Способ получения 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина и вещества-предшественника 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина

Способ получения 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина и вещества-предшественника 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к способу для получения 2-фтор-4-бороно-L-фенилаланина, 4-боронофенилаланина (фторированный BPA)(BPA: 4-боронофенилаланин), и его веществ-предшественников.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] В настоящий момент, уделяется большое внимание позитронной эмиссионной томографии (PET), используемой в качестве метода, который обладает высокой чувствительностью в части превосходного осуществления количественного определения и может легко формировать изображения в соответствии с его подходом. Этот метод широко используется. Период полураспада диагностических реагентов для PET (изотопных маркеров), используемых для постановки диагнозов, является коротким, и изотопные маркеры вводятся, каждый независимо, в малом количестве, так что любой живой организм почти не подвергается воздействию излучения, исходящего от них. Следовательно, такой способ обследования является малоинвазивным способом обследования, соответственно, является сильно преимущественным для PET. Кроме того, PET является высокочувствительной даже по отношению к опухолям, которые с трудом определяются посредством CT (компьютерной томографии) или MRI (магнитной резонансной визуализации), и ткани их опухоли могут быть оценены по полученным методом MRI изображениям.

[0003] ¹⁸F-меченый BPA, где атом фтора ¹⁸F введен в BPA, который представляет собой борированную аминокислоту, используемую в качестве борсодержащего реагента для BNCT (бор-нейтрон-захватная терапия), был разработан в качестве молекулярного зонда для PET в работе Ishiwata в 1991 (Непатентный Документ 1). С того времени, исследование методом PET с использованием ¹⁸F-меченого BPA посредством настоящего зонда является важным методом для поддерживающей бор-нейтрон-захватной терапии. Иными словами, в клинических и исследовательских целях, изображение, полученное методом PET с использованием ¹⁸F-BPA при обследовании субъекта, заведомо может предоставить данные по распределению внутреннего накопления BPA, по соотношению ткани опухоли/нормальные ткани (соотношение T/N) и прочему. На основе этих данных, могут быть заранее оценены лечебные эффекты BNCT, и затем может быть выработан исследовательский или терапевтический план.

[0004] В способе синтеза Ishiwata, BPA подвергают прямому фторированию для получения ¹⁸F-меченого BPA, and ¹⁸F⁺ используют в качестве электрофильного реагента. Из дейтерия (D) и неона (Ne), ускоренных циклотроном, получают газ ¹⁸F, и затем пропускают через колонку, заполненную ацетатом натрия, для превращения газа в CH₃COO^-18F⁺. После этого, раствор BPA в трифторуксусной кислоте барботируют путем введения полученного таким превращением соединения в раствор. Таким образом, добиваются осуществления синтеза целевого ¹⁸F-меченого BPA.

[0005] В качестве другого способа для проведения синтеза ¹⁸F-меченого BPA, Vahatalo и др. предложили способ, в котором такой обычно применяемый способ является частично усовершенствованным (Непатентный Документ 2). Этот способ представляет собой способ с применением H¹⁸F, который может быть получен в большем количестве, для осуществления синтеза ¹⁸F₂ через CH₃¹⁸F в качестве промежуточного соединения. В результате инициирования реакции между CH₃I и H¹⁸F, который получают путем облучения протонов до H₂¹⁸O [по реакции ¹⁸O(p,n)¹⁸F], сразу синтезируют CH₃¹⁸F. Получающееся в результате соединение CH₃¹⁸F подвергают действию электрического разряда с тем, чтобы вызвать диссоциацию его связей C-F с получением ¹⁸F₂. Это соединение используют для проведения синтеза ¹⁸F-меченого BPA, эквивалентно способу синтеза Ishiwata.

ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0006] Непатентный Документ 1: Appl. Radiat. Isot., 42, 325, 1991

Непатентный Документ 2: J. Label. Compd. Radiopharm., 45, 697, 2002

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, ПОДЛЕЖАЩИЕ РАЗРЕШЕНИЮ ПОСРЕДСТВОМ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Однако, ¹⁸F-меченый BPA, полученный обычно применяемым способом синтеза согласно работе Ishiwata и др., имеет низкую удельную радиоактивность и, кроме того, чрезвычайно небольшой выход. И даже с применением усовершенствованного способа, выход остается по-прежнему небольшим, хотя удельная радиоактивность получающихся в результате молекул ¹⁸F-меченого BPA повышается.

[0008] Одной из задач настоящего изобретения является обеспечение нового производного BPA, которое может быть промежуточным соединением для синтеза ¹⁸F-меченого BPA.

[0009] Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения такого нового производного BPA, и способа получения фторированного BPA, включая ¹⁸F-меченого BPA, с использованием этого производного.

СРЕДСТВО ДЛЯ РАЗРЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0010] Для того, чтобы разрешить вышеупомянутые проблемы, авторы изобретения провели упорные исследования для выявления нового способа для осуществления синтеза фторированного BPA. Таким образом, было достигнуто настоящее изобретение.

[0011] В соответствии с вышеизложенным, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой:

[Формула 1]

где R¹ представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R² представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)₂) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R⁷ и R⁸ соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R¹⁰ и R¹¹ связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры); R³ представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N;

(если не считать то, что из этого исключаются следующие случаи:

1) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород, и R² представляет собой хлорогруппу,

2) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ являются водородом; R² представляет собой бромогруппу; и R¹ означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,

3) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой йодогруппу; и R¹ означает хлорогруппу или нитрогруппу,

4) случай, где R³ представляет собой водород; R² означает хлорогруппу; R¹ представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу; и один заместитель из R⁴ и R⁵ представляет собой водород,

5) случай, где R³ представляет собой водород; R² представляет собой бромогруппу; R¹ представляет собой хлорогруппу; и один из заместителей R⁴ и R⁵ означает водород,

6) случай, где R⁴ и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой хлорогруппу; и R¹ означает нитрогруппу,

7) случай, где NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N, и R² представляет собой фторогруппу, и

8) случай, где R¹ представляет собой хлорогруппу; R² представляет собой фторогруппу; R⁴ и R⁵ представляют собой водород; и R³ означает этильную группу).

[0012] В одном варианте осуществления, в вышеупомянутом соединении, R¹ представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R² представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)₂) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R⁷ и R⁸ соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R¹⁰ и R¹¹ связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R¹ и R² непременно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R³ представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N;

(если не считать то, что из этого исключаются следующие случаи:

1) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород, и R² представляет собой хлорогруппу,

2) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ являются водородом; R² представляет собой бромогруппу; и R¹ означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,

3) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой йодогруппу; и R¹ означает хлорогруппу или нитрогруппу,

4) случай, где R³ представляет собой водород; R² означает хлорогруппу; и R¹ представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу;

5) случай, где R³ представляет собой водород; R² представляет собой бромогруппу; R¹ представляет собой хлорогруппу; и один из заместителей R⁴ и R⁵ означает водород,

6) случай, где R⁴ и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой хлорогруппу; и R¹ означает нитрогруппу,

7) случай, где NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N, и R² представляет собой фторогруппу, и

8) случай, где R¹ представляет собой хлорогруппу; R² представляет собой фторогруппу; R⁴ и R⁵ представляют собой водород; и R³ означает этильную группу).

[0013] В одном варианте осуществления, в вышеупомянутом соединении, R¹ представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R² представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)₂) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R⁷ и R⁸ соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R¹⁰ и R¹¹ связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R¹ и R² непременно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R³ представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N;

(если не считать то, что из этого исключаются следующие случаи:

1) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород, и R² представляет собой хлорогруппу,

2) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ являются водородом; R² представляет собой бромогруппу; и R¹ означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,

3) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой йодогруппу; и R¹ означает хлорогруппу или нитрогруппу,

4) случай, где R³ представляет собой водород; R² означает хлорогруппу; и R¹ представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу;

5) случай, где R³ представляет собой водород; R² представляет собой бромогруппу; R¹ представляет собой хлорогруппу;

6) случай, где R⁴ и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой хлорогруппу; и R¹ означает нитрогруппу,

7) случай, где NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N, и R² представляет собой фторогруппу, и

8) случай, где R¹ представляет собой хлорогруппу; R² представляет собой фторогруппу; R⁴ и R⁵ представляют собой водород; и R³ означает этильную группу).

[0014] Настоящее изобретение также относится к способу для получения соединения, представленного следующей формулой:

[Формула 2]

(где X представляет собой F или ¹⁸F; R³⁰ представляет собой водород или защитную группу PG¹ для карбоксильной группы; R⁴⁰ или R⁵⁰ независимо представляет собой водород или защитную группу PG² для аминогруппы, или еще группы NR⁴⁰R⁵⁰ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N; и R¹⁵ и R¹⁶ связываются вместе посредством B (атомом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B), включающему в себя стадию использования соединения, представленного следующей формулой:

[Формула 3]

где R¹ представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R² представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту или сложный эфир борной кислоты (где R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R⁷ и R⁸ связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R¹⁰ и R¹¹ связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры); и R³⁰, R⁴⁰, и R⁵⁰ имеют значение, совпадающее с описанным ранее в данном документе.

[0015] Настоящее изобретение также относится к способу для получения ¹⁸F-меченого BPA, включающего в себя стадию использования соединения, представленного следующей формулой:

[Формула 4]

(где X представляет собой F или ¹⁸F; R³⁰, R⁴⁰, и R⁵⁰ имеют значение, аналогичное описанному ранее в данном документе значению; и R¹⁵ и R¹⁶ связываются вместе посредством B (атомом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B).

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] Новое соединение и способ получения по настоящему изобретению можно успешно использовать, в частности, для получения ¹⁸F-меченого BPA.

ТЕХНИЧЕСКОЕ ВЫПОЛНЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0017] Существующие способы для проведения синтеза ¹⁸F-меченого BPA представляют собой способы прямого фторирования BPA, и осуществляются, в частности, путем проведения электрофильной реакции с использованием ¹⁸F в качестве электрофильного реагента. Авторы изобретения уделили внимание следующему: на стадии получения газа ¹⁸F₂ в циклотроне, на стадии использования F⁺ из получающегося в результате газа ¹⁸F₂, и на некоторых других стадиях в таком применяемом пути синтеза, сталкиваются с соответствующими проблемами; и, кроме того, ¹⁸F-меченый BPA, получаемый в итоге, имеет сниженную удельную радиоактивность в результате вырабатывания продукта реакции из примешанных молекул ¹⁹F₂ или по некоторым другим причинам, и количество ¹⁸F-меченого BPA, которое можно использовать для постановки диагноза методом PET в соответствии с одним синтезом, составляет некоторое количество, позволяющее провести диагностику только для нескольких человек. Новый способ по настоящему изобретению для проведения синтеза ¹⁸F-меченого BPA полностью отличается от обычно используемых способов, и представляет собой способ синтеза, в котором используются анионы ¹⁸F. Этот способ предусматривает небольшую нагрузку на установку, и позволяет синтезировать ¹⁸F-меченый BPA с обеспечением большего выхода по сравнению с соответственными выходами согласно обычно применяемым способам синтеза.

[0018] В настоящем изобретении, прежде всего, выявлен новый способ получения фторированного BPA, в частности, способ получения ¹⁸F-меченого BPA. Кроме того, в таком новом способе для получения ¹⁸F-меченого BPA, получено несколько новых промежуточных соединений. С применением этого нового способа получения ¹⁸F-меченого BPA, ¹⁸F-меченый BPA может быть получен простым и удобным образом с высоким выходом.

[0019] В настоящем изобретении, в данном документе, выражение “фторированный BPA” означает:

[Формула 5]

или используется в качестве термина, включающего в себя следующий ¹⁸F-меченый BPA. В данном документе, ¹⁸F-меченый BPA означает:

[Формула 6]

В настоящем изобретении, обеспечивают новое промежуточное соединение, которое в итоге приводит к синтезу этих фторированных соединений BPA.

[0020]

В настоящем изобретении, новое промежуточное соединение имеет аналогичное значение, что и соединение, представленное следующей формулой:

[Формула 7]

где R¹ представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R² представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)₂), или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R⁷ и R⁸ соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R¹⁰ и R¹¹ связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры); R³ представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N;

(если не считать то, что из этого исключаются следующие случаи:

1) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород, и R² представляет собой хлорогруппу,

2) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ являются водородом; R² представляет собой бромогруппу; и R¹ означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,

3) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой йодогруппу; и R¹ означает хлорогруппу или нитрогруппу,

4) случай, где R³ представляет собой водород; R² означает хлорогруппу; и R¹ представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу; и один заместитель из R⁴ и R⁵ представляет собой водород,

5) случай, где R³ представляет собой водород; R² представляет собой бромогруппу; R¹ представляет собой хлорогруппу; и один заместитель из R⁴ и R⁵ представляет собой водород,

6) случай, где R⁴ и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой хлорогруппу; и R¹ означает нитрогруппу,

7) случай, где NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N, и R² представляет собой фторогруппу, и

8) случай, где R¹ представляет собой хлорогруппу; R² представляет собой фторогруппу; R⁴ и R⁵ представляют собой водород; и R³ означает этильную группу).

[0021] Хотя и без особых ограничений, однако, кроме того, предпочтительно, что R¹ представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R² представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)₂), или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R⁷ и R⁸ соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R¹⁰ и R¹¹ связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R¹ и R² обязательно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R³ представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N;

(если не считать то, что из этого перечня исключаются следующие случаи:

1) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород, и R² представляет собой хлорогруппу,

2) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ являются водородом; R² представляет собой бромогруппу; и R¹ означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,

3) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой йодогруппу; и R¹ означает хлорогруппу или нитрогруппу,

4) случай, где R³ представляет собой водород; R² означает хлорогруппу; и R¹ представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу,

5) случай, где R³ представляет собой водород; R² представляет собой бромогруппу; R¹ представляет собой хлорогруппу; и один заместитель из R⁴ и R⁵ представляет собой водород,

6) случай, где R⁴ и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой хлорогруппу; и R¹ означает нитрогруппу,

7) случай, где NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N, и R² представляет собой фторогруппу, и

8) случай, где R¹ представляет собой хлорогруппу; R² представляет собой фторогруппу; R⁴ и R⁵ представляют собой водород; и R³ означает этильную группу).

[0022] Кроме того, в другом варианте осуществления, предпочтительно, что R¹ представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R² представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)₂), или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R⁷ и R⁸ соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R⁹ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R¹⁰ и R¹¹ связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R¹ и R² обязательно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R³ представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R⁴ или R⁵ независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N;

(если не считать то, что из этого перечня исключаются следующие случаи:

1) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород, и R² представляет собой хлорогруппу,

2) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой бромогруппу; и R¹ означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,

3) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой йодогруппу; и R¹ означает хлорогруппу или нитрогруппу,

4) случай, где R³ представляет собой водород; R² означает хлорогруппу; и R¹ представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу,

5) случай, где R³ представляет собой водород; R² представляет собой бромогруппу; R¹ представляет собой хлорогруппу,

6) случай, где R⁴ и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой хлорогруппу; и R¹ означает нитрогруппу,

7) случай, где NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N, и R² представляет собой фторогруппу, и

8) случай, где R¹ представляет собой хлорогруппу; R² представляет собой фторогруппу; R⁴ и R⁵ означают водород; и R³ представляет собой этильную группу).

[0023] Кроме того, в другом варианте осуществления, предпочтительно, что R¹ представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R² представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R⁶)₃, N=N-NR⁷R⁸, OSO₂R⁹, NR¹⁰R¹¹, I⁺R¹³, (R^14-)I⁺R¹³, или борную кислоту (B(OH)₂), или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R⁶ представляет собой метил или н-бутил; R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R⁷ и R⁸ соединяются вместе посредством N с образованием азиридина, азетидина, пирролидина, или пиперидина; R⁹ представляет собой метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил, или необязательно замещенную фенильную группу; R¹⁰ и R¹¹ являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R¹⁰ и R¹¹ связываются вместе посредством N с образованием азиридина, азетидина, пирролидина, или пиперидина; R¹³ представляет собой С_1-6-алкил-замещенную фенильную группу, С_1-6-алкокси-замещенную фенильную группу, или фенильную группу, или еще представляет собой 5- 7-членную гетероциклическую группу, имеющую один или более атомов, выбираемых из N, S, и O; и R¹⁴ представляет собой галоген, тетрафторборатную группу, нитратную группу, трифлатную группу, сульфонилокси-группу, толуолсульфонилокси-группу, или перхлоратную группу) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R¹ и R² обязательно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R³ представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R⁴ представляет собой водород; R⁵ представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N;

(если не считать то, что из этого перечня исключаются следующие случаи:

1) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород, и R² представляет собой хлорогруппу,

2) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой бромогруппу; и R¹ означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,

3) случай, где все заместители из R³, R⁴, и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой йодогруппу; и R¹ означает хлорогруппу, или нитрогруппу,

4) случай, где R³ представляет собой водород; R² означает хлорогруппу; и R¹ представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу (здесь, один заместитель из R⁴ и R⁵ может представлять собой водород; однако, также включен случай, где ни R⁴, ни R⁵ не является водородом),

5) случай, где R³ представляет собой водород; R² представляет собой бромогруппу; и R¹ представляет собой хлорогруппу (здесь, один заместитель из R⁴ и R⁵ может представлять собой водород; однако, также включен случай, где ни R⁴, ни R⁵ не является водородом),

6) случай, где R⁴ и R⁵ представляют собой водород; R² представляет собой хлорогруппу; и R¹ означает нитрогруппу,

7) случай, где NR⁴R⁵ связываются вместе с образованием C₆H₅(C₆H₅)C=N, и R² представляет собой фторогруппу, и

8) случай, где R¹ представляет собой хлорогруппу; R² представляет собой фторогруппу; R⁴ и R⁵ означают водород; и R³ представляет собой этильную группу).

[0024] Новое промежуточное соединение по настоящему изобретению представляет собой особенно предпочтительно соединение, описываемое ранее в данном документе, где R¹ представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу; и R²