Замещенные пиридиновые и пиразиновые соединения в качестве ингибиторов pde4

Замещенные пиридиновые и пиразиновые соединения в качестве ингибиторов pde4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ ВСЕХ ПРИОРИТЕТНЫХ ЗАЯВОК

Любые и все притязания на приоритет, указанные в информационном листке заявки, или любые поправки к ним включены в настоящий документ посредством ссылки согласно 37 Своду федеральных правил, раздел 1.57. Например, настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/786288, поданной 14 марта 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к некоторым замещенным пиридиновым и пиразиновым соединениям в качестве ингибиторов ферментов PDE4; производным указанных соединений; композициям указанных соединения; способам их получения; и их применению в различных способах, включая технологии обнаружения и визуализации; улучшение нейрональной пластичности; лечение неврологических расстройств, включая психиатрические, нейродегенеративные, церебрососудистые, когнитивные и двигательные расстройства; обеспечение нейропротекции; улучшение эффективности когнитивного тренинга и моторного обучения; облегчение нейровосстановления и нейрореабилитации; и лечение периферических расстройств, включая воспалительные и почечные расстройства.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фосфодиэстеразы млекопитающих (PDE) представляют собой группу близкородственных ферментов, классифицируемых на 11 семейств (PDE1-11) на основании субстратной специфичности, чувствительности ингибитора и в последнее время на основании гомологии последовательностей. 11 семейств кодируются 21 генами, поэтому некоторые семейства включают несколько членов. Все PDE млекопитающих имеют общий консервативный каталитический домен, расположенный на СООН-концевой части белка. У GAF-содержащих PDE один или более GAF могут обеспечивать точки контакта для димеризации. Кроме того, один из GAF в каждом из указанных белков обеспечивает аллостерическое связывание cGMP (PDE2, PDE5, PDE6, PDE 11), аллостерическое связывание сАМР (PDE10) и регуляцию функций каталитического сайта (PDE2, PDE5, PDE6). Другие семейства PDE имеют уникальные комплементы различных субдоменов (UCR, NHR, PAS, мембранная ассоциация), которые способствуют регуляции активности. PDE 1, 2, 3 и 4 экспрессируются во многих тканях, а другие являются более ограниченными. В большинстве клеток PDE3 и PDE4 обеспечивают основную часть сАМР-гидролизирующей активности (Francis, Physiological Reviews, 2011, 91, 651-690).

Семейство PDE4 включает четыре изоформы (PDE4A, В, С и D) с более 20 сплайс-вариантами, что делает его одним из крупнейших подсемейств PDE (Bender and Beavo, 2006). Ферменты PDE4 гидролизуют сАМР с кажущейся константой субстратной специфичности Km 1-5 мкМ в отношении сАМР. Описано, что фермент PDE4 регулируется двумя доменами верхнего контрольного участка (UCR). В зависимости от дифференциального сплайсинга РНК, варианты PDE4 можно классифицировать на две основные подгруппы: длинные и короткие формы (Conti et al., J Biol Chem; 2003, 278, 5493-5496). Описано девять сплайс-вариантов. PDE4D1, 4D2 и 4D6 представляют собой более короткие формы, не имеющие UCR. PDE4D3, 4D4, 4D5, 4D7, 4D8 и 4D9 представляют собой более длинные формы, которые содержат и UCR, и N-концевые домены, необходимые для их субклеточной локализации (Bender and Beavo, 2006). Активность длинной формы PDE4D3 повышается за счет фосфорилирования РКА в Ser54 на N-концевом UCR1 (Alvarez et al., Mol Pharmacol., 1995, 48, 616-622; Sette et al., J BiolChem., 1996, 271, 16526-16534). Напротив, фосфорилирование Erk2 в Ser597 на С-конце PDE4D3 вызывает снижение каталитической активности. Одна или несколько изоформ PDE4D экспрессируются в большинстве исследованных тканей, включая кору головного мозга, гиппокамп, мозжечок, сердце, печень, почки, легкие и яички (Richter et al., Biochem. J., 2005, 388, 803-811). Локализация и регулирование изоформ PDE4D предположительно обеспечивает устойчивое и локальное регулирование уровней сАМР, возможно ограничивая распространение сигнала в специфических субклеточных отделах.

Многочисленные исследования подчеркивают роль PDE, в общем, и PDE4, в частности, в модулировании внутриклеточных сигнальных путей, которые регулируют многие физиологические процессы, включая процессы, лежащие в основе нейронной пластичности, познавания и памяти. В частности, PDE играют важную роль во внутриклеточных путях передачи сигналов с участием вторичных мессенджеров сАМР и cGMP. Указанные циклические нуклеотиды действуют как убиквитарные внутриклеточные сигнальные молекулы во всех клетках млекопитающих. Ферменты PDE гидролизуют сАМР и cGMP, разрушая фосфодиэфирные связи с образованием соответствующих монофосфатов (Bender and Beavo, Pharmacol. Rev., 2006, 58 (3), 488-520). Активность PDE модулируют вместе с активностью аденилилциклазы (АС) и гуанилилциклазы (GC) посредством прямых эффекторов и путей обратной связи, поддерживая тем самым уровни сАМР и cGMP в пределах оптимальных диапазонов для восприимчивости к сигналам. Способность внеклеточных сигналов модулировать внутриклеточную концентрацию циклических нуклеотидов обеспечивает возможность ответа клеток на внешние стимулы по другую сторону от границы клеточной мембраны.

Сигнальные каскады циклических нуклеотидов адаптированы к ответу на множество трансдукторных систем, включая рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и потенциалозависимые и лиганд-управляемые ионные каналы. Циклические нуклеотиды передают сигнал в клетке через различные третичные элементы. Лучше всего из них описаны сАМР-зависимая протеинкиназа (РКА) и cGMP-зависимая протеинкиназа (PKG). Связывание циклического нуклеотида с каждым ферментом обеспечивает возможность фосфорилирования последующих ферментов и белков, действующих как эффекторы или дополнительные элементы в сигнальном каскаде. Для формирования памяти особенно важна сАМР активация РКА, которая фосфорилирует сАМР-ответный элемент активирующего белка (CREB). pCREB представляет собой активированный фактор транскрипции, который связывается со специфичными локусами ДНК и инициирует транскрипцию многочисленных генов, участвующих в нейрональной пластичности. Исследования in vitro и in vivo выявили взаимосвязь изменений концентрации циклических нуклеотидов с биохимическим и физиологическим процессом, связанным с когнитивной функцией (Kelly and Brandon, Progress in Brain Research, 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 70, 222-230). Интенсивность сигнала и уровни соответствующей активности в синапсе представляют собой обоснованные переменные, которые могут приводить к потенциации трансмиссии в конкретном синапсе. Среди указанных процессов лучше всего описана долговременная потенциация (LTP), которая, как известно, модулируется сигнальными каскадами сАМР и cGMP.

Внимание к роли PDE4 в запоминании основано на открытии РDЕ4-подобного мутанта по обучению Drosophila dunce (ген dnc), циклической нуклеотидфосфодиэстеразы подтипа PDE4 (Yun and Davis, Nucleic Acids Research, 1989, 17(20), 8313-8326). Мутантные по dnc мухи имеют дефектное запоминание и/или кратковременную память при испытании в нескольких различных ситуациях обонятельного ассоциативного обучения с отрицательным (Dudai et al., Proc Nati Acad Sci., 1976,73(5), 1684-1688; Dudai Y., Proc Natl Acad Sci., 1983, 80(17), 5445-5448; Tully and Quinn, Journal of Comparative Physiology, 1985, 157(2), 263-77) или положительным подкреплением (Tempel et al., Proc Natl Acad Sci., 1983, 80(5), 1482-1486). Что касается млекопитающих, PDE4D-нокаутные животные демонстрируют уменьшение неподвижности в моделях испытаний «подвешивание за хвост» и «вынужденное плавание» с антидепрессантами (Zhang et al., Neuropsychopharmacology, 2002, 27(4), 587- 595), увеличение in vitro LTP в гиппокампальных срезах СА1 (Rutten et al., Eur. J. Neurosci., 2008, 28(3), 625-632) и улучшение запоминания в испытаниях в радиальном лабиринте, распознавания объекта и в водном лабиринте Морриса (Li et al., J. Neurosci., 2011, 31, 172-183).

Указанные наблюдения подчеркивают интерес к ингибированию PDE, включая ингибирование PDE4, как к терапевтической мишени для многочисленных расстройств и для когнитивного улучшения. Например, за счет увеличения уровней сАМР такие ингибиторы могут быть пригодными для лечения ухудшения когнитивной функции при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, а также для общего улучшения когнитивной функции у нормальных, больных и стареющих субъектов. Описаны различные низкомолекулярные ингибиторы фермента PDE4, например азамостиковые бициклы (DeCODE Genetics; Intl. Pat. Appl. Publ. WO 2010/059836, 27 мая, 2010); N-замещенные анилины (Memory Pharmaceuticals Corporation; публикация международной заявки на патент WO 2010/003084, 7 января, 2010); биарилы (DeCODE Genetics; публикация международной заявки на патент WO 2009/067600, 28 мая, 2009, WO 2009/067621, 28 мая, 2009); бензотиазолы и бензоксазолы (DeCODE Genetics; публикация заявки на патент США US 2009/0130076, 21 мая, 2009); катехины (DeCODE Genetics; публикация заявки на патент США US 2009/0131530, 21 мая, 2009), птеридины (Boehringer Ingelheim International G.m.b.H.; патент США 7674788, 29 ноября, 2007); гетероарильные пиразолы (Memory Pharmaceuticals Corporation; публикация международной заявки на патент WO 2007/123953, 1 ноября, 2007); нафтиридины (Glaxo Group Limited; публикация международной заявки на патент WO 2006/053784, 26 мая, 2006); пиперазинилдигидротиенопиримидины (Boehringer Ingelheim International G.m.b.H.; Европейский патент 1874781, 24 июня, 2009); никотинамидные производные (Pfizer; публикация заявки на патент США US 2005/0020587, 27 января, 2005); гетероарилметилфениламины (Memory Pharmaceuticals Corporation; патент США 7087625, 8 августа, 2006); нафтиридины (Novartis AG; Европейский патент 1443925, 26 декабря, 2007; патент США 7468370, 23 декабря, 2008).

Однако ингибиторы PDE4 обычно связаны с многочисленными побочными эффектами, в первую очередь тошнотой, которые, как правило, ограничивают их применимость и переносимость (например, Giembycz, Curr. Opin. Pharm. 2005, 5, 238-244). Следовательно, необходимо разработать улучшенные ингибиторы PDE4, которые бы обладали большей эффективностью, более высокой специфичностью и улучшенным профилем побочного действия. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этих и других потребностей, существующих в данной области техники, обеспечивая описание замещенных пиридиновых и пиразиновых соединений как эффективных и хорошо переносимых ингибиторов PDE4.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложено химическое соединение Формулы (I):

где R¹, R², R³, R⁴, Y и Z имеют любое значение, описанное в настоящем документе.

В одном аспекте химическое соединение выбрано из группы, состоящей из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений Формулы (I).

Химические соединения Формулы (I) подходят для широкого ряда способов, описанных в настоящем документе. В исследованиях метаболизма и кинетики реакций, в технологиях обнаружения и визуализации, а также в радиоактивных способах лечения могут быть использованы соединения и пролекарства с изотопной меткой. Химические варианты реализации настоящего изобретения могут быть использованы, в частности, для ингибирования PDE4; в частности, для лечения расстройства, опосредованного PDE4; для улучшения нейрональной пластичности; для лечения неврологических расстройств, включая нейродегенеративные расстройства, когнитивные расстройства и когнитивные нарушения, связанные с расстройствами ЦНС; для обеспечения нейропротекции; и для лечения периферических расстройств, включая воспалительные и почечные расстройства. Химические варианты реализации настоящего изобретения подходят также в качестве наиболее эффективных агентов для улучшения эффективности когнитивного тренинга и моторного обучения, при реабилитации после инсульта, для облегчения нейровосстановления и нейрореабилитации, а также для повышения эффективности методик обучения животных, не являющихся человеком. Настоящее изобретение дополнительно относится к общим и конкретным вариантам реализации, определенным, соответственно, независимыми и зависимыми пунктами формулы изобретения, прилагаемой к настоящему документу, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение станет более понятно со ссылкой на следующее описание, включая примеры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют такое же значение, которое обычно понимается специалистами в данной области техники. Хотя при практическом осуществлении или испытании настоящего изобретения могут быть использованы любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, далее представлено описание подходящих способов и материалов. Кроме того, материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не являются ограничивающими.

Для краткости, все публикации, включая патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, в полном объеме включены в настоящий документ посредством ссылки. Однако цитирование любых указанных публикаций не следует толковать как признание их известным уровнем техники для настоящего изобретения.

Сокращения

Настоящее описание содержит множество сокращений, значение которых представлено в следующей таблице:

ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Использование подзаголовков, таких как «Общая информация», «Химия «Композиции», «Составы» и т.д. в данном разделе, а также в других разделах настоящей заявки предназначено лишь для удобства упоминания, а не для ограничения.

Общая информация

При использовании в настоящем документе термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах допустимого диапазона для конкретного значения, определенного специалистом в данной области техники, и может зависеть, в частности, от способа измерения или определения значения, например, от ограничений измерительной системы или технологии. Например, «примерно» может означать диапазон до 20%, до 10%, до 5% или до 1% или менее по обе стороны данного значения. Альтернативно, в отношении биологических систем или процессов термин «примерно» может означать в пределах порядка величины, в пределах 5 раз или в пределах 2 раз по обе стороны значения. Если не указано иное, числовые значения, представленные в настоящем документе, являются приблизительными, означая, что можно предположить термин «примерно» или «приблизительно», не указанный в явном виде.

Для обеспечения более краткого описания некоторые количественные выражения, представленные в настоящем документе, не имеют оговорки «примерно». Следует понимать, что независимо от того, использован ли термин «примерно» или нет, каждое количество, представленное в настоящем документе, относится к фактическому данному значению, а также относится к приближению данного значения, которое целесообразно предположить на основании общих знаний в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, обусловленные экспериментальными и/или измерительными условиями для данного значения. Если выход представлен в процентном выражении, то указанный выход относится к массе вещества, для которого дан выход, относительно максимального количества того же вещества, которое может быть получено в конкретных стехиометрических условиях. Концентрации, выраженные в процентах, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.

При использовании в настоящем документе термины в единственном числе следует понимать как обозначающие и единственное, и множественное число, если иное не указано в явном виде. Следовательно, термины в единственном числе (и там, где это уместно, их грамматические варианты) относятся к одному или более.

Группу объектов, связанных союзом «и», не следует понимать как необходимость наличия в указанной группе всех и каждого объекта, а следует понимать как «и/или», если в явном виде не указано иное. Аналогично, группу объектов, связанных союзом «или», не следует понимать как необходимость взаимного исключения в пределах группы, а также следует понимать как «и/или», если в явном виде не указано иное. Кроме того, несмотря на то, что объекты, элементы или компоненты согласно настоящему изобретению, могут быть описаны или заявлены в единственном числе, в границы его объема входит также множественное число, если в явной форме не указано ограничение до единственного числа.

Термины «включающий» и «содержащий» использованы в настоящем документе в открытом, не ограничивающем значении. Другие термины и выражения, используемые в настоящем документе, а также их варианты, если в явной форме не указано иное, следует толковать как не ограничивающие, в отличие от ограничивающих. Например: термин «пример» использован для обеспечения иллюстративных случаев рассматриваемого объекта, а не исчерпывающего или ограничивающего списка; прилагательные, такие как «обычный», «традиционный», «стандартный», «принципиальный», «известный» и термины с тем же значением, не следует толковать как ограничение описываемого объекта до данного периода времени или до объекта, имеющегося в настоящее время, а следует понимать как включающий обычные, традиционные, стандартные или принципиальные технологии, которые могут быть доступны или известны в настоящее время или в любое время в будущем. Точно так же, там, где настоящий документ относится к технологиям, известным специалистам в данной области техники, указанные технологии охватывают технологии, понятные или известные специалистам в настоящее время или в любое время в будущем.

Наличие расширяющих слов и выражений, таких как «один или более», «по меньшей мере», «но не ограничиваясь ими», или подобных выражений в некоторых случаях не следует понимать как предположение или необходимость более узкого случая в тех случаях, в которых могут отсутствовать указанные расширяющие выражения. После прочтения настоящего документа специалистам в данной области техники станет понятно, что иллюстрированные варианты реализации и их многочисленные альтернативы могут быть реализованы без ограничения до иллюстрированных примеров.

Химия

Термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильный фрагмент может представлять собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me, который также может быть структурно изображен символом «»), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые в свете стандартных знаний в данной области техники и указаний, представленных в настоящем документе, считаются эквивалентом любого из вышеперечисленных примеров. Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксил, алкокси, циано, тиоалкокси, амино и аминоалкил.

Термин «галогеналкил» относится к алкильному фрагменту, который может быть линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 12 атомов углерода, замещенных группами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl или -CH₂CF₂CF₃.

Термин «циано» относится к группе -CN.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклу, такому как моноциклический, конденсированный полициклический, мостиковый моноциклический, мостиковый полициклический, спироциклический или спирополициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 12 кольцевых атомов на карбоцикл. Если термин «циклоалкил» имеет определенную характеристику, такую как моноциклический, конденсированный полициклический, мостиковый полициклический, спироциклический и спирополициклический, то такой термин «циклоалкил» относится только к тому карбоциклу, который имеет указанную характеристику. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие структуры, в форме соответственно связанных фрагментов:

,

,

и .

Специалистам в данной области техники понятно, что структуры циклоалкильных групп, перечисленные или иллюстрированные выше, не являются исчерпывающими, и что могут быть выбраны также дополнительные структуры в границах объема описанных терминов.

Термин «галоген» представляет собой атом хлора, фтора, брома или йода. Термин «гало» представляет собой радикал хлора, фтора, брома или йода.

Термин «гетероатом», используемый в настоящем документе, относится, например, к О (атому кислорода), S (атому серы) и N (атому азота).

Термин «гетероарил» относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевой структуре, имеющей кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода и до четырех гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы), имеющему от 3 до 12 кольцевых атомов на один гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие структуры, в форме соответственно связанных фрагментов:

и .

Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент имеет один или более заместителей. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не имеет заместителей. Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями. При использовании термина «замещенная» для описания структурной системы замещение может иметь место в любом положении системы, допустимом валентностью. Если указанный фрагмент или группа не указана в явной форме как необязательно замещенная или замещенная конкретным заместителем, следует понимать, что такой фрагмент или группа считается незамещенной.

Формулы

Любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена для обозначения соединений, имеющих структуры, изображенные данной структурной формулой, а также некоторых вариаций или форм. В частности, соединения любой формулы, представленной в настоящем документе, могут иметь асимметричные центры и, следовательно, существовать в виде разных энантиомерных форм. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы, а также их смеси считаются входящими в указанную формулу. Так, любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена для обозначения рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, одной или более атропизомерных форм и их смесей. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис и транс изомеров), таутомеров или атропизомеров.

Символы и использованы для обозначения одинакового пространственного расположения в изображенных химических структурах. Аналогично, символы и использованы для обозначения одинакового пространственного расположения в изображенных химических структурах.

Соединения

При использовании в настоящем документе «соединение» относится к любому из: (а) фактически указанной формы такого соединения; и (b) любой из форм такого соединения в среде, в которой соединение находится при составлении названия.

Например, упоминание в настоящем документе соединения, такого как R-COOH, охватывает упоминание любого из, например, R-COOH(s), R-COOH(sol) и R-COO-(sol). В этом примере R-COOH(s) относится к твердому соединению, как, например, в таблетке или некоторых других твердых фармацевтических композициях или составах; R-COOH(sol) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и R-COO-(sol) относится к диссоциированной форме соединения в водной среде, независимо от того, образована ли такая диссоциированная форма из R-COOH, из его соли или из какой-либо другой структуры, которая образует R-COO- при диссоциации в рассматриваемой среде.

При использовании в настоящем документе термин «химическое соединение» собирательно относится к соединению вместе с производными соединения, включая соли, хелаты, сольваты, конформеры, нековалентные комплексы, метаболиты и пролекарства.

В одном аспекте химическое соединение выбрано из группы, состоящей из соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений Формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений Формулы (I) и фармацевтически приемлемых метаболитов соединений Формулы (I).

В другом примере выражение типа «воздействие соединения на соединение формулы R-COOH» относится к воздействию указанного соединения на форму или формы соединения R-COOH, которое существует или которые существуют в среде, в которой происходит такое воздействие. В другом примере выражение типа «взаимодействие соединения с соединением формулы R-COOH» относится к взаимодействию (а) указанного соединения в химически релевантной форме или формах указанного соединения, которое существует или которые существуют в среде, в которой происходит указанное взаимодействие, с (b) химически релевантной формой или формами соединения R-COOH, которая существует или которые существуют в среде, в которой происходит указанное взаимодействие. В этом отношении, если такое соединение, например, находится в водной среде, то следует понимать, что соединение R-СООН находится в такой же среде и, следовательно, указанное соединение подвергается воздействию частиц, таких как R-COOH(aq) и/или R-COO-(aq), где индекс «(aq)» указан для «водных» условий в соответствии со стандартным значением в области химии и биохимии. В указанных номенклатурных примерах выбрана карбоксильная функциональная группа; однако такой выбор предназначен не для ограничения, а лишь для иллюстрации. Следует понимать, что в отношении других функциональных групп могут быть предложены аналогичные примеры, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксильные, основные азотсодержащие группы, такие как амины, и любые другие группы, которые взаимодействуют или трансформируются известным образом в среде, содержащей указанное соединение. Указанные взаимодействия и трансформации включают, но не ограничиваются ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, в том числе гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящем документе не представлены дополнительные релевантные примеры, поскольку такие взаимодействия и трансформации в данной среде известны всем специалистам в данной области техники.

В другом примере в настоящий документ включено «цвиттер-ионное» соединение, которое относится к соединению, образующему цвиттер-ион, даже если оно в явной форме не упоминается в своей цвиттер-ионной форме. Такие термины как цвиттер-ион, цвиттер-ионы и их синонимы, цвиттер-ионное соединение(-ия), являются стандартными рекомендованными IUPAC названиями, которые являются общеизвестными и входят в стандартный набор определенных научных терминов. В этой связи термину «цвиттер-иона» присвоен уникальный идентификатор CHEBI:27369 в Словаре химических объектов, представляющих собой биологический интерес (ChEBI). Как в целом хорошо известно, цвиттер-ион или цвиттер-ионное соединение представляет собой в целом нейтральное соединение, имеющее формальные единичные заряды противоположных знаков. Иногда подобные соединения называют также термином «внутренние соли». В ряде источников такие соединения называют «диполярными ионами», хотя в других источниках последний термин считается неправильным. В качестве конкретного примера, аминоэтановая кислота (аминокислота глицин) имеет формулу H₂NCH₂COOH и в ряде сред (в данном случае в нейтральной среде) существует в форме цвиттер-иона +H₃NCH₂COO-. Цвиттер-ионы, цвиттер-ионные соединения, внутренние соли и диполярные ионы в известных и хорошо обоснованных значениях перечисленных терминов входят в границы объема настоящего изобретения, что в любом случае понятно специалистам в данной области техники. Поскольку нет необходимости называть каждый отдельный вариант реализации настоящего изобретения, который может определить специалист, то в настоящем документе в явной форме не приведены структуры цвиттер-ионных соединений, родственных соединениям согласно настоящему изобретению. Тем не менее, все такие структуры составляют часть вариантов реализации настоящего изобретения. В настоящем документе не представлены дополнительные релевантные примеры, поскольку такие взаимодействия и трансформации в данной среде, которые приводят к различным формам рассматриваемых соединений, известны всем специалистам в данной области техники.

В описанных соединениях могут присутствовать изотопы. Каждый химический элемент, содержащийся в соединении, в частности или в общем описанном в настоящем документе, может содержать любой изотоп указанного элемента. Любая формула, представленная в настоящем документе, предназначена также для обозначения форм без метки и изотопно-меченных форм указанных соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, изображенные представленными в настоящем документе формулами, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим определенную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²⁵I соответственно.

При обсуждении любой приведенной в настоящем документе формулы выбор конкретного фрагмента из списка возможных частиц для конкретной переменной не означает фиксирование одинакового выбора этих частиц для указанной переменной в других местах. Другими словами, если некоторая переменная присутствует более одного раза, то выбор для нее вариантов из указанного списка в одном месте не зависит от выбора вариантов для той же переменной в другом месте формулы, если не указано иное.

В качестве первого примера для терминологии заместителей, если заместитель S¹_пpимер представляет собой один из S₁ и S₂, и заместитель S²_пример представляет собой один из S₃ и S₄, то указанные обозначения относятся к вариантам реализации настоящего изобретения в соответствии со следующими наборами: S¹_пример представляет собой S₁, и S²_пример представляет собой S₃; S¹_пример представляет собой S₁, и S²_пример представляет собой S₄; S¹_пример представляет собой S₂, и S²_пример представляет собой S₃; S¹_пример представляет собой S₂, и S²_пример представляет собой S₄; а также эквиваленты каждого из перечисленных наборов. Соответственно, для краткости изложения, но не для ограничения в настоящем документе использована сокращенная терминология: «S¹_пример представляет собой один из S₁ и S₂», и «S²_пример представляет собой один из S₃ и S₄». Приведенный выше первый пример терминологии заместителей, который представлен в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящем документе. Упомянутое выше условие в отношении заместителей распространяется, где это применимо, на такие группы, как R¹, R², R³, R⁴ R^a, R^b, R^c, R^d, R^d1, R^e, R^e1, R^f, R^g, R^h, R^j, R^kR^m, Rⁿ и U, Y, Z, HAL, НЕТ, а также на любые другие общие символические обозначения заместителей, используемые в настоящем документе.

Кроме того, если для любого элемента или заместителя приведено более одного варианта, то варианты реализации настоящего изобретения включают различные независимые сочетания из списка возможных вариантов, а также их эквиваленты. В качестве второго примера терминологии заместителей, если в настоящем документе описано, что заместитель S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃, то данный перечень включает варианты реализации настоящего изобретения, для которых S_пример представляет собой S₁; S_пример представляет собой S₂; S_пример представляет собой S₃; S_пример представляет собой один из S₁ и S₂; S_пример представляет собой один из S₁ и S₂; S_пример представляет собой один из S₂ и S₃; S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃; и S_пример представляет собой эквивалент каждого из перечисленных вариантов. Соответственно, для краткости изложения, но не для ограничения в настоящем документе использована сокращенная терминология: «S_пример представляет собой один из S₁, S₂ и S₃». Приведенный выше второй пример терминологии заместителей, который представлен в общих терминах, иллюстрирует различные варианты обозначения заместителей, описанные в настоящем документе. Упомянутое выше условие в отношении заместителей распространяется, где это применимо, на такие группы, как R¹, R², R³, R⁴ R^a, R^b, R^c, R^d, R^d1, R^e, R^e1, R^f, R^g, R^h, R^j, R^kR^m, Rⁿ и U, Y, Z, HAL, НЕТ, а также на любые другие общие символические обозначения заместителей, используемые в настоящем документе.

Номенклатура «C_i-j», где j>i, используемая в настоящем документе для обозначения класса заместителей, относится к вариантам реализации настоящего изобретения, для которых индивидуально реализовано каждое и все возможные количества атомов углерода, от i до j, включая i и j. Например, термин C_1-3 независимо относится к вариантам реализации, которые имеют один атом углерода (C₁), к вариантам реализации, которые имеют два атома углерода (C₂), и к вариантам реализации, которые имеют три атома углерода (С₃).

Термин C_n-mалкил означает линейную или разветвленную алифатическую цепь с полным количеством N углеродных атомов в цепи, которое удовлетворяет условию n≤N≤m, где >n.

Любое упоминание в настоящей заявке двухвалентного заместителя включает различные варианты присоединения упомянутого заместителя при наличии более одной такой возможности. Например, упоминание двухвалентного заместителя -А-В-, где А≠В, в настоящем документе относится к такому двухвалентному заместителю, в котором А присоединен к первому замещенному фрагменту, и В присоединен ко второму замещенному фрагменту, а также относится к такому двухвалентному заместителю, в котором А присоединен ко второму фрагменту, и В присоединен к первому замещенному фрагменту.

В соответствии с приведенными выше соображением по обозначению номенклатуры заместителей следует понимать, что в настоящем документе явное упоминание некоторого набора возможностей означает, при наличии химического смысла и если не указано иное, независимое упоминание вариантов реализации данного набора, а также упоминание всех и каждого возможного варианта реализации подмножеств явно указанного набора возможных вариантов.

Термин «пролекарство» означает предшественник указанного соединения, который после введения субъекту образует in vivo соединение посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, при воздействии на пролекарство физиологического рН оно превращается в соединение Формулы (I)).

«Фармацевтически приемлемое пролекарство» представляет собой пролекарство, которое предпочтительно является нетоксичным, биологически перен