(+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, а также лекарственное средство, включающее его в свой состав

(+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2h)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион, а также лекарственное средство, включающее его в свой состав

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к оптически чистому (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диону, или к его соли, а также относится к фармацевтическому средству, включающему его в свой состав в качестве активного ингредиента, который характеризуется наличием ингибирующего действия по отношению к ферменту, расщепляющему фактор-альфа некроза опухоли (ФНО-альфа) (ТАСЕ).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОМУ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

ФНО-альфа представляет собой один из цитокинов, секретируемых макрофагами, моноцитами и т. п., которые активируются экзогенными и эндогенными факторами. ФНО-альфа принимает активное участие в промотировании секреции различных цитокинов и в защите от инфекций. Тем не менее, устойчивое и избыточное продуцирование и секреции ФНО-альфа является причиной перепроизводства воспалительных цитокинов, апоптоза клеток и нарушения при передаче внутриклеточных сигналов и т. п., в результате чего возникали первичные и вторичные повреждения тканей, и что в конечном итоге становится фактором, ответственным за этиологию и обострение различных заболеваний (см. Непатентную Литературу 1). Таким образом, в целях лечения патологического состояния, которое, как полагают, может быть вызвано избыточным продуцированием и секрецией ФНО-альфа, является важным подавление продуцирования и секреции ФНО-альфа или подавление действия ФНО-альфа.

Примерами подобных заболеваний, в которых участвует ФНО-альфа, являются ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), болезни Крона, болезнь Бехчета, множественный склероз, атеросклероз, миастения, сахарный диабет, сепсис, острые инфекционные заболевания, астма, атопический дерматит, контактный дерматит, псориаз, акне, лихорадка, анемия и тому подобные.

Фермент, расщепляющий фактор некроза опухоли-альфа (ТАСЕ) (также называемый ADAM 17), который по классификации относится к семейству ADAM (дезинтегрин и металлопротеиназа), представляет собой мембраносвязанную протеиназу, включающую цинк в структуру ее каталитического сайта, и таким образом, ТАСЕ продуцирует растворимый ФНО-альфа путем отщепления связанного с мембраной ФНО-альфа (про-ФНО-альфа). Таким образом, соединения, которые ингибируют действие фермента ТАСЕ вероятнее всего подавляют образование растворимого ФНО-альфа, таким образом, служат в качестве терапевтического агента для выше описываемых различных условий заболеваний, вызываемых действием ФНО-альфа. Основываясь на этом, активно проводятся исследования соединений, характеризующихся ингибирующим действием по отношению к ТАСЕ (см. Непатентную Литературу 2 и 3).

С другой стороны, матричная металлопротеиназа (также называемая матриксин) (ММП) представляет собой протеиназу, включающую цинк в структуру ее каталитического сайта и характеризуется способностью разложения внеклеточного матрикса. Известно приблизительно 20 подтипов ММП.

Соединение, которое ингибирует некоторые виды ММП, согласно сообщениям, также ингибирует продуцирование ФНО-альфа (см. Непатентную Литературу 4). Кроме того, поскольку ТАСЕ и ММП представляют собой ферменты, включающие цинк в структуру их каталитического сайта, а также характеризуются сходной трехмерной структурой, также сообщается о соединениях, которые ингибируют действие как ММП, так и ТАСЕ (см. Непатентную Литературу5). Тем не менее, согласно сообщениям, крысы, которым непрерывно вводят агент, который ингибирует действие многих видов ММП, в то же время страдают гипертрофической дегенерацией хрящевых пластин роста (см. Непатентную Литературу 6), и согласно наблюдениям, у мышей с заблокированным геном МТ1-MMП (MMП-14) проявляются симптомы артрита (см. Непатентную Литературу 7). Существуют опасения в отношении различных побочных эффектов, которые имеют место вследствие ингибирования ММП исходя из данных представленных сообщений. Кроме того, поскольку большая часть ММП задействуется при поддержании и гомеостазе внеклеточной матрицы, которая образует основную структуру живого тела, неизбирательное ингибирование каталитической активности многих видов ММП может вызывать серьезные побочные эффекты в живом организме. Таким образом, является предпочтительным, чтобы соединение, направленное на ингибирование продуцирования ФНО-альфа, основанное на ингибировании TACE, по существу не характеризовалось ингибирующим действием в отношении ММП.

В Патентной литературе 1, Непатентной Литературе 8 и Непатентной Литературе 9 содержатся отчеты о соединениях, которые селективно ингибируют TACE. Кроме того, в Патентной литературе 2-10 содержатся отчеты о соединениях-ингибиторах ТАСЕ, характеризующихся гидантоиновой структурой.

Список библиографических ссылок

Патентная Литература

[Патентная Литература 1] WO 03/022801 пояснительная записка

[Патентная Литература 2] WO 10/054278 пояснительная записка

[Патентная Литература 3] WO 10/036640 пояснительная записка

[Патентная Литература 4] WO 07/084455 пояснительная записка

[Патентная Литература 5] WO 07/084415 пояснительная записка

[Патентная Литература 6] WO 06/019768 пояснительная записка

[Патентная Литература 7] WO 05/085232 пояснительная записка

[Патентная Литература 8] WO 04/024721 пояснительная записка

[Патентная Литература 9] WO 04/033632 пояснительная записка

[Патентная Литература 10] WO 04/108086 пояснительная записка

Непатентная литература

[Непатентная Литература 1] статья авторов Aggarwall B.B., Puri R.K., eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in W7059 Disease and Therapy. Издательство Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci.

[Непатентная Литература 2] статья авторов Nelson, F.C. и сотр., Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, стр. 383-392.

[Непатентная Литература 3] статья авторов Murumkar, P.R. и сотр., Exp. Opin. Ther. Patents 2010, 20, стр.31-57

[Непатентная Литература 4] статья авторов Mohler, К. M. и сотр., Nature 1994, 370, стр.218-220

[Непатентная Литература 5] статья авторов DasGupta, S. и сотр., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, стр.444-459

[Непатентная Литература 6] статья авторов Nakajima, М., The Bone 2001, 15, стр.161-166

[Непатентная Литература 7] статья авторов Holmbeck, K. и сотр., Cell 1999, 99, стр.81-92

[Непатентная Литература 8] статья авторов Yu, W. и сотр., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, стр.1877-1880

[Непатентная Литература 9] статья авторов Yu, W. и сотр., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, стр.5286-5289

Сущность технической проблемы, к которой относится изобретение

Ввиду подобных обстоятельств, существует постоянная потребность в ингибиторах продуцирования ФНО-альфа, действие которых основано на ингибировании TACE. И представляется желательной разработка нового соединения, обладающего ингибирующим действием по отношению к ТАСЕ. В соответствии с описываемым выше, с точки зрения безопасности считается, что новое соединение, направленное на ингибирование продуцирования ФНО-альфа, действие которого основано на ингибировании TACE, едва ли должно обладать ингибирующим действием в отношении ММП, а именно, что соединение должно являться селективным в отношении ММП. С другой стороны, с точки зрения полезности такого соединения, может представляться более желательным, чтобы соединение характеризовалось наличием еще одного полезного свойства.

Настоящее изобретение выполнено с целью лечения и профилактики подобных связанных с ФНО-альфа заболеваний. А именно, настоящее изобретение направлено на разработку нового соединения, или его соли, который характеризуется селективным ингибирующим действием по отношению к ТАСЕ (т. е. характеризуется слабым ингибирующим действием по отношению к ММП), а также направлено на разработку фармацевтических средств, содержащих в своем составе подобное соединение в качестве активного ингредиента.

В результате кропотливых исследований по вышеуказанным проблемам авторами настоящего изобретения произведено неожиданное открытие, что (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион характеризуется превосходной селективной ингибирующей активностью по отношению к ТАСЕ и благоприятной растворимостью в основании. Авторами настоящего изобретения продолжаются их исследования в целях завершения настоящего изобретения на основе данного открытия.

В частности, настоящее изобретение относится, по меньшей мере, к следующим соответствующим им аспектам.

(1) (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль.

(2) Фармацевтическое средство, содержащее в своем составе в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с пунктом (1) или его соль.

(3) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (2), по существу, не содержащее в своем составе (-)-изомер.

(4) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (2) или (3), в котором 95% по массе или более от общего количества 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли в составе фармацевтического средства, представляет собой (+)-изомер.

(5) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (4), в котором 98% по массе или более от общего количества 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли в составе фармацевтического средства представляет собой (+)-изомер.

(6) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (5), в котором 99,5% по массе или более от общего количества 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его сои в составе фармацевтического средства представляет собой (+)-изомер.

(7) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (2) и (6), в котором фармацевтическое средство представляет собой средство наружного применения.

(8) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (7), в котором средство наружного применения выбирают из группы, состоящей из лосьона, крема, мази и жидкости.

(9) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (7) или (8), содержащее в своем составе фармацевтически приемлемые гликоли.

(10) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (9), в котором фармацевтически приемлемыми гликолями являются пропиленгликоль или бутиленгликоль.

(11) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (7)-(10), включающее в состав рецептуры воду.

(12) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (7)-(11), включающее в свой состав в качестве активного ингредиента 1% по массе или более (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3- метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли.

(13) Фармацевтическое средство соответствии с пунктом (12), включающий в свой состав в качестве активного ингредиента 3% по массе или более (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли.

(14) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (2) и (13), который наносят трансдермально.

(15) Фармацевтическое средство в соответствии с любым из пунктов (2)-(14), в котором фармацевтическое средство является профилактическим или лечебным средством при кожных заболеваниях.

(16) Фармацевтическое средство в соответствии с пунктом (15), отличающееся тем, что кожное заболевание представляет собой одно или более веществ, выбираемых из группы, состоящей из локализованной склеродермии, атопического дерматита, контактного дерматита, псориаза, и акне.

(17) Способ изготовления (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, включающий в себя оптическое разделение рацемата(±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона посредством хроматографии с использованием колонки для оптического разделения.

(18) (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион получают путем оптического разделения рацемической смеси (±)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона посредством хроматографии с использованием колонки для оптического разделения.

(19) Смесь (+)- и (-)-изомеров 5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, в которой (+)-изомер присутствует в количестве 90% ее или более относительно (-)-изомера.

(20) Смесь в соответствии с пунктом (19), в которой (+)-изомер присутствует в количестве 96% ее или более относительно (-)-изомера.

(21) Смесь в соответствии с пунктом (19) или пунктом (20), в которой (+)-изомер присутствует в количестве 99% ее или более относительно (-)-изомера.

Положительный эффект, обусловленный действием изобретения

Соединение (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль в соответствии с настоящим изобретением характеризуется превосходным избирательным ингибирующим действием по отношению к ТАСЕ и является эффективным при использовании в качестве профилактического или терапевтического агента применительно к ассоциированным с ФНО-альфа заболеваниям.

Описание вариантов осуществления

Далее приводится более подробное описание настоящего изобретения.

Во-первых, соль (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона в соответствии с настоящим изобретением не ограничивается специфическим образом, пока данная является фармакологически приемлемой солью. Подобные соли включают в себя, например, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием и тому подобные. Примеры соли с неорганическим основанием включают в себя соли щелочного металла и соли щелочноземельного металла, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль магния, соль кальция, и соль бария. Примеры соли с органическим основанием включают в себя соль триэтиламина, соль пиридина, соль этаноламина, соль циклогексиламина, соль дициклогексиламина, соль дибензолэтаноламина, соль бензоламина, соль 2-метилбензоламина, соль метилбензоламина, соль бруцина, соли хинина, соль хинидина, соль цинхонина, соль цинхонидина, соль аргинина и тому подобные.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением описывается способ изготовления (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона в соответствии с настоящим изобретением (именуемого далее как «(+)-(I)»). Данное соединение может быть изготовлено различными способами. Например, соединение может быть эффективным образом изготовлено на основе способа изготовления, указываемого ниже.

Конкретные примеры «защитной группы», используемой в рамках следующего способа изготовления, включают в себя гидроксильную группу или карбоксильную группу, трет-бутильную группу, бензильную группу, О-метилбензильную группу, п-нитробензильную группу, п-метоксибензильную группу, о-хлорбензильную группу, 2,4-дихлорбензильную группу, п-бромбензильную группу, аллильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, о-метилбензилоксикарбонильную группу, п-нитробензилоксикарбонильную группу, п-метоксибензилоксикарбонильную группу, о-хлорбензилоксикарбонильную группу, 2,4-дихлорбензилоксикарбонильную группу, п-бромбензилоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную группу, метоксиметильную группу, тетрагидропиранильную группу и тому подобные. Касаемо использования карбонильной защитной группы, примеры включают в себя защитную группу, получаемую из этандиола, пропандиола, меркаптоэтанола, меркаптопропанола, этандитиола, пропандитиола и тому подобные.

Способ изготовления 1 (Способ изготовления с использованием хиральной колонки)

Соединение (+)-(I) может быть изготовлено, например, на основе способа, показываемого на следующей Схеме 1 (от Стадии 1 к Стадии 3).

[Формула 1]

(в которой Х представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода. Звездочка (*) обозначает оптически чистую форму.)

<Стадия 1>

В ходе Стадии 1 проводят взаимодействие соединения, описываемого общей структурной формулой (II), и соединения (III), в присутствии основания с получением соединения (IV).

[Формула 2]

Вместо соединения (III), соединение (V), которое представляет собой таутомерную форму соединения (III), может быть использовано. Примеры предпочтительных оснований включают в себя карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия и тому подобные. Кроме того, в целях промотирования данной реакции могут быть добавлены добавки. Примеры подобных добавок включают в себя йодид калия, иодид натрия, тетрабутиламмоний иодид, бромид калия, бромид натрия, тетрабутиламмоний бромид и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2-метоксиэтанол, смеси данных растворителей и тому подобные. Кроме того, вода может быть добавлена к растворителю для проведения реакции. В случае, когда добавляют воду, хотя количество добавляемой воды не является специфическим образом ограниченным, оно, предпочтительно, составляет 10% или менее от объема растворителя для проведения реакции, например. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от комнатной температуры до 60°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 2 дней.

<Стадия 2>

В ходе Стадии 2 соединение (±)-(I), его рацемическую смесь получают путем проведения взаимодействия соединения (IV) с цианидом в присутствии соли. Примеры предпочтительных солей включают в себя карбонат аммония, бикарбонат аммония и тому подобные. Примеры предпочтительных цианидов включают в себя цианид калия, цианид натрия и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, воду, водный раствор аммиака, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, смеси данных растворителей и тому подобные. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от 50°С до 120°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 10 дней. Соединение (±)-(I), которое получают в ходе данной Стадии, может быть также получено в форме его соли в зависимости от процедуры обработки данной реакции.

<Стадия 3>

В ходе Стадии 3 соединение (±)-(I) оптически разделяют с использованием хиральной колонки с получением соединения (+)-(I). Оптическое разделение с использованием хиральной колонки может быть проведено в соответствии со способом, известным специалисту в данной области техники; см., например, работу «Separation of Optical W7059 Isomers» (автор Kikan Kagaku Sosetsu, No. 6, 1989, Издание The Chemical Society of Japan, Scientific Societies Press). Различные хиральные колонки, которые могут быть использованы, являются коммерчески доступными и может быть подобрана одна конкретная. Колонка CHIRALPAK AD (изготовитель Daicel Corporation) является предпочтительной с точки зрения благоприятной разделяющей способности обоих оптических изомеров.

Указываемое выше соединение (IV) может быть также получено по Схеме 2 ниже (Стадия 4 - Стадия 8).

[Формула 3]

(в которой Х представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода, Y представляет собой аминогруппу, получаемую, как показано ниже;

[Формула 4]

Р представляет собой защитную группу; М представляет собой MgBr, MgCl, Li, ZnBr или ZnCl.

<Стадия 4>

В ходе Стадии 4 соединение (III) и соединение, описываемое общей структурной формулой (VI), подвергают взаимодействию в присутствии основания с получением соединения, описываемого общей структурной формулой (VII).

[Формула 5]

Вместо соединения (III), соединение (V), которое представляет собой таутомерноую форму соединения (III), может быть использовано. Примеры предпочтительных оснований включают в себя карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрид натрия и тому подобные. Кроме того, в целях промотирования данной реакции могут быть добавлены добавки. Примеры подобных добавок включают в себя йодид калия, иодид натрия, тетрабутиламмоний иодид, бромид калия, бромид натрия, тетрабутиламмоний бромид и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон, ацетонитрил, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2-метоксиэтанол, смеси данных растворителей и тому подобные. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от комнатной температуры до 60°С. Время проведения реакции предпочтительно составляет от 1 часа до 2 дней.

<Стадия 5>

В ходе Стадии 5 соединение, описываемое общей структурной формулой (VII), подвергают гидролизу в среде водного неорганического основания с получением соединения (VIII). Примеры предпочтительных водных неорганических оснований включают в себя водный гидроксид натрия, водный гидроксид калия, водный гидроксид лития и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, смеси данных растворителей и тому подобные. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от комнатной температуры до 60°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 96 часов. Соединение (VIII) получают в виде карбоновой кислоты, карбоксилата натрия, карбоксилата калия, карбоксилата лития, смеси карбоновой кислоты с неорганической солью (хлорид натрия, хлорид лития или хлорид калия) или подобных.

<Стадия 6>

В ходе Стадии 6 соединение (VIII), получаемое в ходе Стадии 5, преобразуют в активированное производное карбоновой кислоты и затем подвергают взаимодействию с амином или с его солью с получением соединения (IX). Примеры активированного производного карбоновой кислоты включают в себя галогенангидрид кислоты, получаемый обработкой соединения (VIII) тионилхлоридом, оксихлоридом фосфора, фосфорным ангидридом, оксалилхлоридом, тионилбромидом или тому подобными; активированный сложный эфир, получаемый по реакции конденсации соединения (VIII) с конденсирующим агентом, таким как 1-этил-3'-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид или дициклогексилкарбодиимид; а также смешанный ангидрид, получаемый при взаимодействии соединения (VIII) с этилхлорформиатом, пивалоилхлоридом, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислотой или тому подобным. Кроме того, в данную реакцию может быть добавлено основание, при необходимости. Примеры подобных оснований включают в себя органические амины, такие как триэтиламин, трет-бутиламин, пиридин и N-метилморфолин. Триэтиламин, пиридин или N-метилморфолин являются предпочтительными. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и тому подобные. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от комнатной температуры до 60°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 96 часов.

<Стадия 7>

В ходе Стадии 7 получают соединение (IV) путем проведения взаимодействия соединения (IX), получаемого в ходе Стадии 6, и соединения, описываемого общей структурной формулой (X). В качестве указанного соединения (Х) может быть использовано соединение, представленное общей формулой (XI)

[Формула 6]

(где X¹ представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода)

в качестве материала могут быть использованы литий-содержащий реагент, изготовляемый по реакции обмена галоген-металл с использованием такого основания, как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий; реактив Гриньяра, изготовляемый с использованием магния, изопропилмагний бромида, изопропилмагний хлорида или тому подобного; цинк-содержащий реагент, изготовляемый с использованием активированного цинка, бромида цинка, хлорида цинка или тому подобного. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или диметоксиэтан. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от -100°С до комнатной температуры. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 24 часов.

<Стадия 8>

В ходе Стадии 8 таким же образом, как в ходе Стадии 7, соединение (IV) получают путем проведения взаимодействия соединения, описываемого общей структурной формулой (VII), с соединением, описываемым общей структурной формулой (X).

Кроме того, указываемое выше соединение (II) может быть изготовлено, как указывается ниже, по способу, описание которого приводится на Схеме 3 (от Стадии 9 до Стадии 11).

[Формула 7]

(где Х представляет собой атом хлора, атом брома или атом йода).

<Стадия 9>

В ходе Стадии 9 соединение (II) получают путем проведения взаимодействия соединения (XII) с промежуточным описываемым общей структурной формулой (XIV-а) соединением. Примеры промежуточного соединения (XIV-а) включают в себя активное промежуточное соединение, получаемое из галогенангидрида и кислоты Льюиса; активное промежуточное соединение, получаемое из ангидрида кислоты и кислоты Льюиса; а также активное промежуточное соединение, получаемое из карбоновой кислоты и дегидратирующего агента. Примеры галогенангидрида включают в себя хлорацетил хлорид, хлорацетил бромид, бромацетил бромид, бромацетил хлорид, иодацетил хлорид и тому подобные. Примеры ангидридорв кислот включают в себя хлоруксусный ангидрид, бромуксусный ангидрид, йодуксусный ангидрид и тому подобные. Примеры карбоновых кислот включают в себя хлоруксусную кислоту, бромуксусную кислоту, иодуксусную кислоту и тому подобные. Примеры кислот Льюиса включают в себя алюминий хлорид, хлорид цинка и тому подобные. Примеры дегидратирующих агентов включают в себя фосфорный ангидрид и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, дихлорметан, дихлорэтан и тому подобные. В дальнейшем, растворитель для проведения реакции может не использоваться. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от 0 °C до 100 °C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 24 часов.

<Стадия> 10

В ходе Стадии 10 соединение (XIII) изготовляют путем проведения взаимодействия соединения (XII) с промежуточным соединением, описываемым общей структурной формулой (XIV-b). Примеры промежуточного соединения (XIV-b) включают в себя активное промежуточное соединение, получаемое из ацетилгалогенида и кислоты Льюиса; активное промежуточное соединение, получаемое из ацетилангидрида и кислоты Льюиса; а также активное промежуточное соединение, получаемое из уксусной кислоты и дегидратирующего агента. Примеры ацетилгалогенида включают в себя ацетилхлорид, ацетилбромид, ацетилиодид. Примеры кислот Льюиса включают в себя алюминия хлорид, хлорид цинка и тому подобные. Примеры дегидратирующих агентов включают в себя фосфорный ангидрид и тому подобные. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, дихлорметан, дихлорэтан и тому подобные. В дальнейшем, растворитель для проведения реакции может не использоваться. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от 0°C до 100°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 24 часов.

<Стадия 11>

В ходе Стадии 11 соединение (II) изготовляют путем проведения взаимодействия соединения (XIII) с галогенирующим агентом. Примеры галогенирующего агента включают в себя N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид, бензолтриметиламмонийтрибромид и тому подобные. Данная реакция может быть ускорена при использовании удовлетворяющей требованиям кислоты. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, дихлорэтан и тому подобные. Хотя температура проведения реакции также не является специфическим образом ограниченной, например, является предпочтительным диапазон от 0°C до 100°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 до 72 часов.

Способ изготовления 2 (Способ изготовления с использованием асимметричного элемента)

Соединение (+)-(I) может быть также изготовлено по способу, описываемому на Схеме 4, приводимой ниже (от Стадии 12 до Стадии 15).

[Формула 8]

(где звездочкой (*) обозначается оптически чистая форма).

<Стадия 12>

В ходе Стадии 12 соединение (IV) подвергают взаимодействию с (R)-трет-бутансульфамидом в целях изготовления соединения (XV). Данная реакция может быть ускорена при использовании удовлетворяющей требованиям кислоты. В качестве кислот приводятся тетраизопропоксидтитан, тетраэтоксидтитан, тетрабутоксидтитан, п-толуолсульфоновая кислота и т. п. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, толуол, ксилол, бензол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и тому подобные. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от 0°C до 130°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 72 часов. Соединение (XV), получаемое в ходе указываемой Стадии выделяют в виде Е-формы, Z-форме или в виде их смеси.

<Стадия 13>

В ходе Стадии 13 соединение (XV) подвергают взаимодействию с цианирующим агентом с получением соединения (XVI). В качестве цианирующего агента приводятся цианид натрия, цианид калия, триметилсилилцианид и т. п. Данная реакция может быть промотирована с использованием кислоты Льюиса или катион-захватного агента. В качестве кислоты Льюиса приводятся триметилалюминий и т. п. В качестве катион-захватного агента приводятся краун-эфир (15-краун-5, 18-краун-6 и тому подобные), гексаметилфосфорный триамид, N,N'-диметилпропиленмочевина и т. п. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, толуол, ксилол, бензол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и тому подобные. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от -40°C до 60°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 120 часов.

При необходимости, участок от Стадии 12 до Стадии 13 может быть без проведения какой-либо специфической обработки по окончании реакции проведен одностадийным способом.

<Стадия 14>

В ходе Стадии 14 соединение (XVI) подвергают взаимодействию после удаления трет-бутилсульфинильной группы с использованием кислоты, с трихлорацетиловым сложным эфиром изоциановой кислоты с последующей обработкой триэтиламином до получения соединения (XVII). В качестве кислот приводятся соляная кислота, серная кислота, трифторуксусная кислота и т. п. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, хлористый метилен, хлороформ, толуол, ксилол, бензол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан и тому подобные. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от 0°С до 60°С. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 72 часов.

<Стадия> 15

В ходе Стадии 15 соединение (XVII) гидролизуют с использованием кислоты с получением соединения (+)-(I). В качестве кислоты приводятся соляная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота и т. п. Растворитель для проведения реакции не является специфическим образом ограниченным, пока не приводит к существенному ингибированию реакции. Примеры предпочтительных растворителей для проведения реакции включают в себя, например, хлористый метилен, хлороформ, толуол, ксилол, бензол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, воду и тому подобные; данная Стадия может быть осуществлена в отсутствии растворителя. Температура проведения реакции не является специфическим образом ограниченной. Например, является предпочтительным диапазон от 0°C до 120°C. Время проведения реакции, предпочтительно, составляет от 1 часа до 72 часов.

Соединение (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион (может упоминаться как «соединения в соответствии с изобретением»), изготовляемое на основе выше описываемых способов, выделяют и очищают в виде свободного соединения, его соли, гидрата, различных сольватов, такого как этанольный сольват, полиморфные кристаллические продукты или тому подобные. Фармацевтически приемлемая соль соединения в соответствии с изобретением может быть получена по стандартной солеобразующей реакции. Выделение и очистка может быть осуществлена с использованием химических процедур, таких как фракционная экстракция, кристаллизация и хроматография на фракции.

Соединение (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль в соответствии с настоящим изобретением проявляет превосходное селективное ингибирующее действие по отношению к ТАСЕ и может быть использовано в качестве активного ингредиента в составе фармацевтического средства. Таким образом, с учетом того, что настоящее изобретение также относится к фармацевтическому средству, которое включает в свой состав в качестве активного ингредиента (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[(3-метил-2- оксопиридин-1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион или его соль, действие которого основано на ингибирующем действии по отношению к ТАСЕ описываемого выше (+)-5-(3,4-дифторфенил)-5-[( 3-метил-2-оксопиридин- 1(2H)-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона или его соли, фармацевтическое средство в соответствии с настоящим изобретением в особенности может быть использовано в качестве растворимого ингибитора продуцирования ФНО-альфа и также в особенности может быть использовано в качестве профилактического или терапевтического агента при различных видах ассоциированных с ФНО-альфа заболева