Способ получения 3-эфиров циановой кислоты производных 1,3, 5

Способ получения 3-эфиров циановой кислоты производных 1,3, 5

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

284736

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскив

Социвлистическив

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 19.111.1969 (№ 1313320/23-4) Кл. 12о, 25/OI

12о, 25/07

МПК С 07с 169/02

С 07с 169 02

Приоритет 20.Ш.1968, № WP 120/130956, ГДР

Опубликовано 14.Х.1970. Бюллетень № 32

Комитет оо аелвм изобретений и открытий

iIpH Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6.07 (088.8) Дата опубликования описания 6.1.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Дитер Онкен, Дитер Мартин, Забине Расков и Клаус-Хеннинг Хемнитиус (Германская Демократическая Республика) Иностранная фирма

«ФЕБ Йенафарм» (Германская Демократическая Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЭФИРОВ ЦИАНОВОЙ КИСЛОТЫ

ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,5(10)-ЭСТРАТРИЕНА

Предлагаемый способ относится к области получения новых стероидных соединений, эффективных при оральном применении.

Известен способ получения столь же эффективных соединений путем этинирования или алкилирования 17-кетогруппы активных стероидных соединений.

Предлагается способ получения 3-эфиров циановой кислоты производных 1,3,5 (10)— эстратриена, заключающийся в том, что производные З-окси-1,3,5 (10) -эстратриена под,вергают взаимодействию с бромцианом в индифферентном по отношению к ацилирующим средствам растворителе, например, тетрагидрофуране, при температуре от — 5 до 0 С в присутствии триэтиламина с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Прим ер 1. Получение эстронцианата.

9,75 г (36,6 ммоль) эстрона и 7 г (66,1 ммоль) бромциана, растворенные в

1000 мл абсолютного тетрагидрофурана, смешивают посредством прикапывания при температурах от — 5 до 0 С при перемешивании с 6,34 г (62,6 ммоль) абсолютного триэтиламина. Перемешивают реакционную массу в течение 1 час при комнатной температуре, отсасывают образовавшийся в процессе реакции в количестве 7,4 г гидробромид триэтиламина и упаривают фильтрат досуха. После перекристаллизации остатка из изопропилового спирта получают 6,64 г эстронцианата, представляющего собой желтый порошок с т. пл.

160 †1 С.

5 Пример 2. Получение этинилэстрадиол-3цианата.

1,85 г (6,24 млюль) этинилэстрадиола и

1,37 г (13,0 лтмоль) бромциана растворяют в

90 мл абсолютного тетрагидрофурана и к noIo лученному раствору при температуре — 5 С и при перемешивании прибавляют по каплям

1,26 г (12,5 лсмоль) абсолютного триэтиламина, растворенного в 10 мл абсолютного, тетрагидрофурана. Реакционную массу пвремеши15 вают при комнатной температуре в течение

1 час. Затем отсасывают 1,68 г (74%) гидробромида триэтиламина, выделившегося в процессе реакции, и фильтрат упаривают досуха при температуре 30 С в вакууме. Оставшееся

20 после упаривания коричневое масло закристаллизовывается после многократной промывки остатка горячей водой, После переосаждения неочищенного продукта из метилового спирта водой получают 1,17 г (56,8% )

25 полугидрата этинилэстрадиол-3-цианата, который с целью очистки еще дважды переосаждают из метилового спирта водой. Выделенный продукт тщательно высушивают над

РвО;; т. пл. продукта 121 — 126 С; ИК-спектр. ло (КВг) v O=C=N 2280 см

284736

Предмет изобретения

Составитель Л.

Кушнир

Редактор Е. Хорина

Корректор Л. Л. Евдонов

Заказ 3648 4 Тираж 480 Подписное

Е1НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

П р и м в р 3. Получение эстрадиол-3-цианата.

2,80 г (10,3 ммоль) эстрадиола и 2,22 г (21,0 ммоль) бромциана растворяют в 70 мл абсолютного тетрагидрофурана и к полученному раствору при температурах от — 5 до — 10 С и при перемешивании прибавляют по каплям 2,08 г (20,6 ммоль) абсолютного триэтиламина, растворенного в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. Непосредственно за этим отфильтровывают 2,59 г (69%) гидробромида триэтиламина, выделившегося в результате реакции, и фильтрат упаривают досуха при температуре 30 С в вакууме. Образовавшийся маслообразный остаток многократно оораоатывают ледяной водой и остаток переосаждают из метилового спирта водой. В результате проведенных операций получают 0,98 г (31%) эстрадиол-З-цианата, который с целью дополнительной очистки еще два раза переосаждают из метилового спирта водой. Очищенный продукт тщательно высушивают над РвО;; т. пл. высушенного продукта 121 — 130 С.

ИК-спектр (КВг) v, O=C=N, 2290 см >, 2262 см

П р и м в р 4. Получение эстрадиол-17- р-ивалерианат-цианата 4,63 г (13 моль) эстрадиол-17 р-и-валерианата и 2,75 г (26 ммоль) бромциана растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и к полученному раствору при температурах от — 5 до — 10 С и при перемешивании прибавляют по каплям 2,63 г (26 ммоль) абсолютного триэтиламина, растворенного в 10 мл абсолютно тетрагидрофурана. Перемешивание реакционной массы продолжают в течение 1 час при комнатной температуре. Непосредственно за этим отфильтровывают выделившийся в процессе реакции гидробромид триэтиламина и фильтрат упаривают при комнатной температуре на роторном испарителе. Образовавшийся после упаривания маслообразный продукт обрабатывают 50 г льда. Возникший твердый продукт отсасывают, отжимают на глиняном фильтре и высушивают в эксикаторе над

Ра05.

Неочищенный продукт растворяют в петролейном эфире (т. кип. 30 — 50 С), отфильтровывают от грязного осадка и фильтрат упаривают в вакууме, причем образовавшемуся бесцветному маслообразному остатку дают возможность медленно закристаллизоваться.

После отсасывания и отжима на глиняном фильтре получают 3,02 г (60,9%) продукта с т. пл. 56 — 61 С. (а)о +44 (с= 1 в метиловом спирте).

ИК-спектр (КВг), O=C=N, 2282 см->, 2258 см т, 2318 см т.

Пример 5. Получение эстриолцианата.

1,5 г (5,2 ммоль) эстриола и 5,9 г (5,58 ммоль) бромциана растворяют в 270 мл абсолютного тетрагидрофурана и при темпе:ратурах от — 5 до 0 С и при перемешивании прибавляют к полученному раствору по каплям 5,46 г (5,39 ммоль) абсолютного триэтиламина. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и непосредственно за этим отсасывают выделившийся за время реакции гидробромид триэтиламина, Полученный фильтрат упаривают досуха. Остаток после упаривания дважды перекристаллизовывают из ацетона. Получают 0,8 г эстриолцианата в виде белого порошка с т. пл. 183 — 187 С. (а)о +56 С (с=0,5 в метиловом спирте) .

Пример 6. Получение эстрадиол-17-р-бензоат-З-цианата.

2 г (5,3 ммоль) эстрадиол-17 р-бензоата и

3,14 г (2,97 ммоль) бромциана растворяют в

370 мл абсолютного тетрагидрофурана и к полученному раствору при температурах от — 5 до 0 С и при перемешивании прибавляют по каплям 3,01 г (2,97 ммоль) абсолютного триэтиламина. Реакицонную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час и непосредственно за этим отсасывают выделившийся в результате реакции гидробромид триэтиламина. Полученный фильтрат упаривают досуха. После перекристаллизации остатка из ацетона получают 1г эстрадиол-17-Рбензоат-3-цианата в виде белого порошка с т. пл. 141 — 146 С. (а)о +63 (c=1,0 в хлороформе).

Способ получения 3-эфиров циановой кислоты производных 1,3,5(10)-эстратриена, отличаюи ийся тем, что производные З-окси-1, 3,5(10) -эстратриена подвергают взаимодействию с бромцианом в индифферентном по отношению к ацилирующим средствам растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии триэтиламина с последующим выделением целевого продукта обычным способом.