Патент ссср 276828

Патент ссср 276828

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ЯQ,« и;.,J- —,, ъ ", . «сфор библиотека МЬД

О п И (. Д H И Е 276828

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Со«оз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

1;л. 12р, 2

Заявлено 04.Х11.1968 (№ 1287674/23-4),ЪЦ1К, С 076 27/14

УД1с, 547.743.1.07(088.8) Приоритет О?.XII.1967, ¹ 55708, Великобритания

Комитет ао делам изоб««етеиий и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 14,VII.1970. Бюллетень № 23

Дата опубликования описания 3.XII.1970

Авторы изобретения

Иностранцы

Дэвид Миллер и Чарльз Сильвестр Фэйк (Великобритания) Иностранная фирма

«Бичам Груп Л имитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ П И РРОЛ ИДИ НОГУАНИДИН

R

NR у я — (сн,)„— x — С

В1 я, "ж, 1 2 8. (Нг) =-«БВв

Изобретение относится к способу получения физиологически активных соединений, которые могут найти поименение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения производных пирролидиногуанидииа общей формулы где R, R>, Rs — водород или алкил, R» — алкил или циклоалкил, R4, R.- — водород, алкил, ам«шо- или нитрогруппа или вместе образуют этиленовьш мостик, п=-2=8, заключается в том, что соединение общей формулы где R, Кь R-, 1,г имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействшо с гу анидирующнм агентом, например солью О- или

S-алкилпзотиомочевпны, при кипячении в водном этаноле с последующим выделением цслевого продукта известным способом.

В качестве гуанпдирующего агента могут быть использованы также цианамид или его натриевос производное, соль 1-гуанил-3,5-диметилпиразола, S-алкилизотиосемикарбазпд, N-метил-li ш«тро-N-ш«трозогуанидин или 2нитроам«шоимидазолин.

Пример 1. 11,85 г 3-хлорметилбутин-1ола-3, 60,8 г этилендиам«шгидрата (63,4 лг г) и 40 лгл этапола нагревают с обратным холодильником в течение 17 час. После этого отгоняют растворптель и избыточный этилендиамин в вакууме и приливают еще 10 л«л 40 "/оного водного раствора едкого патра. После удаления воды из смеси путем применения беизола в качестве азеотропа и растворителя дает масло весом 9,67 г. Это масло перегоняют с получением 1-(р-аминоэтил) -3-метилпиролла в количестве 5,82 г (47%); т. кип.

65,5 — 66 C (2 лглг рт. ст.); n o 1,5115.

Найдено, о о: С 67,75; Н 9,7; N 22,61.

Вычислено для С«Н«2Х2,,(: С 68,0; Н 10,2;

N 22,9.

276828

12 г пиррола гидрируют при комнатной температуре и давлении 35 ат в 250 лл этанола и 40 лл 5 и. соляной кислоты с 5 o катализатора (в виде окиси алюмщшя с 5% родня). Спустя 60 час катализатор отфильтровывают» отгоняют растворитель в вакууме. Остаток растворяют в воде, подщелоченной разбавленным раствором едкого патра, » непрерывно экстрагируюг раствор эфиром, что дает масло весом 11,6 г. Дпстилляцпя этого масла позволяет получить 8,72 г 1-(II-аминоэтил) -3-метилпирролидина (68 /о ); т. кип.

66"С (14 лл рт. ст.); »D 1,4631.

Найдено, %. С 65,8; Н 12,6; М 22,1.

Вычислено для С-,Н.oN, %: С 65,5; Н 12,5;

М 21,9.

3,84 г пирролидина, 4,17 г S-метилизотиоуронийсульфата, 30 яа этанола и 20 лл воды нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 «ас. После охлаждения раствор отфильтровывают, нейтрализуют его 5 н. серной кислотой (6,0 лл) и выпаривают в вакууме до образова»ия вязкой жидкости. Прп кипячении последней с этанолом получают

7,31 г бесцветного твердого вещества (91%); т. пл. 233 — 237 С (разложение).

Перекристаллизация из водного спирта дает 5,4 г 1-(6-гуанидиноэтил)-3-метилпирролидинсульфата (68% ); т. пл. 243,5 — 245,5" С (разложенпе); имеет вид бесцветных пластинок.

Найдено, ojo С 35,4; II 7,9; N 21,2; S 12,2.

Вычислено для С I oNiSO», %. С 35 8;

I 7,5; N 20,9; S 1 1,9.

Пример 2. 48,15 г 3-хлорметилгептпн-1ола-3, 182,4 г этилендиамингидрата (190,2 лл) и 120 лл этанола нагревают с обратным холодильн»ком в течение 20 час. Обработка по примеру 1 дает 24,1 г 1-(P-амипоэтил)-3-и-бутплпиррола (49% ); т. кип. 106 †1"С (3 лл рт. ст.); п 1,4982.

Найдено, %. С 72,2; Н 11,1; Х 17,1.

Вычислено для С ОН Мд . С 72,3; II 10,8; ч 16,9.

Гидр»рова»пе этого пиррола в количестве

12,4 г в течение 48 час при комнатной тем»ературе и давлении 49 azë в этаноле (250 лл) и 5 н. соляной кислоте (30 лл) в присутствии

4 г окис» алюминия с 5% родня в качестве катализатора дает 7,91 г 1-(P-аминоэтил)-3 и.бутилпирролидпна (62%); т. кип. 90 — 92 С (1 лл рт. cr.); и о 1,4650.

7,66 г пирролпдпна, 6,28 S-метилизотиоуройнийсульфата, 50 лл этанола и 30 л г воды подвергают нагреванию с обратным холодильником в тсчеппе 3,5 час. Обработка полученного сырого продукта по вышеуказанному способу дает 10,4 г 1-(1--гуанидиноэтил)-3-и-бутилпирролидинсульфата (73% ); т. пл. 194—

197 С (разло кение) в виде бесцветных пластинок.

Найдено, %: С 42,2; Н 8,5; N 18,15; S 10,6.

Вычислено для С Н..ÄN, $0», %: С 42,5;

Н 8,4; N 18,0; S 10,3, 5

4

П р и м 0 р 3. 57 г 4-«лорметилпентин-!.— ола-4, 150 г безводного этилендпамипа (166 лл) и 150 лл этанола нагревают с обратным «олодильником в тече»ис 17 час. Ооработка по примеру 1 позволяет»олучпть

26,9 г 1- ((-аминоэтил) -2,4-дпметплпиррол,i (45%); т. кип. 72 С (0,9 лл рт. ст.); и",, 1,514().

Найдено, jo. С 69,6; Н 10,15; N 20,2.

Вычислено для СзН,4М,,: С 69,61, Н 10,15; I «20,3.

Гидрирование 13,96 г п»ррола в тех же условиях, которые описаны в примере 1, да»т

6,98 г 1- (!3-аминоэтил) -2,4-диметилпирролидина (48 /о); т. кип. 71 С (14 лл рт. ст.); и",, 1,4578.

Найдено, %. С 67,2; 1-1 13,2; N 19,7.

Вычислено для С I< N"„%. С 67,6; Н 12, i;

М 19,7.

В качестве другого варианта можно для гидрирования использовать ледяную или водную уксусную кислоту в качестве растворит(.ля вместо этанола с 5 и. соляной кислотой.

Катализатор может состоять из глинозема с

5 /о родня или из активного угля с 5 или 10"-, палладия. Выходы пр» гидрировании колеблются от 40 до 60%.

Обработка 6,59 г пирролпдпна, 6,45 г S-м»тилпзотиоуронийсульфата в водном этаполе с обратным холодильн»ком в течение 3,5 час с последующей обработкой по примеру 1 дает

6,46 г 1- (!3-гуаниди»оэтил) -2,4-димет»лпирролиди»сульфатгидрат" (50%); т. пл. 291-—

292 C (разложение) с перекристалл»зацией»з ацетона и воды.

Найдено, %: С 36,1; Н 8,3; N 18,9; $10,8.

Вычислено для CoI1 Х. $0 Н О, % .. С 36,0;

Н 8,0; N 18,7; $10,7.

Пример 4. 15,8 г 3-хлорметилгексин-! ола-3, 39 г безводного этилендиамина (43,5 лл) и 50 лл этанола нагревают с обратным холодильником ь течение 21 час. Обработка по примеру 1 дает 10,8 г 1-((j-амине>этил) -3-и-пропилпиррола (66% ); т. кпп. 58-—

60 "С (0,1 лл рт. ст.); и 1,4990.

Найдено, О/О С 71,0; "I 10,7; N 183 Выч»слепо для CoH>oN, %: С 71,1; Н 10,5;

N 18,4.

Гидрировапие 9,4 г пиррола в те«же условиях, что указаны в примере 1, дает 7,2 г 1(!3-аминоэтил) -3-и-пропилпирролидина (74% ); т. кип. 59,5 — 60 С(0,7 лл рт. ст.); и, 1,4641.

Найдено, %: С 69,3; Н 13,0; N 16,9.

Вычислено для С9 I oN, %: С 69,25; Н 12,8:

N 17,9.

Обработка 4 г пирролидина 3,6 г S-иетилизотиуронийсульфатом в водном этаноле с обратным холодильником в течение

3,5 час с последующей обработкой по примеру

1 дает 2,4 г 1- (!З-гуанидиноэтил) -3-и-пропилпирролидинсульфатгемидрата (32% ); т. пл.

>300 С (из эталона и воды).

Найдено, %, С 39,2; Н 8,0; К 18,2, S 11,1.

Вычислено для СдН М.$04 >/ Н0,%:

С 39,4; Н 8,2; N 18,3; S 10,5.

276828

Пример 5. 60,2 г 4-хлор-3-фенилбутин1-ола-3, 108 г безводного этилендиамина (120 л1л) и 200 л1л этаиола подвергают нагреванию в течение 24 час с обратным холодильником. Обработка по примеру 1 дает

33,1 г 1-(р - аминоэтил) - 3 - фенилпиррола

154%); т. кии. 116 — 122 С (0,06 лл рт. сг.) и1 1,6195. Индентифицировап как хлоргидрат, о т. пл. 204 — 207 С (разложение).

Найдено, /ю. С 64,7; Н 7,0; 12,5; С1 1о,3.

Вычислено для С1 Н14N, I-ECI,,, ю. С 64,7;

H 6,7; N12,,6; ;С1 16,0.

Гидрирование пиррола, взятого в количестве

10 г в тех же условиях дает 4,2 г 1-(P-амииоэтил) -3-циклогексилпирролидина (41;ю ): ю! т. кип. 90 — 91 "С (0,4 лл рт. ст.); п1 1,49438.

Найдено, ю. С 73,75; Н 12,5; И 13,85.

Вычислено для Cl Н;;Хе, ",ю. С 73,5; Н 12,2:

N 14,3.

Обрабатывают 9,8 г пирролидипа 6,7 г

S-метилизотиуронийсульфата в водном этаноле с обратным холодильником в течение

3,5 час с последующей обработкой ио примеру 1. Получают 14,3 г 1- (р-гуанидиноэтил) -3циклогексилпирролидинсульфата -сесквип1драта (81ю/ю); т. пл. 208 — 211 С (Разложение) из этанола и воды.

Найдено юнас. С 43,1; EI 8,25; N 15,2; S 9,2.

Вычислено для Сгю,H. .,N 801 "-, Н О, oo.

С 43,0; Н 8,55; Х 15,4; S 8,8.

Пример б. 22,4 г 3-хлорметилпентил-1ола-3, 60,1 г безводного этилендиамина (67 лл) и 100 лл этанола нагревают с обратным холодильником 24 час. Обрабатывают по примеру 1. Получают 14А г 1-(Р-аминоэтил)3-этилииррола (62ю ю); т. кип. 64,5 — 65 "С (0,9 лл рт. ст.); пD 1,5067.

I-!айдеио, ",ю. С 69,2; Н 10,3; N 20,1.

Вычислено для С8Нг4Хi, %: С 69,6; 11 10,1, N 20,3.

Гидрируют 12,3 г пиррола в тех же условиях, что в примере 1. Получают 7,3 г 1-(Рюампноэтил) -3-этилпирролидина (57% ); т. кип.

79 — 81 С (14 лл рт. сг.); и,8 1,4633.

Найдено, ю о. С 67,3; H 12,7; N 19,65.

Вычислено для СюН1юКю, %: С 67,6; Н 12,7; т

Обрабатывают 5 г пирролидииа 4,9 г S-метилизотиоуроний сульфата в водном этацоле с обратным холодильником в течение 3,5 час с последующей обработкой по примеру 1. Получают 7,5 г 1- (to-гуаиидиноэтил) -3-этилпирролидипсульфата (74ю o); т. пл. 259 — 261 С (разложение). Перекристаллизация из этанола и ьоды.

Найдено, юю . .С 38 0; H 7,9; N 19,4; S 11,3.

Вычислено для C, I qqN4SO4, %. С 38Д

Н 7,8; К 19,85; S 11,35.

Пример 7. 52,2 г 4-хлорметилгексин-1ола-4,122 г безводного этилендиампна (136 л1л) и 200 лл этанола нагревают с обратllblM холодильником 30 час. Обрабатывают по примеру 1, получают 36,7 г 1-(р-аминоэтил)5

1О

15 го

25 зо

4О

5О

6

4-этил-2-метплш;ррол (68%): т. кип. 82 — 87 С (1,3 — 1,8 лл рт. ст.); n o 1,5087.

Найдено %: С 71,0; Н 10,5; М 18,3

Вычислено для Сю1-1,юX. ",:ю. С 71,1; Н 10,5;

N 18,4.

Гидрируют 33,1 пиррола в условиях, описанных в 111:имере 1. Получают 12,2 г 1-((эаминоэтил) -4-этил-2-мет11лпирролидина (Збю/ю ); т. кип. 88 — 89,5 C (15 лл р т. ст.); и в 1,4598.

Индентифицпру1от как дитолуол-и-сульфонат; т. пл. 157 — 158 С.

Наидено, " ю С 54 4; 11 7,2 N 5 б

Вычислено для Сю;,Н1юМюЬ Ою, Д: С о5, ;

Н7,2; X5,6; S 12,8.

Обоабатывают 6 г ш1рролидина, 5,4 г S1 метплизотиоуроиийсульфата в водном этаноле с обратным холодильником в течение 3 час с последую;цсй обработкой по примеру 1. Получают 8,0 г 1- (j3-гуанидиноэтил) -4-этил-2-метилгшрролидинсульфат (70 !o ); т. ил. 248—

250,5 С (разложение из этанола и воды).

Найдено "!o: С 40.7 Н 82 N 188; S 11 2.

Вычислено для С1юН-,4Х450,:, ",ю. С 40,6;

Н 8,1; N 18,9; S 10,8.

П р и м ер 8. 71,5 г 3-бромпропина (45 лл) растворяют в 200 лл эфира и 10 лл этого раствора подмешивают к 14,65 г магниевых стружек, покрытых 200 лл эфира. После иачалcã

lа реакции смесь охлаждают до — 10 С и остаток раствора бромпропица приливают по каплям при — 10"С. Затем приливают по каплям 55,7 г I-хлор-3,3-диметплбутанона-2 в

200 лл бензола и перемешивают смесь еще

4 час прп — 10 С. После этого добавляют

250 лл 5 и. серной кислоты и затем 250 лл воды. После фильтрации прод кты экстрагируют эфиром, эфирную ьытяжку промывают водой и насыщенным раствором двууглекислого натрия и водой, и эфир сушат над сернокислым магнием и перегоняют в вакууме.

Тщательное фракционирование сырого масла (65,3 г) позволяет получить, с одной стороны, 4,2 г 4-хлорметил-5,5-«zölìåòèëãåêñïí - 1-ола-4

14,5 (6%); т. кип. 65 — 68-"С (3 б лл рт. ст.); np

i,4828 п, с другой — 7,9 г 4-трет-бкт11л-4,5эпоксипентпна-1 (14% ); т. кип. 36 — 38,5 С (3,5 лсл1 рт. ст.); и т 1,4482.

3 г 4-хлорметпл-5,5-диметилгексин-1-ола-4, 6,2 г безводного этилендиамина (6,7 лл.) и

100 лл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. После обработки

Но примеру 1 получают 2.2 г 1-((3-аминоэтил)4-трет-бутил-2-метилпиррола (71ю ю ); т. кип.

60 — 62 С (0,05.11л1 рт. cr.); и 1,5007.

Найдено, "ю. С 73,1; Н 11,3; N 15,1.

Вычислено для С 1НююХ, %. С 73,3; Н 11,1;

Х 15,6.

По другому варианту исходят из 6,85 г

4-трет-бутил-4,5-эпоксипентина-1, 17,75 г безводного этилендиамина (19,4 л4л) п 100 л1л этанола, которые нагревают с обратным холодильником 24:ас, удаляют растворитель и избыточный этилендиамин в вакууме и отделяют воду путем образования азеотропа

276828 бензолом. Отгоняют растворитель и дистиллируют, получают 6,4 г 1-(P-аминоэтил)-4-третбутил-2-метилпнррола (72 о/о ) .

Гидрируют 7 г пиррола в тех же условиях, что и в примере 1. Получают 4,3 г 1-($-аминоэтил)-4-трет-бутнл-2-метилнирролндина (60 " о ); т. кип. 105 — 109"С (14 11 Il рт. ст.); п 1 4618.

Найдено, /о. N 14,8.

Вычислено для C>, оо. N 15,2.

Обрабатывают 3,3 г пирролидина $-метилнзотиоронийсульфатом (2,5 г) в водном этаноле с обратным холодильником в течение

3,5 час с последующей обработкой по примеру 1. Получаюг 4,2 г 1-(P-гуанндиноэтил)-4трет-бутил-2 -метилпирролидннсульфатгемигндрата (70о/о); т. пл. 246 — 249 С (разло>кение) прн перекристаллизацни пз этанола н воды.

Найдено, Я>. С 43,4; Н 8,7; N 16,5; $9,8.

Вычислено для С;,: IgNg$0g /„:H О, С 43,2; Н 8,7; N 16,8; $9,6.

Пример 9. 143,3 г 4-хлор-3-метилпентин-1ола-3 и 450 г безводного этилендиамина нагревают с обратным холодильником 6 суток.

Обрабатывают по примеру 1. Получают 60,0 г

1- (P-аминоэтил) -2,3-диметилпиррола (43 /о ); т. кип. 72 С (0,9 мм рт. ст.); и „о 1,5162.

Найдено, о/о. С 69,75; 1-1 10,3; N 20,5.

Вычислено для СВНь М, ",о. С 69,6; Н 10,15;

N 20,3.

Гидрированием пиррола (27,6 г) в тех же условиях, что указаны в примере 1, получают

16 г 1- (P-аминоэтил) -2,3-димстилппрролидина (56,5 /о); т. кип. 81 — 83 С (18 мм рт. ст.); и, о

1,4640. Идентифицирован как дипикрат; т. пл.

320 †3 С.

Найдено, /о. С 40,0; Н 4,1; N 18,5.

Вычислено для С оН iNqOi4, /о. С 40,0;

Н 4,0; N 18,7.

Обрабатывают 8,0 г ннрролидина, 7,8 г Sметилизотиоуронийсульфата в водном этаноле с обратным холодильником в течение 5 час и последующую обработку по примеру 1 приводят к 13,6 г 1-((-гуанидиноэтил)-2,3-диметилпирролидинсульфата гемигидрата (86 "/о ):, т. пл. 272 — 274 C (разложение).

Найдено, /о. С 37,35; Н 7;8; 1х1 19,6; S 11,2.

Вычислено для С. I N;$0. >, Н О, Д:

С 37,15; Н 7,9; N 19,2; $11,0.

1- (P-аминоэтил) -2,3- днметилпирролидин, полученный по вышеуказанному, состоит из смеси цис- и транс-изомеров в отношении соответственно 65: 35. Эти изомеры могут быть разделены путем препаративной техники газожидкостного хроматографирования на колонке с 20о/о силиконового масла ДС==550 на целите с применением азота в качестве газа-носителя.

Каждый из чистых изомеров обрабатывают

S-метилизотиоуронийсульфатом обычным путем с последующей обработкой по примеру 1.

Получают иис-2,3 - диметил-1-(р - гуанидиноэтил)-пирролидиносульфат; т. пл. 292 — 295 C (разложение) .

Найдено, о о, С 38,6; Н 8,0; Х 20,0; $11,4.

Зо

Вычислено для СоН.„N SO<, /о: С 383;

Н 7,8; N 19,9; S 11,35.

Транс-2,3-диметил-1-(P-гуанидиноэтил)- пирролидиносульфатгемигидрат; т. пл. 294—

295 С (разложение).

Найдено, /о. С 37,4; Н 7,8; N 18,7; S 11,0.

Вычислено для Со I;>N4$04 >H О, /о ..

С 37,15; Н 7,9; N 19,2; S 11,0.

Пример 10. 210 г 3-хлорбутанона-2 в

500 мл бензола приливают по каплям при перемешивании к раствору бромистого пропаргилмагния, приготовленному из 357 г 3-бромпропина (225 мл) и 72 г магниевых стружек по примеру 8 в эфире прн температуре — 10 С.

Обработка по примеру 8 дает 230.9 г 5-zzrop-4метилгексин-1-ола-4 (80 /о ); т. кип. 35 — 40 С (0,7 мм рг. ст.); п 1,4702.

Найдено, о(о. Cl 23,5.

Вычислено для С-,Н .С10, о/о. Сl 24,2.

146,5 г 5-хлор-4-метилгексин-1-ола-4 и 360 г этилендиамина (400 мл) нагревают с обратным холодильником в течение трех суток и обрабатывают по примеру 1. Получают 115,1 г

1- (P-аминоэтил) -2,3,5-триметилпиррола (76о/о); т. кпп. 60 — 65 С (0,01 мм рт. cr.); п 1,5171.

Найдено, о . С 70,3; Н 10,6; N 18,1.

Вычислено для СоНн;Хъ ",p. С 71,1; Н 10,5;

N 18,4.

Гидрирование пиррола (20 г) в тех же условиях, что и в примере 1, дает 15,6 г 1-(раминоэтил)-2,3,5-триметилпирролидина (77о/о); т. кип. 78,5 — 80 С (11 мм рт. ст.); nD 1,4995.

ИндентифицироваH как дипикрат; т. пл. 227—

228 С.

Найдено, /о. С 41,0; Н 4,3; N 18,4.

Вычислено для С Н,-ON;Oi4, "/о. С 41,05 .

Н 4,2; N 18,25.

Обрабатывают 7,1 г пирролиднна, 6,3 г Sметилизотиоуронийсульфата в водном эталоне с обратным холодильником в течение 4 час по примеру 1 с выходом 9,7 г 1-(P-гуанидиноэтил) - 2,3,5 - триметилпирролидинсульфата (72о о); т. пл. 275 — 278 С (разло>кение) из метанола и воды.

Найдено, o/o. С 40,3; Н 8,2; N 18,7; S 10,9.

Вычислено для CipHz;N<$04,,о . С 40,6;

Н 8,1; N 18,9; Р 10,8.

Пример 11. Бромистый этилмагннй, приготовленный из 164,0 г бромистого этила (113 мл) и 36,0 г магниевых стружек в эфире, приливают в течение 1 час к 700 мл эфира, насыщенного бутином-1. В течение этого процесса внутренняя температура ниже 10" С и через реакциойную смесь пропускают непре. рывно бутин-1. Затем смесь охлаждают до 5 С и по каплям приливают к ней 93 г хлорацетопа. После перемешивания в течение ночи при комнатной темперагуре приливают осторожно насыщенный раствор хлористого аммония (250 мл), отфильтровывают неорганический осадок и промывают его эфиром. Фильтрат промывают водой, сушат над сернокислым магнием и выпаривают в вакууме с получением масла весом 136 г. Путем тщатель.

276828

10 ного фракционирования получают 57,5 г 5хлорметилгексин-3-ола-5 (39%); т. кип. 81 С (11 лл рт. ст.); и" 1,4710.

Найдено, % . .С 57,2; H 7,6; CI 24,5.

Вычислено для С-,НиС10, %. С 57,3; 1-1 7,5;

CI 24,2. Выделяют также 24 г 2-хлорметилбутанола-2 (20% ) путем реакции между нсизменным бромистым этплмагнием п хлорацетоном.

1О

48,8 г 5-хлорметилгексил-З-ола-5, 108 г безводного этилендиамина (120 лл) и 150 л»: этанола нагревают с обратным холодильником в течение суток. Обработка по примеру

1 дает 36,8 г 1-((-аминоэтпл)-2-этил-4-мети.",пиррола (73% ); т. кип. 79 — 80 С (0,12 льч рт. ст.); n" 1,5085.

Найдено, %. С 70,4; Н 10,8; N 18,0.

Вычислено для С Н1„-М, %: С 71,1> Н 10,5;

N 18,4. 20

Гидрировапие 20 г ппррола в тех же условиях, которые описаны в примере 1, дает

18,1 г 1- ((I-аминоэтил) -2-этил-4-метилпирролпдина (88%); т. кип. 82 С (12 л»я рт. ст.); и „

1,4610. Идентифицирован как дипикрат; т. пл.

180 †1 С.

Найдено, %: С 41,3: Н 4,3; N 18,1.

Вычислено для С 1НОХВО, %: С 41,05;

Н 4,2; N 18,25.

Обработка 7,6 г пирролидпна G,95 г S-метилизотиоуронийсульфата в водном спирте обратным холодильником в течение 4,5 час и последующая обработка по примеру 1 дает ! 0,6 г 1- (P-гуанидиноэтил) -2-этил-4-метилпирролидинсул ьф ата (71 % ); т. пл. 272 — 274-" < 55 (разложение) из водного эталона.

Найдено, %: С 40,05; Н 8,2; N 18,6; S 11,4.

Вычислено для Cool lg;N4$04, %: С 40,G;

Н 8,1; N 18,9; $10,8.

Пример 12. 25 г 4-хлорметилпентин-1- 4о ола-4, 84,5 г 1,3-диаминопропана (95 лл) и

200 мл этанола нагревают с обратным холодильником 23 час. Растворитель отгоняют в вакууме, добавляют 40%-ный водный раствор едкого натра в количестве 18,9 лл и смесь 45 экстрагируют хлороформом. Хлороформные вытяжки концентрируют до небольшого обьема в вакууме и концентрированный раствор экстрагируют петролейным эфиром (60-80 С). После сушки над сернокислым Магнием петролейный эфир выпаривают в вакууме до остаточного сырого масла (17,1 г). Дпстилляция дает 14,1 г 1- (у-аминопропил)2,4-диметилпиррола (50 " о ); т. кип. 78 — 80 С (1 мл рт. ст.); и о 1,5081.

Найдено, %: С 71,55; II 10,6; N 18,4.

Вычислено для С IioNq, %. С 71,1; Н 10,5;

М 18,4.

Гидрированпе 11,6 г пиррола в условиях, gp описанных в примере 1, дает 8 г 1-(у-аминопропил) -2,4-диметилпирролидина (66% ); r. кип. 82 — 86 С (13 л лх р:. ст.); и" 1,4595. Идентифицирован как дипикрат; т. пл. 195 — 198 С.

Найдено, %: С 41,0; II 44; М 18,2. 65

Вычислено для C ;HooN>Ok„, %: С 41,05;

Н 4,2; iN 18,25.

Обработка 1,32 г пирролидпна 1,18 г

S-метплпзотиоуронпйсульфата в водном спирте с обратным холодилшшком в течение

3,5 час и последующая обработка по примеру

1 дает 1,4 г 1- (у-гуанпдинопропил) -2,4-дпмстилпирролпдинсульфатгемигидрата (56% ); т. пл. 292 — 294 С (разложение) из этанола и воды.

Найдено, ",o . .С 39.8; I! 8,2; N 18,3; $10,6.

Вычислено для Ciol1.Л;$0 . 1/Н О, С 39,4; Н 8,2; N 1 8,3; $ 1 0,5.

Пример 13. 17 г 4-хлорметилпентпн-1ола-4, 60 г 1,8-дпамино-н-окт",íà и 150 лл этанола нагревают с обратным холодильником и течение 24 час. Обработка по примеру 12 даст

17,2 г 1-(«i-ампшо-и-октил) -2,4 - диметплпиррола (G0%); т. кип. 112 — 114 С (0,02 лая, рт. ст.); n„1,-1919.

Найдено ос. С 75,7; -I 12,0, N 12,4.

Вычислено для Сi IqoN„, oo. С 75,8; Ii 11,6;

М 12,6.

Гпдрпрование 14,7 г пиррола в тех же условиях, что и в примере 1, дает 10 г 1-(и-ампно-и-октил) -2,4-дпметилпирролидина (50%); т. кпп. 96 С (0,35 л»н рт. ст.); и з 1,4620.

Найдено, %: С 73,8: Н 13,5; N 12,2.

Вычислено для СыН;,oN, %. С 74,3; Н 13,3;

М 12,4.

Обработка 4 г пирролидпна 2,5 г $-метилизотпоуронпйсульфата в водном этаноле с обратным холодильником в течение 3,5 час с последующей обработкой по примеру 1 дает

6,5 г 1-(io-гуанидино- н-октил)-2,4-диметилпирролпдинсульфатгидрата (95% ) в виде гигроскопичпой cMo;Ib»

Найдено, %. С 47,1; Н 9,75; N 14,5; S 8,7.

Вычислено для С1;Н.. N,SÎ, 110, %: С 46,9;

Н 9,4; N 14 6; $8 3.

Прим ер 14. К раствору 14,2 г 1-(fi-ампноэтпл) -2,4-диметилппрролпдпна (синтезирован по примеру 3) прп перемешиганин в 50 Д-ном водном этаноле (100 лл) добавляют небогишими порциями 10,1 г М-метил-N -нптро-Хнитрозогуанидин. Следят за тем, чтобы темперагура смеси была ниже 20 С. После перемешиванпя в течение ночи кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 50%ным водным этанолом и сушат над пятпокисью фосфора. Перекристаллпзацпя пз этилацетата дает 7.45 г N-P-(2,4-димстпл-I-пирролидинпл)этил-N -нитрогуанидпна (46%); т. пл. 121 С в виде бесцветных пластинок.

Найдено, %. С 47,3; Н 8,4; N 30,9.

Вычислено для CoHioN,Î, %. С 47,2: Н 8,3;

N 30,6.

6,9 г гуанидпна растворяют в бутаноне н через раствор пропускают безводный хлорводо. род до тех пор, пока не окончится выпадение

7,95 г монохлоргпдрата (99 o); т. пл. 158 С.

При перекристаллизацпи пз этанола получают бесцветные пластинки, которые плавятся прп

158 С.

276828

Найдено, . С 40,6; Н 7,55; N 2645 СI 13,5, Вычислено для С,Н."15Х.-С10, /р . С 40 7;

Н 7,5; N 26,4; С 1 1 3,4.

П р и м 0р 15. 7,1 г 1-((3-ампноэтил)-2,4-дпметплппрролпднна (получа1от по примеру 3), обрабатывают 8,2 г S-метплпзотпосемикарб»зидйодгидрата в этяноле прп комнатной температуре в течение 30 час. После этого вьшяривают смесь в вакууме и маслянистый ост»Tor(расгaop5110T В;,Iппимс1лы1ом количестве этаполя. Эфиром можно высадить 9,1 г бесцветного твердого вещества (79О/о); т. пл. 110--111 С. Прп перскристяллизяции из смеси этяполя с эфиром этот осадок превращается в

7,75 г г4-амино-Х-)3- (2,4-дпмстил-1-пирролпдппи;1) -a rrr rri akrngrr 4oi ro,1|1 II7,1>a i a (67 !p );

113 — 114 С, бесцветные пластинки.

Найдено, /о. С 32,8; II 6,6; N 21,4; I 38,4.

Вычислено для CpH pN.-I, /о. С 33,0; Н 6,7;

N 21,4; 1 38,8.

Пример 16. 21,9 1- ((-ам1шоэтил) -2,471IiiICTkrEIIIklp рО 7n3kIHa (IIG 1) чают пО примеру 3) и 4,4 г 2-нптроаминоимидазол1ша смешивают в колонке Вигре и нагревают в масляной бане до 130 С. 1!яч1171п1ая бурная реякв ga T rroklrilori oc 7aáoaaoT, и содертк11мое колонки медленно нагревают до 200 С, причем эту температуру выдерживают 10 л1ин.

Смесь охлаждают и избыточньш )-пирролидинплэтиламин отгоняк5т в вакууме водоструйного насоса. Дпстилляпия дает 6,35 г 1-(P-2 имидазолпнилэтил) -2,4 - диметилпирролпдпня (88О/о); т. кпп. 147 — 149 С (0,01 лл рт. ст.) в виде бесцветной н(пдкости, застывающей при стоянии с образованием бесцветных гигроскопических кристаллов, плавящихся при 72—

73 С.

6,3 г имидазолипа растворяют в этаноле и приливают к раствору 12,1 л1л 5 н. серной кислоты. Выпаривание нейтрального раствора досуха в вакууме и перекристаллизация твердого остатка из этанола-этилацетата дает

8,7 г сульфатп1дрята (88",О); т. пл, 219 — 221 С в виде бесцветных пластинок.

Найдено, " .. С 40,5; Н 8,15; N 17,2; S 10,3.

Вычислено для С11Н24Ы4SO» Н О, . С 40,5;

Н 8,0; N 17,35; S 10,4.

Пример 17. 366 г 4-хлорметилпентин-1ола-4, 366 г этаноламина (360 лл) и 200 лл этаполя нагревают с обратным холодильником

24 час и по примеру 1 получают 68,6 г 2,4-диметпл-1- ()3-оксиэтил) -пиррола (50%); т. кип.

76 — 78 С (0,4 лл рт. cr.); и 1,5094.

Найдено, "/о: С 69,4; Н 9,6; N 10,2.

Вычислено для С8Н11N д. С 69,1; Н 9,35;

N 10,1.

К раствору 20 г р-пирролплэтанола в 100 лл пиридина при 0 С добавляют 30 г хлорангидрида толуол-и-сульфоновой кислоты.

После четырехднсвного стояния при 0 С смесь выливают в ледяную воду (400 г) при интенсивном перемешивании. Осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой и сушат в вакууме при комнатной температуре. Г!ерекристаллизация пз боль1пого объема петролейного эфира (40 — 60 С) дает 32,7 г тозилата (76 ); т. пл. 93 — 94 С (разложение) в виде серых пластинок.

Найдено, /p: С 60,8; Н 6,6; М 4,5; S 10,8.

Вычислено для С1;Н1„ .ч SOp, . С 61,4;

Н 6,5; N 4,8; $ 1 0,9.

28,2 г тозилата добавляют к ЗЗЯ>-ному раствору ме7иламина в этаполе (210 лл) и смесь выдерживают 7 суток прп комнатной температуре. Зятем отгоняют рястворитель и избыток метпламина в вакууме, добавляют 10 лл

40 /о-ного водного раствора едкого патра и раствор тщательно экс7ряп1руloT эфиром.

После сушки над сульфатом мапшя. выпарк11 эфира и дпстплляцпи получают 6,7 г 2,4-диметил-1-(P-метиламиноэтил) -пирроля (46 /о ) . т. кип. 67 — 69 С (1,0 лл рт. ст.); п „о 1,4995.

Идентифицированный как ш1крат; т. пл, 58=С

Найдено, : С 47,4; I> 5,1; N 18,3.

Вычислено для С1,Н111М„О-„О „-: С 47,25;

Н 5,0; N 18,35.

Гидрирование 5,9 г ппррола в условиях примера 1 дает 4 г 4,4-диметпл-1-ф-метпламино1этилпнрролидина (бб " ); т. кип. 89 — 90" С (25 лл рт. ст.); 17 ро 1,4490. Идентифицирован как диппкрат; т. пл. 141 — 142 С (разложе30 ние) .

Найдено, о/О. С 41,0; Н 4,4; М 18,2.

Вычислено для CpIHpi Iq044, /о. С 41)05;

Н 4,4; i i 18,25.

Обработка 3,2 г пирролидина 2,9 г S-метил Б изотиоуронийсульфата в водном этаполе с обратным холодильником в течение 16 час и дальнейшая обработка по примеру 1 приводит к выделеншо 2,6 г N-метил-Ы+(2,4-диметил-!пирролидинил) — этплгуанидннсульфатсескви4р гпдрата (40 О/о ); т. пл. 254 — 258 С (разло>кснпе), из этапола и воды.

Найдено, /о. С 37,4; Н 7,5; N 17,2, S 9,4.

Вычислено для С1о 1 4N4$04. >/;НО, /о.

С 37,2; Н 7,45; Nr 17,35; S 10,2.

4 Пример r.8. 50 г 4-хлорметилпептин-1ола-4, 165 г 1„2-дпаминопропапа (190 лл) и

100 лл этаноля нагревают с обратным холодил1пиком до кипения в течение 19 час. Обработка по примеру 1 дает 26,9 г бесцветного

gp масла (47 /о); т. кип. 60 — 65 С (0,05 лл pr. ст.); п 1,5048. В данном случае получается смесь 65 ч. 1- (р-амипопропил) -2,4-диметилпиррола и 35 ч. Р- (2,4-диметил-1-пирролил)пропиламина.

55 Найдено, .С 69,75; Н 10,8; Х 18,0.

Вычислено для C,flrpN-, Pip. С 71,1; Н 10,5;

Х 18,4.

Смесь 15,2 г пирролов гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в смеси 100 лл этанола и 5 н. соляной кислоты (40 лл) в присутствии 4 г окиси алюминия с 5 родия как катализатора. Через 24 IQc обработка по гримеру 1 приводит к бесцветному маслу (10,5 г, 67 /о); т. кип. 78 — 82 С (14 лл рт. ст.); и, .9 1,4526. Показано, что ве276828

20

Предмет изобретен п я

В 3R

Z — 1СН ) — 1" — С

2 ll р

40 (С11 1 ктцр, Ri

Составитель С. Дашкевич

Редактор Л. Г. Герасимова Техред А. А. Камышникова Корректоры; Г. С. Мухина и О. С. Зайцева

Заказ 3366/1 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений ti открытий прп Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская ааб., д. 4(5

Типография, пр. Сапунова, 2 щество является смесью 1- (р-ампнопропил)2,4-диметилпирролидина и Р- (2,4-диметил-1пирролидинил) -прош1лампна в соотношешш

63: 37.

Найдено, о в: С 69,0; Н 13,1; N 17,9.

Вычислено для CgHqttN, %: С 69,25; Н 12,8;

N 16,95.

Обработка 5 г пирролидинов 4,4 г S-метилизотиоуронийсульфата в водном спирте с обратным холодильником в течение 3 час с последующей обработкой по примеру 1 дает

9,5 г бесцветной смеси кристаллов (100 о)

1- (р-гуацидинопропил)--2,4 - диметилпирролпдинсульфата и Р- (2,4-диметил-1-пирролидинил) -пропилгуанидинсульфата. Перекрпсталлизация из этапола дает бесцветные пластинки (2,25 г), которые плавятся при 304 — 305: (разложение).

Найдено, о в. С 39,4; 1-1 8,15; М 18,35;

S 10,65.

Вычислено для С вН М ЬО, 1/зНвО, С 39,4; li 8,2; N 18,3; S 10,5.

Пример 19. Смесь 1-гуанил-3,5-диметилпиразолнитрата и 1- (р-аминоэтил) -2,4-диметилпирролидина (полученных по примеру 3), нагревают 2,5 час при перемешивании. Отгоняют избыток амина в вакууме и остаток растворяют в воде и превращают в желательный 1 - (P-гуанидиноэтил)-2,4-диметилпирролидинсульфатгидрат путем обработки сильной анионной ионообменпой смолой (сульфатной).

Раствор выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из водного этанола.

Продукт идентичен с полученным по примеру 3.

ПрII мер 20. Раствор 1-(p-аминоэтапол)2,4-диметилпирролидина, приготовленного по примеру 3, в этаноле нейтрализуют 5 и. серной кислотой, добавляют цианамид и смесь нагревают 6 чав с обратным холодильником.

Отгонка растворителя в вакууме и перекристаллизации остатка из водного этанола дает

1- (P-гуанидиноэтил) -2,4 - диметилпирролидинсульфатгидрат, идентичный соедипеншо, описанному в примере 3.

П р» м е р 21. Раствор 1- (P-аминоэтил) -2,4диметилпирролидина (прпготсвленный по примеру 3) в воде нейтрализуют 5 и. серной кислотой, добавляют эквивалентное количество мононатрийциапамида и нагревают смесь

8 час с обратным холодильником. После этого смесь обрабатывают эквивалентным количеством 5 и. серной кислоты и выпаривают b вакууме. Перекристаллизация остатка из этанола и воды дает целевой 1- (P-гуанидшюмстил) - 2.4 - диметплпирролпдинсульфатгидрат.

Этот продукт идентичен соединению, полученному по примеру 3.

Пример 22. 1- (Il-амппоэтил) -2,4-диметпл10 пирролпдин (приготовлен по примеру 3) и

О-метилизоуронийсульфат растворяют в водном этаноле, нагревают 4 час с обратным холодильником. После нейтрализацш1 5п. серной кислотой смесь выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают пз этанола и воды. Это дает целевой 1-(P-гуанидиноэтил)-2,-4диметилпирролидинсульфатгидрат. Этот продукт идентичен полученному lip примеру 3.

Способ получения производных пирролидпногу шидина общей формулы

30 где R, Rt, Rs — водород или алкил, I

R9 — алкил или циклоалкил, Рч, Рх; — водород, алкил, ампно- или нитрогруппа или вместе обра35 зуют этплеповый мостик, п= — от 2 до 8, оглы.атшайся тем, что соединение общей формулы

45 где R, R;., К2, Кз имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействшо с гуанидирующпм агентом, например солью О- или Sалкилизотпомочевины при кипячении в водном этаноле с последующим выделением це50 левого продукта пзвестшям способом.