Ингибитор меланогенеза, содержащий d-пантотениловый спирт, и косметическое средство для отбеливания кожи, содержащее такой ингибитор меланогенеза

Ингибитор меланогенеза, содержащий d-пантотениловый спирт, и косметическое средство для отбеливания кожи, содержащее такой ингибитор меланогенеза

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к ингибитору меланогенеза, содержащему D-пантотениловый спирт. Настоящее изобретение также относится к косметическому средству для отбеливания кожи, содержащему ингибитор меланогенеза.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

D-пантотениловый спирт является производным пантотеновой кислоты типа спирта и представляет собой вещество, которое превращается в витамин B5 (пантотеновую кислоту) в организме. Его с давних пор также используют в качестве материала для препаратов, применяемых наружно на коже, и было предложено много препаратов для наружного применения на коже, содержащих D-пантотениловый спирт.

[0003]

Например, в патентной литературе 1 упоминается, что косметическое средство для кожи, содержащее D-пантотениловый спирт, улучшает шершавую кожу, особенно сухую кожу и поддерживает качество кожи.

В патентной литературе 2 также упоминается, что косметическое средство для волос, содержащее D-пантотениловый спирт делает волосы более крепкими, объемными и гладкими.

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Патентная литература

[0004]

Патентная литература 1: выложенная заявка на патент Японии № 2012-41302.

Патентная литература 2: выложенная заявка на патент Японии № 2012-167042.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача

[0005]

Настоящее изобретение относится к новому применению вышеуказанного D-пантотенилового спирта.

Решение задачи

[0006]

Авторы настоящего изобретения на основании экспериментов обнаружили, что D-пантотениловый спирт обладает ингибирующим меланогенез действием, и выполнили настоящее изобретение. Другими словами, первым аспектом настоящего изобретения является ингибитор меланогенеза, содержащий D-пантотениловый спирт. Другим аспектом настоящего изобретения является косметическое средство для отбеливания кожи, содержащее вышеуказанный ингибитор меланогенеза.

Полезные эффекты изобретения

[0007]

Согласно настоящему изобретению предлагается новый ингибитор меланогенеза. Кроме того, согласно другому аспекту настоящего изобретения предлагается косметическое средство для отбеливания кожи, обладающее высоким отбеливающим кожу эффектом.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0008]

Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий ингибирующее меланогенез действие D-пантотенилового спирта в экспериментальном примере.

Фиг. 2 представляет собой график, иллюстрирующий действие D-пантотенилового спирта на пролиферацию кератиноцитов в экспериментальном примере.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009]

Настоящее изобретение будет подробно описано ниже, и конечно, настоящее изобретение не ограничено только конкретными вариантами его осуществления.

[0010]

D-пантотениловый спирт является соединением, представленным следующей структурной формулой (1).

[0011]

D-пантотениловый спирт используют в качестве материала для получения наружных препаратов для кожи, таких как косметические средства, он легко доступен и в соответствующих случаях можно использовать коммерчески доступный продукт.

Авторы настоящего изобретения провели эксперименты, которые описаны ниже, и обнаружили, исходя из результатов, что D-пантотениловый спирт обладает ингибирующим меланогенез действием в дополнение к действию на пролиферацию кератиноцитов.

[0012]

Эксперимент 1: Эксперимент по ингибированию меланогенеза

Согласно описанному ниже способу 2-тиоурацил (в данном тесте ¹⁴C-меченый 2-тиоурацил), который специфично включается в меланин в процессе синтеза меланина в клетках, использовали для оценки ингибирующего меланогенез действия. Используя полную среду для культивирования меланоцитов (Invitrogen Corporation) в 24-луночном планшете, в каждую лунку высевали нормальные меланоциты человека (Kurabo Industries, Ltd.) в концентрации 6,0×10⁴ клеток/лунку/0,5 мл. Культивирование осуществляли в атмосфере с 5% диоксида углерода при 37°C в течение 24 часов. Затем делали замену так, чтобы 0,5 мл среды, содержащей D-пантотениловый спирт в концентрации 0 мМ или 1 мМ, были в каждой из трех лунок для каждой концентрации, и затем в указанные девять лунок добавляли 0,5 мккюри/лунку 2-[2-¹⁴C]-тиоурацила (Daiichi Clarity Co., Ltd.). И затем культивировали в течение 3 суток в таких же условиях, как и описанные выше условия культивирования. После завершения культивирования культуральную среду удаляли из каждой лунки, затем промывали PBS (фосфатно-солевым буфером) и измеряли количество клеток, используя реагент WST-8 (Dojindo Laboratories). Реагент WST-8 удаляли из каждой лунки, промывали PBS и используя 100% (масс./об.) трихлоруксусную кислоту (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) клетки отделяли от дна лунок, в которые затем добавляли воду для разбавления, так чтобы концентрация трихлоруксусной кислоты могла стать 10% (масс./об.), и оставляли стоять в холодильнике на 30 минут. После извлечения клеток центрифугированием измеряли количество ¹⁴C-тиоурацила в клетках, извлеченных из каждой лунки, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик (Aloka Co., Ltd.).

Относительно доз излучения клеток, культивируемых в среде, содержащей 0 мМ D-пантотенилового спирта (контроль) получали дозы излучения клеток, культивируемых в среде, содержащей 1 мМ D-пантотенилового спирта в процентах в качестве количества меланина (%). Другими словами, можно определить, что чем меньше доза излучения, включенного в каждую клетку, тем меньше количество меланина и, соответственно, можно определить, что титр ингибирования меланина под действием добавляемого ингредиента больше. Результаты показаны на фиг. 1.

[0013]

Эксперимент 2: Эксперимент по исследованию пролиферации кератиноцитов

Согласно описанному ниже способу оценивали стимулирующее действие на пролиферацию клеток. Используя полную среду для культивирования кератиноцитов (Kurabo Industries, Ltd.) в 24-луночном планшете, в каждую лунку высевали нормальные кератиноциты человека (Kurabo Industries, Ltd.) в концентрации 1,0×10⁴ клеток/лунку/1 мл. Культивирование осуществляли в атмосфере с 5% диоксида углерода при 37°C в течение 24 часов. Затем делали замену так, чтобы 1 мл среды, содержащей D-пантотениловый спирт в концентрации 0 мкМ, 15 мкМ или 150 мкМ, был в каждой из трех лунок для каждой концентрации. И затем осуществляли культивирование еще в течение 2 суток в таких же условиях, как и указанные выше условия культивирования. После завершения культивирования в каждую лунку добавляли 20 мкл реагента WST-8 (Dojindo Laboratories) и давали возможность для осуществления цветной реакции при 37°C в течение 3 часов. После завершения реакции измеряли оптическую плотность при 450 нм и 650 нм, используя считывающее устройство для микропланшетов, Benchmark Plus (Bio-Rad Laboratories), и вычисляли разницу между измерением оптической плотности при 450 нм и измерением оптической плотности при 650 нм, чтобы получить измерение пролиферации клеток.

Относительно измерения пролиферации клеток для лунок, культивируемых со средой, содержащей 0 мкМ D-пантотенилового спирта (контроль) измерения пролиферации клеток для каждой из лунок, культивируемых со средой, содержащей D-пантотениловый спирт, получали в процентах в виде степени пролиферации клеток (%). Другими словами, можно определить, что более высокое значение оптической плотности означает более высокую степень пролиферации клеток и, соответственно можно определить, что титр стимуляции пролиферации клеток добавляемых ингредиентов больше. Результаты показаны на фиг. 2.

[0014]

На основании вышеуказанного эксперимента 1 было выяснено, что D-пантотениловый спирт оказывает ингибирующее меланогенез действие и является веществом, обладающим отбеливающим кожу эффектом.

На основании вышеуказанного эксперимента 2 было выяснено, что D-пантотениловый спирт также оказывает действие на пролиферацию кератиноцитов, и считается, что пролиферация кератиноцитов стимулирует обновление кератиноцитов и стимулирует удаление меланина.

На основании вышеуказанных экспериментов выяснено, что D-пантотениловый спирт не только ингибирует меланогенез, но также стимулирует удаление меланина и посредством отбеливающего кожу действия за счет таких двух механизмов действия D-пантотениловый спирт достигает высокого отбеливающего кожу эффекта. Кроме того, можно ожидать, что наличие таких двух механизмов действия, особенно наличие действия, стимулирующего обновление кератиноцитов, обеспечит возможность получения более быстрого отбеливающего кожу эффекта (более быстрого скорости отбеливания кожи) по сравнению с обычными отбеливающими кожу средствами. Кроме того, можно ожидать, что наличие таких механизмов действия, отличных от механизмов действия обычных отбеливающих кожу средств при комбинированном применении с другими отбеливающими кожу средствами, может обеспечить долговременность отбеливающего кожу эффекта и более высокий отбеливающий кожу эффект.

[0015]

Таким образом, так как D-пантотениловый спирт дает высокий отбеливающий кожу эффект, то предпочтительно его готовят в составе косметического средства для отбеливания кожи. Его также предпочтительно готовят в качестве эффективного ингредиента в составе косметических средств для отбеливания кожи. Когда D-пантотениловый спирт готовят в составе косметических средств для отбеливания кожи, количество в препарате обычно составляет 0,0001% масс. или больше, предпочтительно 0,001% масс. или больше, более предпочтительно 0,01% масс. или больше, еще более предпочтительно 0,1% масс. или больше. При этом верхний предел обычно составляет 20% масс. или меньше, предпочтительно 10% масс. или меньше, более предпочтительно 5% масс. или меньше.

[0016]

Примеры аспектов применения D-пантотенилового спирта на коже включают, например, способ применения в сочетании с растительным экстрактом, обладающим ингибирующим меланогенез действием. Отбеливающий кожу эффект D-пантотенилового спирта может быть значимо усилен в сочетании с растительным экстрактом, обладающим ингибирующим меланогенез действием. Предпочтительные примеры растительных экстрактов могут включать экстракт Uncaria gambir, экстракт Isodon japonicas, экстракт листьев Echinacea angustifolia, экстракт корней Lithospermum erythrorhizon, экстракт цветков Carthamus tinctorius экстракт плодов Persea gratissima, экстракт плодов Abelmoschus esclentus, экстракт плодов Actinidia chinensis, экстракт листьев Alpinia speciose, экстракт Saponaria officinalis, экстракт Caprifoliaceae, экстракт зеленого чая, экстракт семян Benincasa cerifera, экстракт Allium sativum, экстракт сока плодов Citrus aurantifolia, экстракт натто, экстракт плодов Citrus aurantium dulsis, экстракт Valeriana officinalis, экстракт Cucumis sativus, экстракт Prunus armeniaca, экстракт Gardenia florida, экстракт плодов Citrus grandis, экстракт корней Arctium lappa, экстракт черного чая, экстракт Equisetum arvense, экстракт Malva sylvestris, экстракт ююбы, экстракт Solanum lycopersicum, экстракт Daucus carota sativa, экстракт Hoelen, экстракт луковиц Lilium candidum, экстракт Litchi chinensis, экстракт листьев Lactuca scariola sativa, экстракт плодов Citrus medica limonum, экстракт маточного молочка пчел и тому подобные. Среди указанных растительных экстрактов можно применять один вид или сочетание двух или более видов.

[0017]

Когда на коже применяют растительный экстракт, обладающий ингибирующим меланогенез действием, и D-пантотениловый спирт, предпочтительно их наносят одновременно или почти одновременно. В используемом в настоящем описании смысле термин «почти одновременно» относится, например, к применению в течение одних суток, более предпочтительно в течение 12 часов, более предпочтительно в течение 6 часов, особенно предпочтительно в течение 1 часа.

В частности, предпочтительные примеры могу включать способ, при котором оба компонента готовят в виде препарата для наружного применения на коже и наносят на кожу в качестве эффективных ингредиентов препарата для наружного применения на коже.

Такой способ нанесения может быть адаптирован для способа отбеливании кожи, при котором отбеливающий кожу ингредиент является другим, отличным от сочетания растительного экстракта и D-пантотенилового спирта.

Когда растительный экстракт, обладающий ингибирующим меланогенез действием, готовят в составе косметического средства для отбеливания кожи, количество в препарате обычно составляет 0,0001% масс. или больше, предпочтительно 0,001% масс. или больше, более предпочтительно 0,01% масс. или больше, еще более предпочтительно 0,1% масс. или больше. При этом верхний предел обычно составляет 20% масс. или меньше, предпочтительно 10% масс. или меньше, более предпочтительно 5% масс. или меньше.

[0018]

Способы экстракции таких растительных экстрактов особым образом не ограничены и предпочтительно включают способы экстракции с использованием растворителя. Когда осуществляют экстракцию вышеуказанные сырье можно использовать непосредственно, в то время как размолотое и растертое в порошок сырье, используемое для экстракции, позволяет экстрагировать эффективный ингредиент с более высокой эффективностью экстракции в более мягких условиях за более короткий период времени.

[0019]

Температура экстракции особым образом не ограничена и может быть установлена надлежащим образом в соответствии с размером, типом растворителя и тому подобными характеристиками сырья, которое необходимо растереть в порошок. Температуру обычно устанавливают в диапазоне от комнатной температуры то точки кипения растворителя. Время экстракции также особым образом не ограничено и может быть надлежащим образом установлено в соответствии с размером, типом растворителя, температурой экстракции и тому подобным характеристиками сырья, которое необходимо растереть в порошок. Кроме того, экстракция может быть осуществлена при перемешивании, посредством обеспечения возможности стоять без перемешивания или с помощью обработки ультразвуком.

[0020]

Например, сырье для вышеуказанных растительных экстрактов может быть погружено в растворитель и экстрагировано при комнатной температуре или при температуре от 80°C до 100°C. Жидкий экстракт, полученный способом экстракции, фильтруют, и его можно применять в качестве активного ингредиента, непосредственно или, при необходимости, после концентрирования или сушки до твердого состояния. Для такого способа экстракции можно использовать измельченное или растертое в порошок сырье. Также можно использовать неочищенное сырье или высушенное сырье или обжаренное сырье. Способы обжаривания особым образом не ограничены и могут включать способ обжаривания при температуре от 80°C до 120°C в течение от 0,5 часов до 2 часов.

[0021]

Тип растворителя, используемого для экстракции, особым образом не ограничен, и предпочтительным является вода (включая горячую воду и т.д.), спирт (например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол), гликоль (например, 1,3-бутиленгликоль, пропиленгликоль), глицерин, кетон (например, ацетон, метилэтилкетон), простой эфир (например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, пропиловый эфир), ацетонитрил, сложный эфир (например, этилацетат, бутилацетат), алифатический углеводород (например, гексан, гептан, жидкий парафин), ароматический углеводород (например, толуол, ксилен), галогенированный углеводород (например, хлороформ) или смешанный растворитель, состоящий из двух или более растворителей.

[0022]

В результате применения такого способа экстракции эффективный ингредиент экстрагируют из сырья и растворяют в растворителе. Растворитель, содержащий экстракт, можно применять непосредственно или можно использовать после того, как он простоял несколько дней для созревания. Кроме того, его можно использовать после подвергания обычной обработке для очистки, такой как стерилизация, промывка, фильтрование, обесцвечивание или дезодорирование. При необходимости его также можно применять после концентрирования или разбавления. Кроме того, можно использовать твердый (высушенный материал), полученный после испарения всего растворителя, или высушенный материал можно перерастворять в любом растворителе и использовать.

[0023]

Примеры другого аспекта применения D-пантотенилового спирта на коже включают способ нанесения в комбинации с отбеливающим кожу соединением. Примеры отбеливающих кожу соединений предпочтительно включают 4-алкилрезорцин, соединение, представленное следующей общей формулой (1), соединение, представленное следующей общей формулой (2), соединение, представленное следующей общей формулой (3), фосфатный эфир урсоловой кислоты, их соли и тому подобное. Следует отметить, что, если не указано иное, в случае соединений, имеющих оптические изомеры, подразумевается, что любая форма: L-форма, D-форма и рацемат (DL-форма) включена в настоящее изобретение.

Соль в используемом в настоящем описании смысле относится к соли, которую можно использовать без особого ограничения, при условии, что она представляет собой соль, которую используют для наружных препаратов для кожи. Например, предпочтительными примерами являются натриевая соли, соли щелочных металлов, таких как калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, соли аммония, соли органических аминов, таких как триэтиламин и триэтаноламин, соли основных аминокислот, таких как лизин и аргинин, и тому подобные. Среди указанных солей особенно предпочтительными являются соли щелочных металлов, а среди них натриевые соли.

[0024]

В отношении 4-алкилрезорцинов см. WO2007/148472. Для алкильных групп в 4-алкилрезорцинах предпочтительными являются C₃-C₁₀-алкильные группы, а среди них C₃-C₆-алкильные группы. В частности, примеры могут включать н-пропильные группы, изопропильные группы, н-бутильные группы, изобутильные группы, втор-бутильные группы, трет-бутильные группы, амильные группы, н-гексильные группы, циклогексильные группы, октильные группы, изооктильные группы и тому подобное. В способе согласно настоящему изобретению, в частности, предпочтительно используют 4-н-бутилрезорцин.

[0025]

[0026]

[0027]

[0028]

В общей формуле (1) A₁, A₂, и A₃ независимо означают фенил, который необязательно содержит заместитель. Заместитель выбран из гидроксила, C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-алкилоксигруппы. X означает атом азота или атом кислорода.

[0029]

В общей формуле (1) -X-R₁ представлен следующей общей формулой (4):

[0030]

[0031]

В общей формуле (4) X₁ означает атом азота. R₂ и R₃ связаны друг с другом, образуя вместе с X₁ C₂-C₈-гетероциклическое кольцо или углеводородный цикл, который необязательно имеет заместитель. В данном случае количество атомов углерода определяют по фактическому количеству атомов углерода. Когда гетероциклическое кольцо или углеводородный цикл имеет заместитель, заместитель предпочтительно выбран из C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-алкилоксигруппы, гидроксила, аминогруппы и оксогруппы. В данном случае гетероциклическое кольцо включает любое ароматическое гетероциклическое кольцо, неароматическое ненасыщенное гетероциклическое кольцо и насыщенное гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо предпочтительно является насыщенным гетероциклическим кольцом. Кроме того, количество атомов углерода в гетероциклическом кольце предпочтительно составляет от 3 до 5, более предпочтительно от 4 до 5.

Углеводородный цикл также включает любой ароматический углеводородный цикл, неароматический ненасыщенный углеводородный цикл и циклоалкил.

[0032]

Более подробную информацию о соединении общей формулы (1), где -X-R₁ представлен общей формулой (4), см. в WO2010/074052. Предпочтительные примеры включают следующие соединения 1-12.

[0033]

[0034]

Альтернативно в общей формуле (1) -X-R₁ представлен следующей общей формулой (5):

[0035]

[0036]

В общей формуле (5) X₂ означает атом азота или атом кислорода.

n означает целое число от 1 до 5.

n предпочтительно означает целое число от 1 до 3.

Y означает гидроксильную группу или аминогруппу.

Когда Y означает аминогруппу, X₂ предпочтительно означает атом кислорода.

[0037]

В общей формуле (5) R₄ существует в том случае, когда X₂ означает атом азота, и представляет собой атом водорода. R₄ не существует, когда X₂ означает атом кислорода.

[0038]

Более подробную информацию о соединении общей формулы (1), где -X-R₁ представлен общей формулой (5), см. в WO2010/074052.

Предпочтительные примеры включают следующие соединения 13-22.

[0039]

[0040]

Альтернативно в общей формуле (1) -X-R₁ представлен следующей общей формулой (6):

[0041]

[0042]

В общей формуле (6) X₃ означает атом кислорода или атом азота.

[0043]

В общей формуле (6) p означает число, соответствующее X₃.

[0044]

Более подробную информацию о соединении общей формулы (1), где -X-R₁ представлен общей формулой (6), см. в WO2010/074052.

Предпочтительные примеры включают следующие соединения 23-29.

[0045]

[0046]

В общей формуле (2) R'₁ означает ароматическую группу, которая незамещена или содержит заместитель; заместителем является C₁-C₄-прямая или разветвленная алкильная группа, прямая или разветвленная C₁-C₄-алкоксигруппа, атом галогена или галогенированная C₁-C₄-алкильная группа; и ароматической группой является фенильная группа, нафтильная группа или бифенильная группа.

R'₂ означает атом водорода, прямую или разветвленную C₁-C₄-алкильную группу или прямую или разветвленную C₁-C₃-алкилацильную группу.

R'₃ означает атом водорода или прямую или разветвленную C₁-C₄-алкильную группу.

[0047]

Более подробную информацию о соединении, представленном общей формулой (2), см. в WO2011/074643.

Предпочтительные примеры включают следующие соединения 30-44.

[0048]

[0049]

В общей формуле (3) R"₁ означает -SH, -SO₃H, -S-S-X₁, -S-X₂, -SO-X₃ или -SO₂-X₄, где X₁-X₄ независимо означают атом водорода или алифатическую C₁-C₈-углеводородную группу. R"₂ означает C₅-C₁₂-ароматическую группу, которая может быть незамещенной или необязательно содержит заместитель, и ароматической группой предпочтительно является фенильная группа. n означает целое число 1 или 2. Заместителем предпочтительно является C₁-C₄-алкильная группа, C₁-C₄-алкоксигруппа или фенильная группа.

Более подробную информацию о соединении, представленном общей формулой (3), см. см. в WO2010/058730.

Предпочтительные примеры включают следующие соединения 45-52.

[0050]

[0051]

Фосфатный эфир урсоловой кислоты представлен следующей общей формулой. Более подробную информацию см. в WO2006/132033.

[0052]

Когда 4-алкилрезорцин, соединение, представленное общей формулой (1), (2) или (3), или его соль готовят в виде препарата для наружного применения на коже в целях получения отбеливающего кожу эффекта, наряду с 4-алкилрезорцином, соединением, представленным общей формулой (1), (2) или (3), может содержаться фосфатный эфир урсоловой кислоты, и их соли, при этом может содержаться один вид отдельно или могут содержаться два или более видов.

Содержание 4-алкилрезорцина или соединения, представленного общей формулой (1), (2) или (3), или его соли в препарате для наружного применения на коже предпочтительно составляет от 0,001 до 10% масс., более предпочтительно от 0,01 до 5% масс., еще более предпочтительно от 0,1 до 3% масс., относительно общего количества препарата для наружного применения на коже.

[0054]

Способ, посредством которого 4-алкилрезорцин, соединение, представленное общей формулой (1), (2) или (3), фосфатный эфир урсоловой кислоты или их соль наносят в сочетании с D-пантотениловым спиртом на кожу в целях получения отбеливающего кожу эффекта, осуществляют, следуя вышеуказанному случаю, когда растительный экстракт, обладающий ингибирующим меланогенез действием, и D-пантотениловый спирт наносят на кожу.

[0055]

Эксперимент 3: Подтверждение синергического эффекта, основанного на комбинации либо растительного экстракта, оказывающего ингибирующий меланогенез действие, либо существующего отбеливающего кожу соединения и D-пантотенилового спирта

Чтобы подтвердить синергический эффект, основанный на комбинации D-пантотенилового спирта и вышеуказанного растительного экстракта, обладающего ингибирующим меланогенез действием, и чтобы подтвердить синергический эффект, основанный на сочетании D-пантотенилового спирта и отбеливающего кожу соединения, проводили эксперимент таким же образом, как описанный выше эксперимент 1: «Эксперимент по ингибированию меланогенеза» и эксперимент: «Эксперимент по исследованию пролиферации кератиноцитов». В то время как 0 мМ или 0 мкМ D-пантотениловый спирт использовали в качестве контроля сходным образом, 1 мМ D-пантотениловый спирт, используемый в эксперименте 1, заменяли каждым из следующих образцов (1)-(3) для экспериментирования.

Образец (1): 1 мМ D-пантотениловый спирт.

Образец (2): 1% вида, выбранного из растительных экстрактов, перечисленных в таблице 1 (экстракты 1-50) или 0,1 мкг/мл вида, выбранного из существующих отбеливающих кожу соединений.

Образец (3): сочетание образца (1) и каждого из образцов (2).

Кроме того, 15 мкМ и 150 мкМ D-пантотенилового спирта, используемого в эксперименте 2, заменяли вышеуказанными образцами (1)-(3), соответственно, для экспериментирования. Результаты показаны в таблице 2. Обратите внимание, что количество меланина (%) и степень пролиферации клеток (%) в таблице 2 приведены в виде отношении к контролю, как описано в эксперименте 1 и эксперименте 2.

Как указано, существующими используемыми отбеливающими кожу соединениями являются «4-н-бутилрезорцин», «фосфатный эфир урсоловой кислоты», вышеуказанные соединения 1, 31 и 45.

В данном эксперименте в качестве соединения 1 синтезировали 1-(трифенилметил)имидазол способом, описанным в WO2010/074052, и использовали полученное соединение. В качестве соединения 31 синтезировали N-бензоил-L-серин способом, описанным в WO2011/074643, и использовали полученное соединение. В качестве соединения 45 получали N-(толуил)метионин способом, описанным в WO2010/058730, и использовали полученное соединение. Упоминаемая ниже «скорость отбеливания кожи» имеет значение, описанное выше.

[0056]

Таблица 1
№	Растительные экстракты
1	Экстракт Uncaria gambir
2	Экстракт Isodon japonicus
3	Экстракт листьев Echinacea angustifolia
4	Экстракт корней Lithospermum erythrorhizon
5	Экстракт цветков Carthamus tinctorius
6	Экстракт плодов Persea gratissima
7	Экстракт плодов Abelmoschus esclentus
8	Экстракт плодов Actinidia chinensis
9	Экстракт листьев Alpinia speciosa
10	Экстракт Saponaria officinalis
11	Экстракт Caprifoliaceae
12	Экстракт зеленого чая
13	Экстракт семян Benincasa cerifera
14	Экстракт Allium sativum
15	Экстракт сока плодов Citrus aurantifolia
16	Экстракт натто
17	Экстракт плодов Citrus aurantium dulsis
18	Экстракт Valeriana officinalis
19	Экстракт Cucumis sativus
20	Экстракт Prunus armeniaca
21	Экстракт Gardenia florida
22	Экстракт плодов Citrus grandis
23	Экстракт корней Arctium lappa
24	Экстракт черного чая
25	Экстракт Equisetum arvense
26	Экстракт Malva sylvestris
27	Экстракт ююбы
28	Экстракт Solanum lycopersicum
29	Экстракт Daucus carota sativa
30	Экстракт Hoelen
31	Экстракт луковиц Lilium candidum
32	Экстракт Litchi chinensis
33	Экстракт листьев Lactuca scariola sativa
34	Экстракт плодов Citrus medica limonum
35	Экстракт маточного молочка пчел
36	Экстракт Pleurotus cornucopiae
37	Экстракт водорослей
38	Экстракт перикарпия Zanthoxylum bungeanum
39	Экстракт Coprinus comatus
40	Экстракт коры Salix alba
41	Экстракт полевого хвоща
42	Экстракт листьев Ampelopsis grossedentata
43	Экстракт листьев Acer palmatum
44	Экстракт стеблей Opuntia streptacantha
45	Экстракт Bidens pilosa
46	Водный экстракт плодов Prunus mume
47	Экстракт коры Mallotus philippinensis
48	Экстракт древесины Salacia reticulata
49	Экстракт Euphrasia officinalis
50	Экстракт зародышей Nelumbo nucifera

[0057]

Таблица 2
	Количество меланина (%)	Степень пролиферации клеток (%)
Образец (1)	Образец (2)	Образец (3)	Образец (1)	Образец (2)	Образец (3)
Растительный экстракт 1	69,8	96,2	61,2	123,3	103,2	136,3
Растительный экстракт 2	69,8	95,8	62,1	123,3	96,5	130,6
Растительный экстракт 3	69,8	96,8	60,2	123,3	106,3	126,2
Растительный экстракт 4	69,8	98,6	60,8	123,3	102,3	128,6
Растительный экстракт 5	69,8	97,2	61,1	123,3	101,2	130,1
Растительный экстракт 6	69,8	99,4	65,3	123,3	118,9	129,3
Растительный экстракт 7	69,8	98,3	64,3	123,3	109,5	128,1
Растительный экстракт 8	69,8	97,9	63,8	123,3	103,5	130,3
Растительный экстракт 9	69,8	98,6	63,5	123,3	91,2	143,8
Растительный экстракт 10	69,8	99,4	65,4	123,3	114,5	128,4
Растительный экстракт 11	69,8	98,6	64,4	123,3	105,7	130,6
Растительный экстракт 12	69,8	98,3	64,6	123,3	122,1	166,2
Растительный экстракт 13	69,8	99,5	65,3	123,3	117,0	137,9
Растительный экстракт 14	69,8	97,7	63,4	123,3	106,0	128,4
Растительный экстракт 15	69,8	98,4	64,3	123,3	98,4	136,3
Растительный экстракт 16	69,8	98,9	65,1	123,3	106,0	142,0
Растительный экстракт 17	69,8	97,8	64,1	123,3	109,5	128,4
Растительный экстракт 18	69,8	97,7	64,0	123,3	93,5	130,3
Растительный экстракт 19	69,8	99,3	65,5	123,3	112,2	129,6
Растительный экстракт 20	69,8	98,2	64,1	123,3	115,9	130,0
Растительный экстракт 21	69,8	98,6	64,7	123,3	111,3	133,0
Растительный экстракт 22	69,8	99,4	65,4	123,3	112,2	131,9
Растительный экстракт 23	69,8	98,3	64,0	123,3	93,1	128,9
Растительный экстракт 24	69,8	97,8	63,7	123,3	94,7	130,9
Растительный экстракт 25	69,8	98,5	64,6	123,3	114,1	132,1
Растительный экстракт 26	69,8	99,1	65,0	123,3	117,3	131,4
Растительный экстракт 27	69,8	99,0	64,8	123,3	114,8	136,5
Растительный экстракт 28	69,8	98,7	64,6