Способ получения энантиомеровдяс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислотыили ее солей

Способ получения энантиомеровдяс-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислотыили ее солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

293356

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 12.Ч.1969 (№ 1330844/23-4)

Приоритет 15Х.1968, № 729396, США.ЧПК С 07f 9/38

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УД К 547.422.22-31 241. .07 (088.8) Опубликовано 15.1.1971. Бюллетень № 5

Дата опубликования описания ЗО.III.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Мейер Шлезингер и Шандор Каради (Соединенные Штаты Америки) Инострашгая фирма

«Мерк Энд Ко., Инк.» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНАНТИОМЕРОВ

ЦИС-1,2-ЭПОКСИПРОПИЛФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ EE СОЛЕЙ

О !!

СН,СН = CHP(OR) „ !

15

Изобретение относится к области получения оптически активных соединений — к способу получения энантиомеров иис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты или ее солей.

Левовращающие (— ) -энантиомеры иис-1,2эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей с металлами и аминами представляют собой ценные антибиотики, активные против различных патогенных бактерий, и могут быть использованы в качестве антисептических и лечебных средств.

Правовращающие (+) -энантиомеры могут быть превращены в рацематы иис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты и ее солей, которые также обладают антибактериальными свойствами.

Предлагаемый способ основан на известном методе получения оптически активных соединений путем образования диастереомеров или введения оптически активных групп в исходные соединения.

По предлагаемому способу оптически активные производные иис-1,2-пропенилфосфоновой кислоты, которые представляют собой либо энантиомеры соединений общей формулы

О

II Y

СН,СН=СНР. Z где У и Z — различные заместители, У вЂ” OR, SR, SR, NRR, или галоид, Z — OR, SR, NR R, или галоид, R н R — замещенный или незамещенный

5 углеводородный радикал, R — водород или замещенный или незамещенный углеводородный радикал, или диастереомеры этих соединений с опти10 чески активными аминами, кислотами или эфирами кислот, либо соединения общей формулы где  — оптически активная группа, 20 К вЂ” замещенный или незамещенный углеводородный радикал, подвергают взаимодействию с эпоксидирующими реагентами, такими как перекись водорода в присутствии катализаторов, напримес

25 вольфрамата натрия, органические гидроперекиси, надкислоты.

Образующиеся после эпоксидирования оптически активные производные иис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты далее извест293356 ными приемами переводят в энантиомеры цис-1-2-эноксипропилфосфоновой кислоты или ее солей с металлами и аминами.

Пример !.

Дихлорангидрид цис-пропенилфосфоновпи кислота. Раствор 122 г (1 лголь) uuc-Нропенилфосфоиоьой кислоты в 400 лл тетрагидрофурана при rc»incpaтуре минус 5 C добавляют каплями в суclicilnHlo из 437 г (2,1 лоль) нятихлористого фосфора ы 400 л л четырехх.гористого углсрода. После окончания добав 7eiilia этого раствора полу ченную смесь перемешивают при нулевой температуре в течение 1 час, а затем фильтруют для удаления ненрореагировавшего !IIITHx 7opHc!OIO фосфора. Затем растворитель удаляют при пониженном давлсн|ш, а остаток перегоняют под вакуумом с получешгем дихлорангидрида

Lj LLc-нронснилфосфоновой кислоты.

11о,гучение оензилового эфира хлорангидриcLa цис-ггропенилфосфоновой кислота. В раствор 1,б г (0,01лголь) дихлорангидрида иис-пропеиилфосфоновой кислоты в 50 лл бензола добавляют смесь состоящую из 1,1 г (0,0l лголь) бензоплового cш1рта и 1,0 г (0,01 гяоль) трнэтилапша. После перемешивания в течение 2 час при ко»!IaTIIOH температуре осажденный хлорпстоводородный триэтила мин у J a;IHioT фильг рованием, фильтр ат

nnlliapIInaioT с получением бензилового эфира цис-проиенилфосфоновой кислоты ы виде сиропа.

0-Бензил-0-2 - алгиноэти L — цис - проггенилфосфоновин кислота. Охлажденный до 0 раствор 115,5 г (0,5 лголь) бензилового эфира хлорангидрида цис-нроненилфосфоновой кислоты в 300 лгл тетрагидрофурана смешивают с 39,6 г (0,5 лголь) пиридина с последующей добавкой 49 г (0,5 лголь) твердого хлористоводородного этаноламина. В течение 2 час смесь перемешивают lipH комнатной температуре.

По истечении этого периода в реакционную смесь добавляют лед и 100 лгл десятнироцентного раствора двууглекислого натрия, затем продукт экстрагируюг этиловым эфиром. Этот эфирный раствор 0-бензил-О-2-аминоэтил-ииспропешглфосфоиовой кислоты используют непосредственно иа следующей стадии процесса.

Полу гение соли (+)-1 0-сула/гог а яфорной кислота и 0-бензин-О-2-алгигчоэтггл-цис-проггенилфосфонага, разделение диастереолгеров и получение энантиолгеров 0-оегчзил-О-2-алиноэтил-цис — пропенилфосг)гоновой кислота.

Эфирный раствор О-бепзил-О-2-аминоэтилиис-нропснилфосфоновой кислоты обрабатывают раствором в этиловом спирте (+)-10,сульфокамфорной кислоты, осажденные диастереомеры подвергают фракционной крис7аллизации из этилового эфира для получения каждого диастереомера в отдельности.

Любой оптически чистый энан гномер получают из соли путем ироиускання ледяного этано7onolo растзора соли через колонну с ионообменной смолой n I! ôîðìñ (1R †1) с выходом c!IHpTont!x pacinopon, содержащих раздельные правовращающие и левовращающие формы О-бензил-0-аминоэтил-цис-пропеш|лфосфoiiатов.

Оптическая активноеl b этих соединешш -;обусловлена асимметричным атомом фосфора.

11роцессы, изложсшгые в этом примере, могут быть осуществлены с применением других

oi! rHHecIeIi активных кислот, например (+) -винной кислоты, (— ) -вшшой кислоты, (+) -миндальной кислоты, (— ) -миндальной

KH C 7OThl H jI p ) I H X, n iiIPCTO O IlTH гескИ a KTH nIIO1 I

1О-сульфокамфорной кислоты для разделения эиан гиомероы 0-бензил-О-а миноэтил-Leuc — проиенилфосфоновой кислоты.

Пример 2.

Правовращагощгге и левовращагощие энанттг олгеры 0-бенз ил- 0-2-илигноэ тил- и и с-1,2-э п оксипрогиглфосфонатов. Любой нз спиртовых растворов энантиомеров О-бснзил-О-2-амипоа I II.7-цис-иропенилфосфоповой кислоты (в количестве 0,1 лголь), приготовленный согласно ! IpHiiIcp) 1, нейтра;IH3).IOT разбавленным раствором солянои кислоты до получения зпачсш1я рН, равного 5. В этот раствор добавляют

3,3 г (0,01 ilLO>zb) вольфрамовокислого натрия, а затем 15 лгл 30 гр-ной I åðåêèñè водорода.

Получешгый раствор нагревают до 50 С в тс !cII!!e 1 час, поддерживая значение рН 5.

30 После охлаждения избыточную перекись разрушают добавкой !0%-Ilolo раствора бисульфита натрия, реакционную смесь выпаривают под вакуумом досуха. Йысушенный продукт каткдой реакц|ш извлекают этанолом для по35 лучсния отдельных этанолоыых растворов, содержащих соответственно правовращающую и левовращающую форму О-бензил-О-2-аминоэтил-цис-1,2-эпоксипропилфосфо атов. После этого названные растворы вьшаривают при

40 ношгженном давлешш и полученные твердые вещества растворяют отдельно в воде для образования водных растворов правовращающей формы.

Правоврагцагощая и левовращагощая форлга

45 бензилового эг/гира цис-1,2-эпоксиггроггил(рисфоновой кислота, соль с этанолалгиноли Любой водный раствор, полученный как описано выше, оптически активных изомеров 2-аминоэтнлбензил-цис-1,2 - эноксипропилфосфонатов, ьо обрабатывают в течение короткого промежут

«а времени 10ого-ным раствором ЕНСОз (в количестве 0,12 лголь). После выпаривания воды прп комнатной температуре из двух растворов полученные твердые остатки растворяы ют отдельно в 100 лгл этанола для образования растворов, содержащих правовращающую и левовращающую формы бензплового эфира цис-1,2-эпоксипрош1лфосфоновой кислоты в виде соли с этаноламппом.

60 Получение (+) и (— ) г/горлг цис-1,2-эпоксигЧгоггилфосс/зоновой кислота, соли с этанолалигггол. Любой из вышепазвгниых спиртовых растворов гидрогcIIIIÇIIp ют при комнатной температуре в присутствии 1 г катализатора, 6 состоявшего из 5% палладия па древесном

293356 угле. После ппоттмскяит(я иеобходимого количества водоподB катализатор отАильтровывяЮт И РаСтВОРИтЕЛЬ 3ДЯЛЯЮт С ВЫХОДОМ СООтветствуюших оптически активных этаполаминовых солей (+ ) -пи с-1 2-эпокси?.,. >опилфосфоновой кислоты и (— ) -цис-1,2-эпокси ропплфосфоиовой кислоты.

Пример 3.

Циастерео.яеры бензил (1-2-карбобензоксиа.ииио-2-этоксикарбонил)-этил - иис-пропенил77?Осфо>?ово!! кислоты. 0,5 моль этилового эфира

N-беизилоксикарбоиил - 1 - cc-амин-8-оксипроI7IIOIIOI3OI(KHC l0Thl. CA X0ff пи>тидтит (100 lt Jl) II

116 г (0,5 л!Оль) хлораигидрид О-беизил-ииспропеиилфосфоповой кислот>,т смешивают вътесте и в течение 12 час выдерживатот при нулевой температуре. По истечсипи этого периода смесь разбавляют хлороформом (500 гял) и пт?озть!вятот рязоавлештой соляиой кислотой (2 х 100 .7?л) и водою (2 100 .т!л) .

При выпаривяипи хлороФорма получают смесь диастереомеров, котогтые мо?кио разделить фракционной кристаллизацией т!з этплацетатгексаиа.

Получение диасте>?ео.т?еров бензил-(?-2-карбобензоксиа.717>но — 2 - э такси ка рбон ил) — этплiiiic-1,2 - эпоксипропилфосфоново!! кислоты.

Ка?кдый из (3I!me!!as!301!I-If!3: диастереомеров эиокси.чируют по способу. описанному в примеле 2, с получением эпоксидов. которые рястворя!от отдельно в изопро шловом спирте.

Кя?кдт(й из этих раствопов в изопропиловом спирте содер?кит преимуществептто один диастереомер. Этот диастереомер выделя!от фильтрацией и высушивают.

Получение (+) и (— )-цпс-l.2-v>707 ctt>?po>?ttлфос()ое?овой! кttcJ7 0Tt>t, соли с эти говь?,7! эфиро,т?-с.-ал! ин-(7- окси>7 ропионов Ой кислоты. Этаиоловый раствор лтобого из диастереомеров (0.1 Ito»t) гидрируют при комиятиой темпераг3ре в присутствшт 1 г катализатора, состоящего из 5% пялладия иа дпевест(031 угле, до тех пор, пока ие прекратится поглощение водорода. После этого катализатор удаля!от, дс бавляют 10 т?л 10 >О -ного КНСО, раствора и получсипуто смесь перемешиватот пртт комиатной температуре в течспие примерно

1 час. Затем р1-1 смеси доводят до зыачепия

5 и перегонкой удал IOT растворптель. Каждый из двух остатков рястирятот с этаиолом до образования растворов (+) и (— )-цис-1,2эиоксипропилфосфоиогой кислоты в виде солей с этиловьтм эфиром а-ямl((; — J)-оксппропиоиовог(1(1(слот(з(. Гсли желятельl(0, TO мо?КИО получепиые таким образом растворы выпаpIITb под вакуумом для получения продуктов в твердом состоянии.

Описанный выше процесс можно осуществить также без разделеш!я диастереомеров путем реакции смеси диастереомеров с эпоксидирующим реагсптом для получения смеси эиоксидиых диасяереомеров, которая содержит преимуществситт! один из этих диастереомеров, Приме 4.

Бензп ?Овыч э!>?>>и О-f (2-TCTO!7;!!Oропппонилc > ">> ) - K Q П" О и И. г 1 Л? с" T !. .": — и! с" — !? >7 0 >7 с"- Н ПЛ 7 0 Cс>,о,->0 0!! ê?. c.".0T>>t. Á и".cTI3ñ и 116 г (О 5 lfnль\

i? JI0f3 I! cfI o7I,цл бс >зо,? я дn(?àâëfI!OT

0 5 т! 7 7ь гст>3я !(я!30!11! папи,"fA»01 0 т)ттт 1Я 0«с

3 «сусиой ттттслотьт тт 0.6 >ио.г! т?пэтпля?шия.

ПОЛЗ теиттмто смес> ттягт?сг",!OT с обпатттттм хо,ТОДИЛТ ТИТТСОМ,(О 011011>(Я(117 .с Гст Е, ТСТТТТЯ . ЛОI?I(СТОВОДО!?ОДИОГО тттттзтттлязтппа, ЗЯТСМ ОХ,!Я?ЕДЯЮ, фИЛЬтт-3 тот И УПЯРИВЯЮ" С ттОЛУ>ТЕПТ(ЕМ бсизтт,т О- t (2-тс трягидг?от-.?тттяттттло cll) -«арбоии,31 метил - и!c - плопсттттл-Фосфопятов в виде сипопя:.

Пол>>чен??е бснз>:..>ового .-">1?п>7п 0-карбоксиЛ?Ет>>Л-!tt!C->?ПОПЕНП.?с>?ОСС17>?Н>?ВО?! КИСЛОТЫ. РЯСтвс 3 (0.1 .:Ол! ) бсизттлового эФ!(г?я О-) (2-те>

20 т)-.ягп тс оп>713яттттлот<стт) -т;я(3боттт(,->1-3тетил - иис—

1313опет(ТТМтосфоиовo! «пслоты "; 10 l!л диоксаIf обрябятьl(33IOT >готт «о?ш тттой температуре

1 и солянОЙ «I!c;IOTo!!. >ID "стсче(1>ттт 2 >пс ?тобавляют воду и эфиром ттзвлс«яют бсизплкя пбокси?тетил-ипс-пгопсчтилтзосФоият.

Диастерсо.че»:! ()-и?е>ге? >7.?а.ft 7!Oíèåâof! со7п бенз! .?кп>?боксп.;;етил — ппc — !! >?0>?енплгЬоc(т?анита u (-3-) и (— )-энантпо.т!ерь! бензилкарРОКСП>ИЕ?ПЛ-ИПГ->7>70>!с Нп >с??ОГс>?ОН>гтОВ. В ЭфИ17-!

ТЫЙ т?яство!3 беттзил«яп>30«c тети 1 ппс-ппот cI! I(,3ôîcônïàòà досбявлятот 12.1 г (0,1 л!оль) (- )-фЕПСтИЛЯМШ>я В ЭфттППО3т ПЯСтВО!3Е. ПОЛМЧЕИИЫЙ I;1? I.CTËЛ.!l! ?CС«пй rf "ОДМ«т РаЗДЕЛЯтот лля полк !сит!я дз х диястс гтс омеров пмтем фi?я«циотптой Ii(31 cò0,3. шзации Ттз этяиолэтпло13010 эфира По.т) теши.те диястсреомс ры растворяют раздельтто т3 !00 л?л этяиола, и пол3чсииые растворы ппогг скятот через иоиттообмеииую смолу в П -с!70(?мс для обпазоваиия

40 р(тстворов (- — ) и (— ) -форм бепзтт;тового эфира О-«Я!700«С(131 етттл->! пc-1113011 ÃÍIIËf! OCô0110(30É

«ис,? Оты.

По.гу >ение (-1-) п (— )-бензплкапбокси. teT!i.7-пис-1,2-эп0>гГ>!>?!?!?>?п гс,с?О?Сс>?Онптост. ПО спо45 соб,-, о»,!ca!!1103>I3. в ттт?!!мере 2, !?я",äåë! !lo эпо«сидпруют этяиоловыс растворы ()-) и (— ) -Фос?31 дг13 х 1!30?fcртlьlх фосфоттятов, п!?иго-ов.теппьтх кя«от>пса»о выше.

Пол) тештт >с продукты рсяк:>:rfè, предстявлmnll(f(c смесь с пг еимутцсстттc»ll»I3! содержя-!

ТI!03! Одио! О д1!Ястс>3соме!3Я II исбо Ib(IIO!0 количеств". второго диястсреомсра. растворяют з ттзог ропилогом сттиртс.

11з этт(х растворов «рпста1лттзяцт(сй из изо55 пропилового спирта выделяют соответстгеиио (— ) l1 (— ) -формы бсч>зттлка рбо«сттметил-цис1.2-эпоксипропилфосфои",тов.

Получение (— ) i! (— )-цпс-!,2-эпот;с!п>ропил>Босфоново>! >игслоты. В 100 л!л спиртового

60 раствора оптически актигиого эпоксида (0,1 т!Оль), иолучеииого как описано выше, ио каплям добавляют 100 т!..г и. гидроокиси иатр(тя в таком количестве, чтобы значение р1-1 было всегда ни?кс 8 — 9. После перемеши65 вания в тсчсние, час добавляют ) г «Ятяли293356 затора в виде палладия па древесном угле, а раствор гидрируют при комнатной температуре. После окончания гидролпза катализатор удаляют и полученный раствор пропускают через ионнообмепную смолу в H+-форме.

В каждый полученный элюат добавляют

0,1 моль бензпламппа и пз концентрированного раствора кристаллпзуют чистую оптически активную эпоксидную соль.

Процессы настоящего примера могут быть осуществлены с применением других оптически активны.: оснований вместо использованного в данном примере (+)-фепетиламина.

Пример 5.

Диастереолеры О-бензил-цис-пропенилтиофосфоновой кислоты. Раствор 23,1 г (0,1 лоль) хлорангпдрид О-бензин-цис-пропенилфосфоновой кислоты в 100 мл бензола обрабатывают газообразным сероводородом и добавляют

10,1 г (0,1 моль) триэтиламина.

Хлористоводородный амин отфильтровывают и остаток выпаривают до образования сиропа. Сырой продукт добавляют в горячий раствор, содержащш! 500 мл ацетона и 32,4 г (0,1 лоло) хинина.

После охлаждения добавляют эфир и выделяют кристаллическую соль. Эта фракционная кристаллизация позволяет выделить из ацетона две диастереомерных соли с хинином. Каждый диастереомер можно превратить в оптически активную свободную тиофосфоновую кислоту следующим образом.

Горячий метаполовый раствор хининовой соли делают щелочным с помощью гидроокиси натрия, а затем разбавляют его водой.

Этот раствор отцеживают от осажденного хинина, экстрагируют хлороформом и обрабатывают концентрированной соляной кислотой. Эфиром извлекают тпофосфоновую кислоту и из эфирных экстрактов выпаривают два антипода, получаемые в твердом состоянии.

Получение (+) и (— )-О-бензил-цис-1,2эггоксиггропилтиоф осфоновой кислоты. Каждый из антиподов бензил-цис-пропенилтиофосфо Ioвой кислоты, приготовленных согласно вышеописанному способу, эпоксидируют в отдельности по способу примера 2. Каждый из полученных продуктов реакции содержит преимущественно один диастереомер вместе с небольшим количеством второго диастереомера. В дальнейшем продукты очищаются путем кристаллизации в этанолэтиловом эфире до выхода чистых антиподов, а именно (+) и (†)-О-бензил-цис-1,2-эпоксипропилтиофосфоновой кислоты.

Получение (+) и (— ) -хлорангидрида

О-бензил - цис - 1,2 - эпоксипропилфосфоновой кислоты. Любую из (+) или (— ) -тпофосфоновых кислот (0,1 моль) добавляют в метаноловый раствор 0,1 моль натрия п смесь выпаривают до образования сухого вещества. Полученную таким образом твердую натриевую соль добавляют в гексановый раствор фосгена угри поннгкенной температуре (от минус 40 до

65 минус 60 С). Смесь размешивают при этой температуре в течение 2 час, а затем нагревают до комнатной температуры. Фильтрацией выделяют осажденные органические соли, а полученные растворы выпаривают досуха, получая соответственно (+) и (— ) -формы хлорангидрпда О-бензил-цис-1,2-эпоксипропплфосфоновой кислоты.

Получение бензилаллониевой соли (+) и (†)-цис — 1,2 — эпоксипропплфосфоновой кислоты. В раздельные диоксановые растворы (+) и (— ) получепных хлорангидридов (0,1 моль) добавляют 100/О-ный раствор бикарбоната натрия в количестве до значения рН около 8. Через 1 час значение рН доводят до

7, добавляют 1 г катализатора в виде палладия на древесном угле и смесь гидрируют при комнатной температуре. После расходования требуемого объема водорода катализатор удаляют, добавлягот хлористоводородный бензиламин (0,1 моль) и полученные растворы выпаривают. Остаток в виде сиропа растворяют в 95 /О-ном этаноле, фильтруют и производят кристаллизацию с выходом соответствующих оптически активных эпоксидов в виде бесцветных кристаллов, а именно (+) и (— ) -uuc-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты в виде соли с бензиламином.

Пример 6.

Дифениловый эфир прои енилфосфоновой кислоты. 41,2 г дициклогексилKàрбодиимида добавляют в раствор, состоящий из 200 мл хлористого метилена, 11,9 г пропенилфосфоновой кислоты и 18,8 г фенола; в течение

2 час перемешивают смесь при комнатной температуре. После прекращения осаждения дициклогексилмочевину отфильтровывают, фильтрат выпаривают до сухого состояния с получением дифенилового эфира пропенилфосфоновой кислоты.

Получение дифенилового эфира 3-бролпропенилфосфоновой кислоты. Раствор, содержащий 26,6 г дифенилового эфира пропенилфосфоновой кислоты, 18 г и мида Л -бромянтарной кислоты и 500 лл четыреххлористого углерода, подвергают нагреванию с обратным холодильником l! ри облучении ультрафиолетовым светом в течение 15 мин. Затем смесь охлаждают, отфильтровывают имид янтарной кислоты, а полученный фильтрат выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении с выходом дифенилового эфира

3-бомпропенилфосфоновой кислоты.

Получение этилового эфира S- 3-(дифеноксифосфонил)-аллил)1-N — ацетил — 1 - P-тио-ианинопропионовой кислоты. В течение 5 час нагревают с обратным холодильником смесь, которая состоит из 34,6 г дифенилового эфира 3-бром-пропенилфосфоновой кислоты (0,1 моль), 31 г натриевой соли 1-N-ацетилэтил-Р-тио-к-аминопропионовой кислоты и

250 лгл этанола.

1-1еоргапическпе соли удаляют фильтрацией; для следующей стадии и роцесса непосредственно использчот полученный фи.пьтрат, 293356

10 содержащий этиловыи эфир S- (3- (дифеноксифосфонил) -аллил) -N — ацетил - 1 - $ - тио-ааминопропионовой кислоты.

Получение дифенилового эфира иис-l,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. В спиртовый раствор этилового эфира S- (3-дифеноксифосфонил) -аллил) -N-ацетил — 1 -f-тио - сс-аминопропионовой кислоты добавляют 3,3 г вольфрамовокислого натрия и 30% íóþ перекись водорода (0,15 моль); смесь нагревают в течение 1 час при 50 С. После этого избыточную перекись разрушают добавлением

10 -ного раствора бисульфита натрия, после чего добавляют 50 г свежеприготовленного никеля Ренея, а смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час. После этого смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Из остатка спиртом извлекают оптически активный дифениловый эфир цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Если в этом процессе вместо формы 1 применить натриевую соль D-N-ацетилэтилр-тио-а-аминопропионовой кислоты, то можно получить другую оптически активную форму дифенилового эфира цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

В 100 лл метилового спирта растворяют (+) или (— ) -изомер (0,05 лголь) дифенилового эфира цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты, затем добавляют бензиламин (0,05 лголь) и 0,5 г катализатора в виде палладия на древесном угле; смесь гидрируют при комнатной температуре. После этого катализатор удаляют, раствор выпаривают и получают оптически активную (+ ) или (— )иис-1,2-эпоксипропилфосфоновую кислоту.

Пример 7.

Хлорангидрид 0-,1гетил — цис-пропенилфосфоновой кислоты. B раствор, состоящий из

500 лл бензола и 15,9 г (0.1 лоль) хлорангидрида цис-пропенилфосфоновой кислоты, приготовленного по способу, описанному в примере 1, добавляют 3.2 г (0,1 лоль) метилового спирта и 10,1 г (0,1 моль) триэтиламипа. После перемешивапия в течение 2 час полученной реакционной смеси при комнатной температуре осажденный хлористоводородный триэтиламин отфильтровывают, а полученный фильтрат выпаривают с выходом в виде сиропа хлорангидрида О-метил-циспропенилфосфоновой кислоты.

Метиловый эфир О- (— )-.1гентил-цис-пропенилфссфоновой кислоты и разделение диастереомеров. В раствор 15,5 г (0,1 люль) хлорангидрида О-метил-цис-пропенилфосфоновой кислоты в 100 лгл бензола добавляют смесь, состоящую из 15,6 г (0,1 яоль) (— )-ментола и 10,1 г (0,1 гголь) триэтиламина. Полученную смесь подвергают двухчасовому нагреву, охлаждают и осажденный хлористоводородпый триэтила мин отфильтровывают, образовавщийся фильтрат выпаривают до сухого состояния при пониженном давлении до получения метилового эфира 0-(†)-ментил-циc-пропсиилфосфоновой кислоты. Полученный таким

1О

15 го

25 зо

65 образом высушенный продукт разделяют путем фракционной кристаллизации с получением (-!-) и (— ) -дпастереомерпых форм метилово10 эфира О- (— ) -метил-цис-пропегпглфосфоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов.

Дггастереозгеггьг лгетилового эфира 0-(— ).яентггл-цис-l,2-эпоксииропилфосфоновой кислоты. Каждый из вышеописанных диастереомеров эпоксидпруют отдельно по способу, описанному B примере 2, с получспием реакционной смеси. содержащей преимущественно один диастереомер и небольшое количество другого дпастереомера.

Каждый пз полученных диастереомеров растворяют в пзопроппловом спирте и преобладающую форму диастереомера выделяют путем кристаллизации нз изопропилового спирта. Чистый дпастереомер получается в

pc3 i льтате перекрпста;глизап1111 каждого из полученных таки м обр азом диа стерео м еров.

Получение тргглег Ilëàë.IIoíèñâîé со ги (+) и (— )-цис — 1,2 — э:гокстгрогггглфосфоновой кислоты. Один из диастереомеров (0.1 гголь) добавляют в 100 згл водного раствора 2%-ного углекислого триметпламмопия и полученный раствор заливают в кварпевую колбу. В течение 2 час раствор облучают ультрафиолетовым светом прп температуре 25 — 30 С. После этого каждый пз облученных растворов выпаривают под вакуумом до сухого состояния и полученный остаток растворяют отдельно в спирте и оставляют для кристаллизации. Таким образом получают в кристаллическом виде (!) и (— ) -энантиомеры цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты в виде триэтиламмонисвой соли.

Приготовленные вышеописанным способом отдельные диастереомеры могут быть превращены в соответствующие соли кальция по следующему процессу.

В течение 30 лгггн раствор дпастереомера (0,1 лголь) пагревагот с 50 ггл триметплхлорсилана. Полученный в результате реакции продукт выпаривают под вакуумом до сухого состояния и остаток растворяют в небольшом колпчсстве ледяной волы. В этот водный раствор добавляют эквивалентное количество свежеосажденнои Гидроок1!си кальция; путем фильтрации выделягот осажденную кальциевую соль цис-1.2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. Олин пз дпастереомеров дает в результате (†)-кальциевую соль, а второй диастереомер дает (+)-кальциевую соль.

Процесс может быть также осуществлен без разделения диастереомеров. В этом случае смесь дпастереомеров реагирует с эпоксидиругощпм реагентом до образования смеси эпокспдных дпастереомеров, содержащей преимущественно одну пз диастереомершгх форм, которую можно затем отделить от небольшого количества второго диастереомера

П р и и с р 8. В колбу емкостью 250 зг.г, снабжсннуlo м III Iëêoé и дополнительной воронкой, наливают 125 .;л пропплового спирта и 13,4 г цис-пропенилфосфоновой кислоты; II

293356

5

55

О

i У сн сн=снр Z

60 этот раствор каплями добавляют (+) -фенетиламина до значения рн около 5,7 — 5,8 (требуется около 14 г) .

Полученный раствор нагревают до 55 С и добавляют в него раствор 0,5 г вольфрамовокислого натрия и 0,1 г двунатриевой соли этилендиампна тетрауксусной кислоты в 6 лл воды. Затем медленно в течение 15 лгин добавляют 17,5 «л 30%-ного раствора перекиси водорода таким образом, чтобы поддержать температуру в пределах 55 и 60 С. После окончания добавления перекиси водорода в течение 1 час перемешивают раствор при температуре 55 — 60 С. Затем раствор охлаждают до минус 5 С и при этой температуре перемешивают в течение 2 «ас. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают 60 лл холодного пропилового спирта.

Этот продукт содержит преимущественно (+) -фепетиламмонневую соль (— ) -иис-!,2эпоксипропилфосфоновой кислоты с т. пл.

133 †1 С.

В дальнейшем этот продукт очищают путем растворения его в смеси 40 лл изопропилового спирта и 10 лл воды при температуре 75 С, после чего раствор медленно охлаждают приблизительно до нулевой температуры. Твердый продукт выделяют фильтрацией, промыгают холодным изопропиловым спиртом с образованием в основном чистой (+) -фенетиламмониевой соли (†)-цис-1,2-эпоксипропнлфосфоновой кислоты с т. пл. 135 — 136 С.

Пример 9.

Получение () и (— )-О-бензилового эфира хлорангидрида цис-пропенилфосфоновой кислоты. 2.3 г натрия добавляют в раствор, содержащий 100 лл метилового спирта и

0,1 люль (+) -О-бензил-иис-пропенплтиофосфоновой кислоты (приготовленной по способу, описанному в примере 5); полученный раствор выпаривают до сухого состояния.

Твердую натриевую соль (— ) -О-бепзил-ииспропенилтиофосфоновой кислоты, полученную таким образом, добавляют в раствор 15 г фосгена B 11л гсксана при поннженпой температуре (от минус 40 до минус 60 С), после чего смесь перемешивают прп этой температуре в течение 2 час и затем нагревают до комнатной температуры. Осажденные неорганические соли удаляют фильтрованием, а раствор выпаривают до сухого состояния с выходом (+) -хлорангндрида О-бензил-иис-пропенплфосфоновой кислоты.

Получение (+) и (— )-О-бензил-О-цианолетил-цис-пропенилфосфоновой кислотьь В

100 ял бензола растворяют 23,1 г любого нз (+) и (— ) -энантиомеров хлорангндрида

О-бензил-цис-пропенилфосфоновой кислоты, а затсм в кагкдый пз подобпых растворов добавляют 5,8 г цианметплового спирта и 10,1г триэтиламина. После 2 час каждую пз реакционных смесей фильтруют rr выпаривают с получением соответственно (+) и (— ) -форм бензилцианометил-цис- ропснилфосфонатов в .виде сиропа, Получение (+) LL (— )-бензилкарбалгилметил-цис-1,2-эпоксипро гилфосфоновой кислоты.

Двууглекислый натрий в количестве 5 г добавляют в раствор, состоявший из 200 лгл метилового спирта и любого из (+) и (— )-бензилцианомстил-цис-пропенилфосфонатов (в количестве 25,4 г). После этого в каждый полученный раствор добавляют при перемешивании 0,1 люль 50 0-пой перекиси водорода.

Перемешивание при комнатной температуре продолжается один день, затем смесь фильтруют. Образовавшиеся фильтраты выпаривают до сухого состояния с выходом (+) и (— )бепзилкарбамилметил-цис-1,2 - эпоксипропилфосфонатов.

Получение (+) и (— )-цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты. В спиртовые растворы (по 100 лгл) каждого из (+) и (— ) -бензилкарбамилметил - цис-1,2 - эпоксипропилфосфоначов (в количестве 0,1 люль) каплями добавляют 100 л;л 1 н. гидроокиси натрия с тгкой скоростью, чтобы значение рн было ниже 8 — 9. После часового перемешивания в каждый из этих растворов добавляют 1 г катализатора в виде палладия на древесном угле н гидрируют при комнатной температуре. После окончания гидрирования катализатор удаляют и полученные растворы пропускают через катионнообменную смолу в

H -форме. Элюаты добавляют в водный раствор (50 лл), содержащий 10,7 г бензиламина.

Из образовавшегося раствора соответственно получают бензиламмониевые соли (+) и (— ) - цис - 1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты.

Предмет изобретени я

l. Способ получения энантиомеров цис-1,2эпоксипропцлфосфоновой кислоты или ее солсй, отличаюгцийся тем, что оптически активные производные цис-1,2-пропенилфосфоновой кислоты подвергают взанмодействшо с эпоксиднруюцгими реагента»rr, например перекисью водорода, надкислотами, и образующиеся оптически активные производные цис-1,2-эпоксипропнлфосфоновой кислоты известными приемами переводят в энантиомеры цис-1,2эпоксипроннлфосфоновой кислоты или ее солей.

2. Cirocoo по и. 1, отлича огцийся тем, что в ка reстве онтпчсски активных производных иис-1,2-пропенилфосфоновой кислоты исполь3) ют энантпомеры соединений общей формулы где Y u Z — различные заместители, Y — OR, SRr, NRRr или галоид, Z — OR, SR, XiR Rr или галанд, 293356

13!

Состав!!тель М. Макаров

Редактор Л. Г. Герасимова Тсхрсд А. А. Как!ышникова Корректор Л. Б, Бадылама

Изд. ¹ 248 Заказ 546 9 Тираж 473 Подписное

ЦН1111ПИ 1<о !1г)ета по делам изобретений и открытий прн Совете Министров ГССР

Москва, К-35, Раушская пао., д. 4, 5

Типогр!)фия, пр. Сапунова, 2

1< и 1< — замещенный или незамещепный углеводородный радикал, RI — водород или замещенный или незамещенный углеводородный радикал, или диастереомеры этих соединений с оптически активными аминами, кислотами или эфирами кислот.

3. Способ но и. 1, отлича1ощайсл тем, что в качестве оптически активных производных а1 с-1,2-пропенилфосфоновой кислоты использ Iот совg

О

С11 С1! — С1IP (ов 2 где  — оптически 11ктивная группа, 10 К вЂ” замещенный или незамещснный углеводородный радикал.