Иммобилизация активного агента на субстрате

Иммобилизация активного агента на субстрате

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Наименования сторон к соглашению о совместных исследованиях

[0001] Настоящее изобретение было осуществлено в результате деятельности, предпринятой в рамках соглашения о совместных исследованиях между Baxter Healthcare Corporation и Northwestern University.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение в целом относится к иммобилизации активного агента на субстрате. Конкретнее, настоящее изобретение относится к способам иммобилизации активного агента на субстрате, субстратам с иммобилизованными на них активными агентами, и медицинским устройствам, содержащим субстраты с иммобилизованными на них активными агентами.

Краткое описание родственной технологии

[0003] Медицинские устройства и компоненты медицинских устройств, применяемые для гемодиализа и других применений, включающих осуществление контакта между физиологическими жидкостями, такими как кровь, или тканями, и медицинским устройством или компонентом медицинского устройства, как известно, загрязняются белком, клетками и/или бактериальными отложениями в результате указанного контакта. Отложение белка из крови на медицинских устройствах или компонентах медицинских устройств представляет собой проблему для ряда материалов, широко применяемых в качестве субстратов для медицинских устройств или компонентов медицинских устройств, в частности, полисульфона, поликарбоната и силикона. Во многих случаях загрязнение может нарушать функцию или приводить к разрушению медицинского устройства. Данная проблема особенно значима для экстракорпорального кровообращения и компонентов экстракорпорального кровообращения, таких как трубки, применяемые в наборе для гемодиализа.

[0004] Покрытие субстратов активными агентами, например противообрастающими/противомикробными агентами, известно в данной области техники. Например, 3,4-дигидроксифенилаланин (ДОФА) применяли для синтеза дигидроксифенилсодержащих полимеров, которые можно применять в качестве адгезивных полимеров, также обеспечивающих противообрастающие/противомикробные покрытия, как описано в патенте США № 7618937 и опубликованных заявках на патенты США №№ 2010/0028719, 2009/0123652, 2008/0247984, 2008/0169059 и 2006/0009550. Обычно полимеры, полученные из ДОФА, содержат закрепляющие фрагменты, состоящие из пептидов, таких как лизин, сополимеризованных с ДОФА, как показано на структуре (I) ниже, что может быть дорогостоящим для массового производства. Полагают, что пептид или пептидоподобный фрагмент, сопряженный с закрепляющим фрагментом, в общем, устойчив к адсорбции белков или обрастанию клетками, или ингибирует указанные процессы, на поверхностях, на которые нанесена или прикреплена композиция.

В качестве альтернативы, в патенте США № 7622533 и опубликованной заявке на патент США № 2010/0197868 описан адгезивный полимер, содержащий боковые группы ДОФА или производные дигидроксифенила (ДГФ), присоединенные к полимеру с образованием адгезивных полимеров, способных связываться с разнородными субстратами, как показано на структуре (II) ниже.

Тем не менее, в обоих указанных подходах утечка ДОФА из полимера представляет собой проблему по причине значительной токсичности.

Краткое описание изобретения

[0005] Согласно настоящему изобретению предложены способы иммобилизации активного агента на поверхности субстрата, включающие стадии осаждения праймерного соединения на субстрат с образованием обработанного праймером субстрата, приведения в контакт обработанного праймером субстрата с раствором соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, благодаря чему осуществляется связывание тригидроксифенильной группы с субстратом для обеспечения обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата, и приведения в контакт обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата с раствором активного агента, благодаря чему осуществляется иммобилизация активного агента на поверхности субстрата. Соединение, содержащее тригидроксифенильную группу, может представлять собой малую молекулу или полимер, содержащий тригидроксифенильную группу. Полимер может представлять собой полимер, содержащий тригидроксифенильную группу в главной цепи полимера, или как вариант, представлять собой полимер, содержащий по меньшей мере один мономер, содержащий боковую тригидроксифенильную группу.

[0006] В одном из аспектов настоящего изобретения дополнительно предложены способы иммобилизации активного агента на субстрате, включающие стадии осаждения праймерного соединения на субстрат с образованием обработанного праймером субстрата, объединения в растворе соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, и активного агента, с образованием раствора конъюгата активный агент-тригидроксифенил, и приведения в контакт обработанного праймером субстрата с раствором конъюгата активный агент-тригидроксифенил, благодаря чему осуществляется связывание тригидроксифенильной группы конъюгата активный агент-тригидроксифенил с обработанным праймером субстратом и иммобилизация активного агента на поверхности субстрата. Соединение, содержащее тригидроксифенильную группу, может представлять собой малую молекулу или полимер, содержащий тригидроксифенильную группу. Полимер может представлять собой полимер, содержащий тригидроксифенильную группу в главной цепи полимера, или как вариант, представлять собой полимер, содержащий по меньшей мере один мономер, содержащий боковую тригидроксифенильную группу.

[0007] Кроме того, согласно настоящему изобретению дополнительно предложены способы иммобилизации активного агента на поверхности субстрата, включающие стадии осаждения праймерного соединения на субстрат с образованием обработанного праймером субстрата, приведения в контакт обработанного праймером субстрата с раствором галловой кислоты, благодаря чему осуществляется связывание галловой кислоты с субстратом с образованием обработанного галловой кислотой обработанного праймером субстрата, и приведения в контакт обработанного галловой кислотой обработанного праймером субстрата с раствором активного агента, благодаря чему осуществляется иммобилизация активного агента на поверхности субстрата.

[0008] В другом аспекте настоящего изобретения предложены субстраты, на поверхности которых иммобилизован активный агент, причем указанный субстрат содержит слой праймерного соединения на поверхности субстрата, причем указанный слой праймерного соединения содержит тригидроксифенильную группу, связанную с указанным слоем, причем указанная тригидроксифенильная группа содержит активный агент, связанный с указанной группой и благодаря этому иммобилизованный на поверхности субстрата. Активный агент может быть связан с тригидроксифенильной группой и/или праймерным соединением посредством линкерного соединения, благодаря чему осуществляется иммобилизация активного агента на субстрате. Соединение, содержащее тригидроксифенильную группу, может представлять собой малую молекулу или полимер, содержащий тригидроксифенильную группу. Полимер может представлять собой полимер, содержащий тригидроксифенильную группу в главной цепи полимера, или как вариант, представлять собой полимер, содержащий по меньшей мере один мономер, содержащий боковую тригидроксифенильную группу.

[0009] В другом аспекте настоящего изобретения предложены медицинские устройства, содержащие субстрат согласно настоящему изобретению.

[0010] Дополнительные аспекты настоящего изобретения будут понятны специалисту в данной области техники при рассмотрении следующего подробного описания, рассматриваемого вместе с прилагаемой формулой изобретения. В то время как настоящее изобретение допускает различные формы вариантов реализации, здесь и далее приведены конкретные варианты реализации настоящего изобретения, и следует понимать, что настоящее описание является только иллюстрацией и не предназначено ограничивать объем изобретения конкретными приведенными вариантами реализации.

Краткое описание чертежей

[0011] На фигуре 1 показаны рентгеновские фотоэлектронные обзорные спектры полисульфоновых поверхностей, модифицированных (i) немодифицированной полисульфоновой поверхностью, (ii) хитоолигосахаридом и галловой кислотой, и (iii) хитоолигосахаридом, галловой кислотой и различными концентрациями гепарина.

[0012] На фигуре 2 показан график зависимости конверсии тромбина (нг/мл) от времени для различных субстратов по сравнению с контролем.

Подробное описание изобретения

[0013] Согласно настоящему изобретению предложены субстраты с активным агентом, преимущественно и надежно иммобилизованным на поверхности субстрата, и способы создания указанных субстратов. Субстраты с иммобилизованным на них активным агентом особенно полезны тем, что их можно изготавливать относительно недорого, в частности, по сравнению с субстратами согласно известному уровню техники, на которые нанесено покрытие из адгезивных полимеров, полученных из сополимеров пептид-ДОФА. Субстраты с иммобилизованным на них активным агентом также могут быть особенно полезными тем, что они обладают низкой токсичностью, в частности, по сравнению с субстратами согласно известному уровню техники, на которые нанесено покрытие с использованием адгезивных полимеров на основе ДОФА.

[0014] Согласно настоящему изобретению предложены способы иммобилизации активного агента на поверхности субстрата, включающие стадии осаждения праймерного соединения (в общем случае, содержащего нуклеофильную группу) на субстрате, с образованием обработанного праймером субстрата, приведения в контакт обработанного праймером субстрата с раствором соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, благодаря чему осуществляется связывание тригидроксифенильной группы с субстратом, для обеспечения обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата, и приведения в контакт обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата с раствором активного агента, для связывания активного агента с тригидроксифенильной группой, благодаря чему осуществляется иммобилизация активного агента на поверхности субстрата. Способы могут дополнительно включать стадию приведения в контакт обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата с раствором линкерного соединения, благодаря чему осуществляется связывание линкерного соединения с тригидроксифенильной группой и/или праймерным соединением обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата, до приведения в контакт обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата с активным агентом.

[0015] В настоящем описании «иммобилизация» или «иммобилизованный» включает любое закрепление, присоединение, прикрепление, соединение и/или связывание, активного агента к поверхности субстрата. Иммобилизация активного агента на поверхности субстрата может быть подтверждена при помощи ряда различных методик. Например, как показано в примерах, иммобилизация активного агента может быть подтверждена путем демонстрации того, что активность активного агента присутствует, при помощи известных в данной области техники анализов. Активность активного агента можно оценивать при помощи функциональных анализов. Например, тромбогенный анализ можно применять для определения антитромботических агентов, таких как гепарин, 4-гидроксикумарин и подобные агенты. Кроме того, например, активный агент можно пометить флуоресцентным красителем, изотопной меткой или радиоактивной меткой, которые можно детектировать на субстрате, на котором иммобилизован активный агент. Присутствие активного агента можно также определять при помощи поверхностной спектроскопии, такой как рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (РФЭС), ИК-спектроскопия отражения-поглощения с Фурье-преобразованием (FTIRRAS) и спектроскопия комбинационного рассеяния. Кроме того, катионные красители могут быть использованы для подтверждения/детектирования анионных активных агентов, например, альциановый синий и толуидиновый синий образуют комплексное соединение с анионными активными агентами, такими как гепарин.

[0016] В настоящем описании «связывание» и «связывать» включает любое образование ковалентной связи, образование водородной связи, образование ионной связи (например, электростатическое притяжение) и ван-дер-ваальсовы взаимодействия, например, посредством которых соединение, содержащее тригидроксифенильную группу, может адсорбироваться на/приклеиваться к/связываться с/ассоциироваться с праймерным слоем или линкерным соединением, и посредством которых активный агент может адсорбироваться на/приклеиваться к/связываться с/ассоциироваться с соединением, содержащим тригидроксифенильную группу или линкерным соединением.

[0017] В настоящем описании «соединение, содержащее тригидроксифенильную группу» включает низкомолекулярные соединения, полимеры, содержащие тригидроксифенильные группы, и конъюгаты тригидроксифенил-линкерное соединение. Полимеры, содержащие тригидроксифенильные группы, включают полимеры, в которых тригидроксифенильная группа находится в главной цепи полимера, и полимеры, содержащие по меньшей мере один мономер, содержащий боковую тригидроксифенильную группу.

[0018] В настоящем описании «тригидроксифенильная группа» относится к соединению, содержащему фенильное кольцо, содержащее в качестве заместителей по меньшей мере три гидроксильные группы. Следовательно, тригидроксифенильная группа включает соединения, содержащее фенильное кольцо, замещенное тремя гидроксилами, и даже четырьмя гидроксилами. В общем случае, предпочтительными являются соединения, содержащие фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере тремя гидроксилами. Соединения, содержащие фенильное кольцо, замещенное тремя гидроксилами, полезны, поскольку кроме трех гидроксильных групп, такие соединения содержат три потенциально доступных реакционных центра, причем указанные центры могут быть выбраны, без ограничения, из незамещенных атомов углерода и реакционноспособных групп. Например, два незамещенных атома углерода и/или реакционноспособных группы, связывают соединение, содержащее тригидроксифенильную группу, с праймерным соединением и активным агентом, с праймерным соединением и линкерным соединением, или с двумя дополнительными соединениями, содержащими тригидроксифенильную группу, через реакционные центры на дополнительных тригидроксифенильных группах (т.е. с образованием полимера). Соединение с третьим реакционным центром, кроме связывания, которое может быть осуществлено при помощи двух активных центров, может также полезно связываться с линкерным соединением, активным агентом или другим соединением, содержащим тригидроксифенильную группу, и может быть особенно полезным для поперечного сшивания полимеров, содержащих тригидроксифенильные группы. Кроме того, не ограничиваясь никакой конкретной теорией, полагают, что соединения, содержащие фенильное кольцо, замещенное тремя гидроксилами, полезнее, чем соединения, содержащие один или два гидроксила, поскольку незамещенные атомы углерода в соединениях, содержащих три гидроксила, относительно более реакционноспособны. Например, при увеличении числа гидроксилов в фенильном кольце, в общем случае увеличивается скорость окисления, и таким образом, обычно соединения, содержащие тригидроксифенильные группы, относительно легче образуют хиноноподобные соединения, чем соответствующие соединения, содержащие фенильные группы, замещенные только одним или двумя гидроксилами. Следовательно, соединения, содержащие фенильное кольцо, замещенное по меньшей мере тремя гидроксилами, обычно содержат незамещенные атомы углерода, которые являются более реакционноспособными, чем незамещенные атомы углерода в соответствующих соединениях, содержащих фенильные группы, замещенные только одним или двумя гидроксилами.

[0019] В настоящем описании «центры активности» или «активные центры» соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, не относится к самим гидроксильным фрагментам, но относится к любому другому центру соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, через который активный агент, праймерное соединение, линкерное соединение или дополнительное соединение, содержащее тригидроксифенильную группу, может связываться с соединением, содержащим тригидроксифенильную группу. Например, центры активности могут включать незамещенные атомы углерода и активные группы, которые могут включать, без ограничения, карбоксилы, карбоксилаты, амиды, ацилгалогениды, альдегиды, кетоны и сложные эфиры. Конечно же, гидроксильные фрагменты соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, также могут обладать активностью, например, по отношению к образованию сложноэфирных связей с праймерными соединениями, содержащими кислотные боковые цепи, такими как поли-(метакриловая кислота), поли-(акриловая кислота), поли-(глутаминовая кислота) и поли-(яблочная кислота).

[0020] В настоящем описании «полимер» включает соединение двумя или более повторяющимися звеньями, например, димеры, тримеры и высшие олигомеры. Повторяющиеся звенья могут быть одинаковыми, обеспечивая гомополимер, или различными, обеспечивая сополимер.

[0021] В настоящем описании «активный агент» включает активные агенты (включая активные агенты, конкретно упомянутые в настоящей заявке) и конъюгаты активный агент-линкерное соединение.

[0022] В настоящем описании «линкерное соединение» включает любое соединение, содержащее по меньшей мере две концевые группы, благодаря чему линкерное соединение может связывать и таким образом соединять две отдельные молекулы. Например, линкерное соединение может связываться с активной группой и/или незамещенным атомом углерода тригидроксифенильной группы посредством первой концевой группы, и с полимеризуемым фрагментом посредством второй концевой группы, с образованием полимеризуемого мономера. Как вариант, линкерное соединение может связываться с активной группой и/или незамещенным атомом углерода тригидроксифенильной группы посредством первой концевой группы, и с активным агентом посредством второй концевой группы, с образованием конъюгата тригидроксифенил-линкер-активный агент.

[0023] В одном из связанных аспектов настоящего изобретения дополнительно предложены способы иммобилизации активного агента на субстрате, включающие стадии осаждения праймерного соединения на субстрат с образованием обработанного праймером субстрата, объединения в растворе соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, и активного агента, для осуществления связывания соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, и активного агента, с образованием раствора конъюгата активного агента-тригидроксифенила, и приведения в контакт обработанного праймером субстрата с раствором конъюгата активного агента-тригидроксифенила, благодаря чему осуществляется иммобилизация активного агента на субстрате. Соединение, содержащее тригидроксифенильную группу, может представлять собой малую молекулу или полимер, содержащий тригидроксифенильную группу. Полимер может представлять собой полимер, содержащий тригидроксифенильную группу в главной цепи полимера, или как вариант, представлять собой полимер, содержащий по меньшей мере один мономер, содержащий боковую тригидроксифенильную группу. Конъюгат активного агента-тригидроксифенила может содержать активные агенты, связанные с линкерными соединениями, которые, в свою очередь, связаны с конъюгатами тригидроксифенила. Стадии объединения и приведения в контакт можно проводить одновременно, так что соединение, содержащее тригидроксифенильную группу, и активный агент объединяют в присутствии обработанного праймером субстрата, или как вариант, стадии объединения и приведения в контакт можно осуществлять раздельно и последовательно.

[0024] В настоящем описании «конъюгат» относится к соединениям, получаемым в результате связывания между собой двух или более соединений, включающих тригидроксифенильную группу, линкерное соединение и/или активный агент. Соединения, которые вступили в конъюгацию, перечислены сразу после термина «конъюгат». Конъюгат может быть образован путем связывания двух соединений, которые образуют конъюгат, как определено выше.

[0025] В одном из связанных аспектов настоящего изобретения дополнительно предложены способы иммобилизации активного агента на поверхности субстрата, включающие стадии осаждения праймерного соединения на субстрат с образованием обработанного праймером субстрата, приведения в контакт обработанного праймером субстрата с раствором галловой кислоты, благодаря чему осуществляется связывание тригидроксифенильной группы галловой кислоты с праймерным соединением, с образованием обработанного галловой кислотой обработанного праймером субстрата, и приведения в контакт обработанного галловой кислотой обработанного праймером субстрата с раствором активного агента, для связывания активного агента с тригидроксифенильной группой галловой кислоты, благодаря чему осуществляется иммобилизация активного агента на поверхности субстрата. Указанный способ может дополнительно включать приведение в контакт обработанного галловой кислотой обработанного праймером субстрата с раствором линкерного соединения, благодаря чему осуществляется связывание линкерного соединения с тригидроксифенильной группой и/или праймерным соединением из обработанного галловой кислотой обработанного праймером субстрата, перед приведением в контакт обработанного тригидроксифенилом субстрата с раствором активного агента.

[0026] В другом из связанных аспектов настоящего изобретения дополнительно предложены субстраты, на поверхности которых иммобилизован активный агент, причем указанный субстрат содержит слой праймерного соединения на поверхности субстрата, причем указанный слой праймерного соединения содержит связанную с ним тригидроксифенильную группу, причем указанная тригидроксифенильная группа содержит активный агент, связанный с указанной группой и таким образом иммобилизованный на поверхности субстрата. Соединение, содержащее тригидроксифенильную группу, может представлять собой малую молекулу или полимер, содержащий тригидроксифенильную группу. Полимер может представлять собой полимер, содержащий тригидроксифенильную группу в главной цепи полимера, или как вариант, представлять собой полимер, содержащий по меньшей мере один мономер, содержащий боковую тригидроксифенильную группу. Активный агент может быть связан с тригидроксифенильной группой и/или с праймерным соединением посредством линкерного соединения, благодаря чему осуществляется иммобилизация активного агента на субстрате.

[0027] В другом из связанных аспектов настоящего изобретения дополнительно предложены медицинские устройства, содержащие субстрат согласно настоящему изобретению. Медицинские устройства и компоненты медицинских устройств, содержащие субстраты согласно настоящему изобретению, могут включать активные агенты, которые полезно придают устройству или компоненту устройства антибактериальные, противообрастающие и/или антитромбогенные свойства. Конечно же, активные агенты могут демонстрировать другие терапевтические или благотворные действия.

[0028] Медицинские устройства и компоненты медицинских устройств, содержащие активные агенты, иммобилизованные на указанных изделиях, могут быть особенно выгодны, поскольку медицинское устройство или компонент устройства можно эффективно «снабдить покрытием» путем иммобилизации активного агента на/к (субстрате) поверхности указанного изделия, и таким образом снизить необходимость воздействия на пациента (тем же или подобным) активным агентом. Например, пациентам, лечение которых требует экстракорпорального кровообращения, такого как гемодиализ, аферез или коронарное шунтирование, часто вводят гепарин (или активные агенты с аналогичным действием) перед процедурой, чтобы предотвратить образование тромбов в насосах и трубках системы кровообращения. Тем не менее, кроме ингибирования тромбообразования, введение значительных количеств гепарина может делать пациента подверженным кровотечению после лечения. Следовательно, было бы выгодно применять устройства для кровообращения, на которых иммобилизован гепарин, благодаря чему снижалось бы количество гепарина, необходимого для лечения перед процедурой и сопутствующий риск того, что у пациента возникнут проблемы, связанные с кровотечением и/или необходимости более длительной госпитализации или медицинского ухода после процедуры.

[0029] В общем случае, способы согласно настоящему изобретению приводят к получению активного агента, иммобилизованного на поверхности субстрата, благодаря применению соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, которое может связываться с праймерным слоем, связанным с и/или осажденном на поверхности субстрата. Способы согласно настоящему описанию могут включать применение растворов и плазм праймерных соединений, растворов соединений, содержащих тригидроксифенильную группу (например, растворов конъюгатов тригидроксифенил-линкерное соединение, растворов низкомолекулярных соединений, содержащих тригидроксифенильные группы, таких как галловая кислота, и растворов полимеров, содержащих тригидроксифенильные группы, таких как полигалловая кислота), растворов линкерных соединений, растворов активных агентов (включая растворы конъюгата активный агент-линкерное соединение), и растворов конъюгата активный агент-тригидроксифенил. Растворители, применяемые для приготовления растворов праймерных соединений, растворов соединений, содержащих тригидроксифенильную группу, растворов линкерных соединений, растворов активных агентов и растворов конъюгатов активный агент-тригидроксифенил, могут представлять собой любой растворитель, подходящий в качестве носителя для праймерных соединений, соединений, содержащих тригидроксифенильную группу, линкерных соединений, активных агентов и/или конъюгатов активный агент-тригидроксифенил. Например, растворы согласно настоящему описанию могут содержать водные растворы, другие растворители, включая, без ограничения, спирты, диолы, сераорганические соединения, такие как сульфолан, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, алканы, ароматические соединения, галогенуглероды, такие как хлороформ и дихлорметан, и комбинации вышеуказанных соединений. Термин «раствор» в настоящем описании не обязательно означает, что содержащиеся в растворе компоненты полностью растворены. Так, в настоящем описании термин раствор включает как дисперсии, в которых компоненты диспергированы, так и растворы, в которых компоненты по существу или даже полностью растворены. В общем случае, предпочтительно полное растворение компонента. Кроме того, в настоящем описании термин «растворы» включает также растворы в виде аэрозолей.

[0030] В одном из аспектов настоящего изобретения способ иммобилизации активного агента на поверхности субстрата включает стадии:

(a) приведения в контакт субстрата с праймерным соединением, с образованием обработанного праймером субстрата;

(b) приведения в контакт обработанного праймером субстрата с соединением, содержащим тригидроксифенильную группу, благодаря чему осуществляется связывание тригидроксифенильной группы с обработанным праймером субстратом, для обеспечения обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата; и

(c) приведения в контакт обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата с активным агентом, для связывания активного агента с тригидроксифенильной группой, благодаря чему осуществляется иммобилизация активного агента на субстрате.

[0031] В другом аспекте настоящего изобретения способ иммобилизации активного агента на поверхности субстрата включает стадии:

(a) приведения в контакт субстрата с праймерным соединением, с образованием обработанного праймером субстрата;

(b) приведения в контакт обработанного праймером субстрата с галловой кислотой, для связывания тригидроксифенильной группы галловой кислоты с праймерным соединением, благодаря чему образуется обработанный галловой кислотой обработанный праймером субстрат; и

(c) приведения в контакт обработанного галловой кислотой субстрата с активным агентом, для связывания активного агента с тригидроксифенильной группой, благодаря чему осуществляется иммобилизация активного агента на субстрате.

[0032] В связанном аспекте настоящего изобретения способ иммобилизации активного агента на поверхности субстрата включает стадии:

(a) осаждения праймерного соединения на субстрат, с образованием обработанного праймером субстрата;

(b) объединения в растворе соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, и активного агента, для связывания тригидроксифенильной группы и активного агента, с образованием раствора конъюгата активный агент-тригидроксифенил; и

(c) приведения в контакт обработанного праймером субстрата с раствором конъюгата активный агент-тригидроксифенил, благодаря чему осуществляется связывание тригидроксифенильной группы конъюгата активный агент-тригидроксифенил с обработанным праймером субстратом и иммобилизация активного агента на субстрате.

[0033] В модификациях вышеуказанных вариантов реализации способы дополнительно включают промывание водой обработанного праймером субстрата, с образованием промытого обработанного праймером субстрата, и необязательное пропускание инертного газа, такого как азот, над промытым обработанным праймером субстратом перед приведением в контакт промытого обработанного праймером субстрата с раствором соединения, содержащего тригидроксифенильную группу, и/или раствором галловой кислоты.

[0034] В другой модификации вышеуказанных вариантов реализации способы дополнительно включают промывание водой обработанного тригидроксифенилом и/или галловой кислотой обработанного праймером субстрата, с образованием промытого обработанного тригидроксифенилом и/или галловой кислотой обработанного праймером субстрата, и необязательно пропускание инертного газа, такого как азот, над промытым обработанным тригидроксифенилом и/или галловой кислотой обработанным праймером субстратом до приведения в контакт обработанного тригидроксифенилом и/или галловой кислотой обработанного праймером субстрата с раствором активного агента.

[0035] В другой модификации вышеуказанных вариантов реализации способы дополнительно включают промывание водой субстрата, на поверхности которого иммобилизован активный агент, с образованием промытого субстрата, на поверхности которого иммобилизован активный агент, и необязательно пропускание инертного газа, такого как азот, над промытым субстратом, на поверхности которого иммобилизован активный агент.

[0036] В другой модификации вышеуказанных вариантов реализации способы дополнительно включают стадию приведения в контакт обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата с раствором линкерного соединения, благодаря чему осуществляется связывание линкерного соединения с тригидроксифенильной группой и/или праймерным соединением обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата, до приведения в контакт обработанного тригидроксифенилом обработанного праймером субстрата с раствором активного агента.

[0037] Способ может быть выбран так, что плотностью конъюгатов активный агент-тригидроксифенил, связанных с субстратом, можно управлять. Не ограничиваясь никакой конкретной теорией, полагают, что когда тригидроксифенильная группа связывается с обработанным праймером субстратом до связывания активного агента с тригидроксифенильной группой, полученный обработанный тригидроксифенилом субстрат имеет относительно плотное покрытие из тригидроксифенильных групп, связанных с субстратом. Кроме того, полагают, что когда конъюгат активный агент-тригидроксифенил образуется до связывания тригидроксифенильной группы с обработанным праймером субстратом, полученный субстрат с иммобилизованным на нем активным агентом имеет относительно меньшую плотность конъюгатов активный агент-тригидроксифенил, связанных с поверхностью, по сравнению с обработанным тригидроксифенилом субстратом, полученным до связывания активного агента с тригидроксифенильной группой. Когда конъюгат активный агент-тригидроксифенил образуется до связывания тригидроксифенильной группы с субстратом, средний специалист в данной области техники может легко управлять условиями так, чтобы связывание незамещенных атомов углерода тригидроксифенильной группы обработанного праймером субстрата было бы предпочтительным по сравнению со связыванием любых возможных центров связывания, имеющихся в активном агенте или активных группах тригидроксифенильной группы обработанного праймером субстрата.

Субстраты

[0038] В целом, субстрат, на котором иммобилизован (или будет иммобилизован) активный агент, может представлять собой любой субстрат. Поверхность субстрата может иметь гидрофобную или гидрофильную природу. Подходящие субстраты могут включать, без ограничения, неорганические оксиды (например, кремнеземы, материалы, обычно известные как стекло), керамические материалы, металлы, включая оксиды металлов, полупроводники и/или полимерные субстраты. Металлические субстраты могут включать, без ограничения, нержавеющую сталь, кобальт, титан, никель, цирконий, тантал, хром, вольфрам, молибден, марганец, железо, ванадий, ниобий, гафний, алюминий, олово, палладий, рутений, иридий, родий, золото, серебро, платину, оксиды вышеуказанных металлов, сплавы вышеуказанных металлов и комбинации вышеуказанных материалов. Подходящие полимерные субстраты могут включать, без ограничения, сополимеры акрилонитрила-бутадиена-стирола, полиакрилонитрилы, полиамиды, поликарбонаты, сложные полиэфиры, полиэфирэфиркетоны, полиэфиримиды, полиэтилены, полиэтилентерефталаты, полимолочные кислоты, полиметилметакрилаты, полипропилены, полистиролы, полиуретаны, поливинилхлорид, поливинилиденхлориды, простые полиэфиры, полисульфоны, силиконы, полидиметилсилоксаны, политетрафторэтилен, полиизопрены и смеси и сополимеры указанных полимеров. В одном из аспектов, субстрат имеет поверхность, содержащую подходящий реакционноспособный фрагмент ab initio. Субстраты согласно настоящему изобретению также включают субстраты, имеющие поверхности, которые были активированы (или модифицированы) для содействия образованию однородного праймерного слоя. Активные фрагменты, применимые при этом, представляют собой фрагменты, которые могут применяться для ковалентного связывания праймерных соединений с поверхностью субстрата. Такие активные фрагменты, тем не менее, не должны присутствовать, если праймерные соединения все еще будут адсорбироваться на/прилипать к/связываться с/ассоциироваться с субстратом в отсутствии активных фрагментов на поверхности субстрата.

[0039] Субстрат согласно настоящему изобретению можно применять для обеспечения одной или более поверхностей медицинского устройства или компонента медицинского устройства. Медицинское устройство или компонент медицинского устройства может представлять собой любое медицинское устройство или компонент медицинского устройства, которые могут получать выгоду от наличия на их поверхности иммобилизованного активного агента, в частности, медицинские устройства, находящиеся в регулярном контакте с биологическими жидкостями пациента. Медицинские устройства или компоненты медицинского устройства могут включать, без ограничения, инструменты, аппараты, принадлежности, механизмы, приспособления, имплантаты, компоненты и комплектующие к указанным устройствам, предназначенные для применения для диагностик