Способ получения ди (галогенацил) тетрагидробензодиазепинов

Патент 286870

Авторы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

286870 (61} Дополнительное к авт. свпд-ву (22) Заявлено 25,07.69 (21) 1352869/23-04 (51) M. Кл.

С 0733 243/06

С 07 Х) 243/12 с присоединением заявки ¹

Гкудерстве11нь1Й хеметет

СССР ее делен езоеретенее и етхрепей (23) Приоритет

Опубликовано25.02 ° 79,Бюллетень ¹

Дата опубликования описания 28 02 79 (53) УДК 547.821. .2. 07 (088.8) Ф Ф

Т. С. Сафонова, К. В. Левшина, В. А. Чернов, . A ÄÔùðèàíîÜð, 1

H. A. Гринева и С М. Минакова е r

1 "",=..r-.=.-.:..:

" 1. с 1."

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтМВ ЙЖинститут им. С. Орджоникидзе. (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Й, N -ДИ(ГАЛОГЕНАЦИЛ)ГЕКСАф

ГидродИАЗЕПИНА ИЛИ 11", и -ДИ(ГАЛОГЕНАцИЛ)вЂ” TET ÐÀÃÈÄÐÎÁÅÍÇÎÄÈÀ 3EÏÈÍÀ

Изобретение относится к способу получения неизвестных ранее произвоцных циазепина-1,4 и бензоциазепина-1,5, ацилированшях по «томам азота циазепинового цикла галогеналкаповыми кислотами, например N,È»ци ((3 -пропионил) гек4

1 сагицроциазепинов и й, И - ци(Р -пропионил) тетрагицроциазепинов. Названные соецинения могут прецставить практический интерес в качестве биологически активных веществ, например, противоопухолевых препаратов, так как ввецение в молекулу циазепина галогенацильных остатков приводит к появлению у этих производных новых интересных особенностей в их биологическом цействии.

Сущность прецлагаемого способа получения галогенацильных производных гексагицроциазенина-1,4 и тетрагицробензоциазепина-1,5 состоит в том, что гексагицроциазепин-1,4 или тетрагицробензоциазепин-1,5 обрабатывают в органическом растворителе, например эфире или хлороформе, хлорангицрипами галогеналкановых кислот, например хлорангиц ридом Р -6poMrrporrnoHoaoA кислоты, в присутствии акцептора - хлористого водорода, углекислых солей щелочных металлов, например бикарбоната натрия или углекислого калия. Образующиеся целевые процукты выцеляют из реакционной массы известными приемами.

Пример 1. Получение М, N -ци4 ()Ъ-пропионил)гексагицроциазепина.

К смеси 1,37 г (0,00793 моль) цихлорги црата гексагицроциазепин 1,4, 4,32 r (0,051 моль) бикарбоната нат»рия, 0,5 мл воды и 7 мл эфира прибавляют при перемешивании и охлаждении раствор 4,04 r (0,0235 моль) хлоранги цри tta 1Ъ -бромпропионовой кислоты в 7 мл эфира с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поцо нялась выше 7:-8 С. Затем прибавляют

2,74 г бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 2-3 ч при 18о

20 С прибавляют 3040 мл воцы, и смесь экстрй ируют бензолом. Бензоль".. 8 )8 (U

Способ получения Я, 1 -ди (галоген

5 адил) гексагидродиазепина или И, Й -ди(галогенацил) тетрагидробензоциазепина, отличающийся тем,что гексагицродиазепин-1,4 или тетрагидробензодиазепин-1,5 поцвергают взаимодействию с галогенидом галогеналкано35 вой кислоты, например хлорангидридом галогенпропионовой кислоты, в органическом растворителе в присутствии слабого основания, например карбоната щелочного металла, при температуре от 0 о

l30 20 С с последующим выделением целевого продукта известными приемами. ный раствор встряхивакэт с углем цпя осветления, фильтруют и высушив пот,над прокаленным сульфатом натрия. Ьензольный раствор упаривают в вакууме досуха.

Маслянистый остаток оставляют цо кристал- s лиэации. Получают 2, 18 r (75%), т. mr ° о

57-59 С (из эфира).

Найдено, %: С 35,97; Н 4,92;

N7,71; Вг 43,27. с Н„N2 02 вгЪ

Вычислено, %. С 35,78 Н 4,87;

N7 58; Вг 43,10.

Пример 2. Получение N Я -ци1 (f5-бромпропионил)-1,2,3,4-тетрагицробенэодиазепина-1,5. 15

К раствору 1 r (0,00675 моль)

1,2,3-теч рагидробензоциазепина-1,5 в 15 мл эфира прибавляют 3 г (0,0357 моль) бикарбоната натрия. К полученной смеси при сильном перемешивании и охлаждении ледяной водой постепенно прибавляют раствор 3,47 r (0,0202 моль) хлорангидрида Р-бромпропионовой кислоты в 10 мл безводного эфира с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не подо нялась выше 10 С. После прибавления всего хлорангидрида реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и прибавляют насыщенньш раствор бикарбоната натрия до рН 7-8. Смесь перемешивают еще

2-3 ч. Белый кристаллический осадок отфильтровывают и промывают охлажденной водой. Выход 2,35 г (83%), о т. пл. 127-129 С (иэ бенэола).

Найдено,%: С 42,90; Н 4,40; М6,62;

Вг 38,40

С15Н!6 !202 Вг

Вычислено,%: С 43,10; Н 4,31;

N6,70; Br: 38,24.

I! р и м е р 3. 1!олучение М, N -диь (P -бромпропионил)-2,4-диметил-1,2, 3,4-тетр u-идробензодиазепина.

К. раствору 4,9 г (0,02785 моль)

2,4-циметил-1,2,3,4 вЂ” тетраги цробензодиазепина-1,5 в 100 мл эфира прибавляют 12,25 г (0,146 моль) NaIIC0> .

К полученной смеси при сильном перемешивании и охлаждении прибавляют

14,21 г (0,0832 моль) хлорангицрица (Ь-бромпропионовой кислоты в 30 мл сухого эфира. Г1оследующая обработка аналогична обработке в примере 2. Получают белое кристаллическое вещество, не растворимое в воде.

Выход 4,5 r (40%}, т, «. 134 о

136 С (из бензола), Найдено, %: С 45,74; Н 4,94;

N 6,33; Вг 35,96.

С,Ir» 0 1, Вг

Вычислено, %: С 45,76; Н 4,93;

$6,28; Вг 35,66.

Формула изобретения

Составитель (1, Малышева

Редактор Т, Колоццева Техрец О. Андрейко Корректор Н. Мельниченко

Заказ 622/60 Тираж 512 Подписное

ЦН1!ИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д, 4/5

Филиал IIIIII "11атент", г. Ужгород, ул. Г1роектная, 4