которая, в свою очередь, зависит от кристалличности трубки перед деформированием. В патенте описана лазерная резка деформированной трубки для получения каркасной структуры стента.

В документе US8501079 раскрыт способ изготовления стента из трубки из поли-L-молочной кислоты (PLLA); трубку расширяют в радиальном и аксиальном направлениях внутри пресс-формы, когда трубка нагрета до температуры обработки, при этом температура обработки составляет 84°С. Выраженные в процентах радиальное и аксиальное расширения составляют соответственно 400% и 20% для получения расширенной трубки, имеющей увеличенные механическую прочность, вязкость при разрушении и однородность механических свойств на всей толщине стенки расширенной трубки, и стент образуют из расширенной трубки. Радиальное расширение трубки достигается при давлении 110-140 фунтов на кв. дюйм (758,42-965,27 кПа).

В документе US 2013/0187313 раскрыт способ изготовления стента, включающий: обеспечение наличия трубки из поли-L-молочной кислоты (PLLA), размещенной внутри цилиндрической пресс-формы; нагрев пресс-формы и трубки до температуры деформирования трубки (от 80°С до 115°С) посредством источника тепла, поступательно перемещающегося вдоль продольной оси цилиндрической пресс-формы и трубки, при этом скорость поступательного перемещения источника тепла составляет от 0,2 до 1,2 мм/с; повышение давления внутри трубки; обеспечение возможности расширения трубки в радиальном направлении под действием повышенного давления в трубке (110-140 фунтов на кв. дюйм (758,42-965,27 кПа)) к внутренней поверхности пресс-формы, при этом расширение в радиальном направлении «распространяется» вдоль продольной оси цилиндрической пресс-формы и трубки по мере поступательного перемещения источника тепла вдоль продольной оси цилиндра; приложение растягивающей силы к трубке вдоль продольной оси цилиндра во время радиального расширения для удлинения трубки в аксиальном направлении во время радиального расширения, при этом радиальное расширение, выраженное в процентах, составляет 300-500%, и удлинение в аксиальном направлении, выраженное в процентах, составляет 100-200%, и формирование рисунка стента в расширенной в аксиальном направлении и радиально деформированной трубке.

В документе ЕР1973502 сообщается о стенте, содержащем деформированный сферический радионепроницаемый маркер, расположенный в посадочном месте в части стента, при этом маркер соединен с данной частью по меньшей мере частично посредством посадки с натягом между расширенной частью маркера и внутренней поверхностью данной части стента внутри углубления, при этом маркер имеет достаточную радионепроницаемость для облегчения формирования изображения посредством обычных технических средств формирования изображений. Зазоры между деформированным маркером и внутренней поверхностью заполнены полимерным покрывающим материалом.

В документе US 2011/0066222 описан способ формирования стента из трубчатого полимера PLLA, который деформируется в выдувной пресс-форме. Заданная морфология полимера, результатом которой являются улучшенные характеристики стента, получается при степени осевого удлинения, составляющей от приблизительно 10% до 200%, предпочтительно от 20% до 70%, степени радиального расширения от приблизительно 100% до 600%, предпочтительно от 400% до 500%, распространении деформации в аксиальном направлении при 0,3 мм/мин или приблизительно 0,3 мм/мин, выбранном давлении расширения, составляющем от приблизительно 50 до 200 фунтов на кв. дюйм (от приблизительно 344,74 до 1378,95 кПа), предпочтительно 130 фунтов на кв. дюйм (896,32 кПа), и температуре расширения от приблизительно 100°F (37,8°C) до 300°F (148,9C°), предпочтительно менее 200°F (93,3°C). Нагрев выполняют посредством перемещения источника тепла снаружи пресс-формы. Источник тепла перемещают со скоростью, составляющей 0,1-0,7 мм в минуту. Стент может быть изготовлен из PLGA, PLLA-co-PDLA, стереокомплекса PLLD/PDLA и полиэфирного блок-сополимера на основе PLLA, содержащего жесткий сегмент PLLA или PLGA и мягкий сегмент PLC или PTMC.

Ни в одном из документов по предшествующему уровню техники не упоминаются конструкция и способ изготовления для изготовления полимерного стента с малой толщиной каркасных элементов (с толщиной менее 130 мкм, предпочтительно 100-110 мкм).

Полимерные стенты имеют потенциальные недостатки по сравнению с металлическими стентами с такими же размерами, а именно более низкую радиальную прочность и более низкую жесткость полимерных стентов по сравнению с металлическими стентами. Более низкая радиальная прочность потенциально способствует сравнительно большому сокращению полимерных стентов после имплантации в анатомический просвет. Другая возможная проблема, связанная с полимерными стентами, заключается в том, что каркасные элементы могут растрескиваться или разрушаться во время обжатия, подачи и установки, особенно в случае хрупких полимеров. Вследствие данных недостатков толщина каркасных элементов полимерных стентов всегда сохраняется более высокой по сравнению с металлическими стентами с такой же радиальной и усталостной прочностью.

В заключение исходя из ʺISAR STEREO Trialʺ и ʺISAR STEREO-2 Trialʺ, как описано выше, было установлено, что использование приспособления с более тонкими каркасными элементами связано со значительным уменьшением ангиографического и клинического рестеноза после коронарного стентирования.

Таким образом, сохраняется потребность в выявлении правильного полимера и определении способов производства и изготовления полимерных стентов с правильной конструкцией каркаса, которые обеспечивают достаточную радиальную прочность, вязкость при разрушении, малое сокращение и достаточную стабильность формы при малой толщине каркасных элементов. Дополнительным преимуществом стента с малой толщиной каркасных элементов являются его более низкий профиль после его обжатия на баллоне подающего катетера и бóльшая гибкость.

Изготовление стента с заданной малой толщиной каркасных элементов начинается с выбора правильного полимерного материала. Затем полимерный материал подвергается ряду технологических операций, подобных вытягиванию трубки из данного материала, модификации механических свойств трубки, изготовлению стента из данной трубки с надлежащей конструкцией каркаса, обжатию стента на баллоне подающего катетера и стерилизации комплекта.

Трубка из выбранного полимера может быть образована посредством процесса экструзии или формования при регулируемых условиях для получения заданных характеристик трубки. Условия обработки, которые влияют на характеристики трубки, включают главным образом степень вытяжки во время экструзии, температуру, при которой осуществляется экструзия трубки (относительно температуры стеклования и температуры плавления полимера), и диаметр трубки.

Механические свойства полимера могут быть модифицированы путем приложения нагрузки. Нагрузка изменяет молекулярную структуру и/или морфологию полимера. Степень и скорость изменений механических свойств зависят от температуры, при которой осуществляется приложение нагрузки, и степени деформирования, которому подвергается полимер (трубка в данном случае) вследствие приложения нагрузки. Нагрузка может быть приложена к полимерной трубке в радиальном и аксиальном направлениях для модификации морфологии кристалла и ориентации полимерных цепей контролируемым образом для получения заданной комбинации прочности и вязкости при разрушении вдоль аксиального и радиального направлений. В сочетании с надлежащей конструкцией каркаса толщина каркасных элементов может быть уменьшена при одновременном сохранении высокой усталостной и радиальной прочности и поддержании сокращения под контролем. В то же время необходимо обеспечить заданную скорость разложения полимера с тем, чтобы стент сохранял надлежащую механическую прочность до тех пор, пока процесс заживления просвета не будет завершен, и стент в конце концов исчезает из места имплантации. Обработка трубки таким образом вызывает изменение кристалличности полимера, что, в свою очередь, влияет на скорость разложения полимера. Аморфный полимер разлагается быстрее, чем кристаллический полимер, но он имеет меньшую механическую прочность по сравнению с кристаллическим полимером. Следовательно, требуется достижение такого баланса при обработке трубки, чтобы стент имел надлежащую комбинацию механической прочности и скорости разложения.

С учетом вышеизложенного в данной области техники существует потребность в разработке стента из биоразлагаемого полимера с тонкими каркасными элементами из биорассасывающегося полимера с соответствующей усталостной прочностью и радиальной прочностью и способа его изготовления. Процесс начинается с выбора правильного сорта полимера и задания процесса экструзии для получения заданных характеристик экструдированной трубки. Сорт полимера характеризуется в широком смысле его молекулярной массой, температурой (T_g) стеклования, кристалличностью (Х_с), молекулярной структурой и пространственной изомерией. Дополнительное преобразование трубки в стент путем обработки и структура каркаса в конструкции стента должны быть такими, чтобы достигались заданные механические свойства готового стента. Обработка трубки включает приложение нагрузки к трубке, лазерную резку, очистку стента, полученного резкой, размещение радионепроницаемого маркера, термообработку, нанесение покрытия из лекарственного средства, обжатие и стерилизацию.

Механические свойства в значительной степени зависят от характеристик полимера, подобных средней молекулярной массе и молекулярно-массовому распределению. Данные характеристики претерпевают изменение на каждой стадии обработки. Следовательно, необходимо проверять данные характеристики на каждой стадии процесса и разработать процесс, который приводит к высокой механической прочности готового стента.

Стерилизацию стента выполняют посредством облучения электронным пучком, и данный этап требует особого внимания. Облучение электронным пучком вызывает разложение полимера и, таким образом, оказывает значительное влияние на среднюю молекулярную массу биорассасывающегося полимера и, следовательно, на его механические свойства. Авторы настоящего изобретения изучили влияние облучения электронным пучком на полимер в широком диапазоне доз облучения электронным пучком и обнаружили, что уменьшение дозы облучения электронным пучком приводит к повышению механической прочности полимера. Обычная доза облучения электронным пучком для эффективной стерилизации составляет более 20 кГр. Доза может быть уменьшена до некоторой степени за счет добавления стабилизаторов в полимерную матрицу. Данный стабилизатор должен быть биосовместимым и не должен создавать никакого отрицательного клинического эффекта.

Следовательно, одна из задач настоящего изобретения состоит в обеспечении эффективной стерилизации с дозой облучения электронным пучком, значительно меньшей, чем 20 кГр, без использования какой-либо добавки.

Соответственно, задача изобретения состоит в получении биоразлагаемого/биорассасывающегося стента, изготовленного из биорассасывающегося полимера с тонкими каркасными элементами (с толщиной 130 мкм и менее, предпочтительно с толщиной 100-110 мкм), который имеет соответствующие усталостную прочность, радиальную прочность и малое сокращение, и способа его изготовления, для которых истребуется защита.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой вид, показывающий систему с пресс-формой, в которой осуществляется обработка полимерной трубки.

Фиг.2 показывает детали концевой заглушки для удерживания трубки.

Фиг.3 показывает полимерную трубку внутри пресс-формы в процессе деформирования в радиальном направлении.

Фиг.4, 4А, 4В, 4С, 5, 6 и 7 показывают каркасные структуры стента.

Фиг.8 показывает форму радионепроницаемого маркера.

Сущность изобретения

Термины «биорассасывающийся» и «биоразлагаемый» используются как взаимозаменяемые во всем описании, и они могут пониматься как таковые специалистом в данной области техники.

В соответствии с вышеуказанными задачами настоящего изобретения раскрыт способ изготовления стента из биоразлагаемого полимера, выполненного из PLLA (поли-L-лактида), с толщиной каркасных элементов, составляющей мерее 130 мкм, который включает:

(а) деформирование экструдированной трубки из поли-L-лактида (PLLA), имеющего среднемассовую молекулярную массу M_w в диапазоне от 590000 до 620000, среднечисленную молекулярную массу M_n в диапазоне от 350000 до 370000 и кристалличность в диапазоне от 7% до 12%, в аксиальном направлении при 70°С - 80°С посредством приложения осевого усилия до тех пор, пока не будет достигнуто заданное удлинение, и расширение трубки в радиальном направлении при температуре от 70°С до 80°С за счет приложения давления к трубке посредством инертного газа в три этапа, а именно 250-280 фунтов на кв. дюйм (1723,69-1930,53 кПа) на этапе 1, 375-410 фунтов на кв. дюйм (2585,54-2826,85 кПа) на этапе 2 и 500-530 фунтов на кв. дюйм (3447,38-3654,22 кПа) на этапе 3;

(b) нагрев трубки после деформирования в радиальном направлении при том же режиме давления до температуры от 100°С до 110°С и поддержание ее в данном состоянии в течение промежутка времени до 2 мин, и последующее охлаждение до 20°С за 20-30 с для получения готовой деформированной трубки;

с) вырезание заданного рисунка каркасной структуры на деформированной трубке посредством лазерной обработки;

(d) отжиг стента, полученного лазерной резкой, перед размещением или после размещения радионепроницаемых маркеров;

(е) очистку отожженного стента с радионепроницаемыми маркерами путем использования растворителя для удаления неровностей и получения гладкой поверхности;

(f) нанесение на очищенный стент покрытия из состава антипролиферативного лекарственного средства и полимера-носителя способом нанесения покрытия распылением;

(g) обжатие стента с нанесенным покрытием на баллоне предварительно стерилизованного подающего катетера в чистой среде;

(h) стерилизацию системы из обжатого стента и катетера способом облучения электронным пучком при дозе облучения электронным пучком, составляющей менее 20 кГр, без снижения эффективности стерилизации.

Деформирование трубки в аксиальном направлении в соответствии с изобретением выполняют при температуре от 70°С до 80°С, предпочтительно от 74°С до 76°С, при коэффициенте удлинения от 1,4 до 1,7 и поддержании термобарического режима в течение 15-20 с.

Деформирование трубки в радиальном направлении в соответствии с изобретением выполняют при температуре от 70°С до 80°С, предпочтительно от 74°С до 76°С, при коэффициенте радиального расширения от 3 до 5 за счет приложения давления к трубке посредством азота в три этапа, упомянутые выше в (а), и поддержания данного термобарического режима в течение 15-20 с после каждого этапа приложения давления. В соответствии с изобретением трубку после деформирования в радиальном направлении нагревают до температуры от 100°С до 110°С и поддерживают в данном состоянии в течение промежутка времени от 30 с до 2 мин, и затем охлаждают до 20°С за 20-30 с для получения готовой деформированной трубки с коэффициентом полидисперсности (PDI), меньшим, чем у экструдированной трубки.

В способе по настоящему изобретению операцию лазерной резки готовой деформированной трубки выполняют при длине волны от 1300 до 1600 нм.

В предпочтительном варианте осуществления каркасная структура стента содержит рисунок с рядами каркасных элементов с синусоидальной формой, в которой вершины одного ряда выровнены относительно впадин другого ряда и в которой впадина одного ряда соединена прямолинейными образующими поперечные связи, каркасными элементами с вершиной последующего ряда в каждом третьем подобном месте в центральной части и в каждой вершине и впадине в концевых частях.

В соответствии с изобретением отжиг выполняют при температуре от 100°С до 110°С в течение периода, варьирующегося от 3 часов до 4 часов, в вакууме до 650-700 мм ртутного столба с последующим охлаждением стента до температуры окружающей среды за 25-30 с.

Кроме того, очистку отожженного стента выполняют путем вращения в перхлорэтилене, как таковом или разбавленном соответствующим растворителем, или в смеси изопропилового спирта и хлороформа.

В способе по настоящему изобретению шесть радионепроницаемых маркеров, изготовленных из платины с формой трехосного эллипсоида, закрепляют на образующих поперечные связи, каркасных элементах концевых частей стента, при этом три маркера закрепляют на каждом конце стента, при этом указанные маркеры размещают на одинаковом угловом расстоянии друг от друга, составляющем 120°, так, что они дают четкое представление о положении стента, а также о раскрытом состоянии стента на концах на двух стандартных ортогональных изображениях без помощи оптической когерентной томографии (ОСТ) или внутрисосудистого ультразвукового исследования (IVUS).

В другом предпочтительном варианте осуществления стент покрывают составом из сиролимуса с биоразлагаемым полимером, а именно PDLLA, в процентном отношении масс 50:50 и с дозой сиролимуса, составляющей 1,25 мкг на 1 мм² площади стента. Нанесение покрытия выполняют, используя нанесение покрытия методом распыления.

В еще одном варианте осуществления изобретения предусмотрено обжатие стента с покрытием или без покрытия. В соответствии с данным способом стент с покрытием или без покрытия подвергают обжатию на предварительно стерилизованном баллоне подающего катетера в чистой атмосфере при 25°С - 40°С за 6-8 этапов и при времени выдержки, составляющем 200-310 с.

В еще одном варианте осуществления стент стерилизуют посредством:

(а) подвергания компонентов, отличных от стента, процессу стерилизации этиленоксидом (ЕТО);

(b) обжатия нестерилизованного стента на баллоне стерилизованного катетера в чистой среде; и

(с) подвергания всей системы стента стерилизации облучением электронным пучком при дозе от 6 до 12 кГр, предпочтительно от 6 до 10 кГр, при температуре от 15°С до 25°С.

Во время процесса стерилизации достигают бионагрузки, составляющей менее 3 колониеобразующих единиц и гарантированного уровня стерильности (SAL), соответствующего «шестикратному логарифмическому уменьшению» (10^-6) без какого-либо существенного воздействия на оптическое вращение или кристалличность.

При использовании способа по настоящему изобретению может быть получен стент с толщиной каркасных элементов, составляющей 100-110 мкм, с радиальной прочностью 20-25 Н в зависимости от размера стента и достаточной усталостной прочностью.

Соответственно, изобретение дополнительно охватывает расширяемый баллоном стент, изготовленный из биорассасывающегося полимера, с тонкими каркасными элементами (с толщиной каркасных элементов, составляющей 130 мкм или менее, предпочтительно 100-110 мкм) с высокой усталостной и радиальной прочностью.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления:

Настоящее изобретение раскрывает биоразлагаемый стент с тонкими каркасными элементами с достаточной усталостной и радиальной прочностью, а также с малым сокращением, выполненный из трубки из правильного сорта полимера PLLA, и способ его изготовления. В различных вариантах осуществления настоящего изобретения описаны свойства полимера и изготовление стента. Настоящее изобретением может быть применено для стентов, расширяемых баллоном, стент-графтов или стентов для других сосудистых применений.

Механические свойства полимера в значительной степени зависят от таких характеристик, как средняя молекулярная масса и молекулярно-массовое распределение. Полимер имеет разные размер и типы цепей из мономеров. Молекулярная масса полимера может быть описана среднемассовой молекулярной массой M_w и среднечисленной молекулярной массой M_n. M_w представляет собой среднюю молекулярную массу различных молекулярных цепей полимера, которая охватывает даже те, которые имеют одни и те же типы отдельных макромолекул с разной длиной цепей. M_n представляет собой среднее значение разных размеров различных полимерных цепей, и среднечисленная молекулярная масса представляет собой среднее арифметическое или среднее значение молекулярных масс отдельных макромолекул. M_w и M_n могут быть определены гель-проникающей хроматографией (GPC). Другим важным параметром для полимера является коэффициент полидисперсности (PDI), который представляет собой отношение M_w к M_n (M_w/M_n).

Дан