Патент ссср 293359

Патент ссср 293359

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

293359

Соаз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

ИПК С ÎSÜ 19/08

Заявлено 19.Х.1967 (№ 1191115/23-4) Приоритет 22.Х.1966, 21.XI I.1966 и 16Х1П.1967

¹ 47466/бб, 57323/бб, 37691/67, Великобритания

Опубликовано 15.1.1971. Бюллетень ¹ 5

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

> Д1, 547 458 68 172 07 (088.8) Дата опублнковашгя описания ЗО.III.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Раналф Майкл Олсон и Ян Бремнер (Великобритания) 1

Иностранная фирма

«Фисонз Фармацойтикалз Лимитед» (Великобпитания) >

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА

С ДЕКСТРАН- ИЛИ ДЕКСТРИНГЕПТОНОВОЙ КИСЛОТОЙ

15 или

Н вЂ” С вЂ” ОН!

Н вЂ” С вЂ” ОН!

СНзз!

Н вЂ” С вЂ” ОН!

Н вЂ” С вЂ” ОН

СН„!

Изобретение относится к способу получения нового комплекса железа с декстран- или декстрингептоновой кислотой, который может и|айти применение для получения новых терапевтических композиций, позволпощих вводить необходимое количество железа в хорошо усвояемой форме и имеющих незначительную токсичность.

Известный ранее декстран железа имел значительные недостатки, что привело к поиску более подходящих соединений железа.

1тредложенный способ получения комплекса железа с декстран- или декстрингептон овой кислотой заключается во взаимодействии суспензии гидроокиси железа с декстран- илн декстрингептоновой кислотой, имеющей средний молекулярный вес 500 — 50000, при температуре 50 — 100 С и значении рН 5 — 7, лучше б.

Предпочтение отдают кислотам со средним молекулярным весом 500 — 50000.

Декстрангептоновая и декстрингептоновая кислоты химически отличны от декстрана и декстрина и получаются путем взаимодействия декстрана или декстрина с ионами цианида, образуя соответствующий циангидрпн, который может быть далее гидролизован в соответствующую гептоновую кислоту. По этой реакции альдегидная группа в концевой ангпдроглюкозной сдишще дскстрана нли дскстрпна превращается в глнкольную группу следующим образом

Н Н Н

5 ! — С вЂ” — С вЂ” CN — — С вЂ” СООН !! I

О ОН ОН

Поэтому гептоновая кислота может быть в виде стерсоизомеров, которые могут быть показаны на концсвой части С молекулы следующим образом:

СООН СООН ! I

Н вЂ” С вЂ” ОН НО-С вЂ” Н !

Н вЂ” С вЂ” ОН Н вЂ” С вЂ” 011 !

НΠ— С вЂ” Н НΠ— С вЂ” Н

293359

Декстрангептоновая и декстрингептонова я кислоты имеют средний молекулярный вес от

500 до 50000, предпочтительно от 1000 до

10000. Декстрановый и декстриновый исходный материал частично деполимеризован и фракционирован на подходящие в молекулярном отношении фракции. Декстрангептоновая и декстрингептоновая кислоты получаются путем взаимодействия фракции декстрана или декстрина, имеющих эквивалентный вес от

500 до 50000 с ионами цианида в растворе.

Реакцию проводят с цианидом щелочи ото металла или цианистым водородом и аммиаком, лучше в среде высокополярного органического растворителя, такого как пиридин или диметилформамид. Реакция с цианидом наиболее благоприятно протекает при рН 7—

11, предпочтительно около 9. Реакция может быть проведена при различных температурах, лучше всего в пределах 20 — 25 С; скорость реакции увеличивается с температурой, но при температурах, превышающих 50 "С, наблюдается гидролиз цианидного реагента. Г1о завершении образования циан гидрина его гидролизуют лучше всего нагреванием раствора, например, до 90 — 100 "С. Гидролиз сопровождают пропусканием через реакционную массу газа, например воздуха или азота, для удаления аммиака, образуюшегося на стадии гидролиза. Циангидриновый продукт может быгь отделен перед стадией гидролиза, однако это не является необходимостью.

11родукт, полученный на стадии гидролпза, представляет собой гептоновую кислоту, которая может быть отделена от реакционной смеси, например, осаждением спиртом. Однако нет необходимости для выделения гептоновой кислоты, и продукт гидролиза может быть использован для образования комплекса с гидроокисью железа.

Суспензия гидроокиси железа является коллоцдн ой суспензией и может быть предвари Iåëüíî приготовлена или получена 1п з1(о.

Реакция может быть осуществлена различными путями, однако желательно, чтобы последняя стадия реакции проводилась прн рН 5 — 7, предпочтительно около б, и продукт подвергался нагреванию, например, до температуры более 50 С. Промежуточный комплекс гидроокиси железа можно осаждать с гептоновой кислотой, например, добавлением спирта, осадок после этого можно подвергать нагреванию при температуре более 50 С и рН 5 — 7.

Коллоидную гидроокись железа обычно получают с помощью двойной реакции разложения между солью железа и щелочью. Подходящие соли железа включают хлорное железо, азотнокислое железо, перхлорат железа, трихлорацетат железа, двойную соль уксуснокислого железа и ацетата аммония, лимопнокислое железо, двойную соль лимопнокислого железа и лимоннокислого аммония и кислородсодержащие соли железа.

Щелочи включают гидроокись натрия, карбонат натрия, гидроокись калия, карбонат ка15

65 лия, гидроокись аммония, карбонат аммония и т. д. Или же эта гидроокись железа может быть приготовлена обработкой соли железа анионоообменной смолой, которая может быть сильно- или слабоосновной. Другим процессом для получения гидроокиси келеза из соли железа является процесс, основанный на диализе в водном растворе, содер кащем щелочь, или с помощью электродиализа (электрометатезис) .

Г1роцесс комплексообразования гептоновой кислоты и гидроокиси железа включает частичное предварительн ое приготовление коллоидной гидроокиси железа путем слабой частичной нейтрализаци соли железа щелочью перед реакцией с гептоновой кислотой и последующего завершения образования гпдроокиси железа в присутствии гептоновой кислоты, причем идет слабая нейтрализация в течение 30 мин. Первую часть процесса ооразования комплекса лучше всего проводить при температуре около 30"С (без нагревания).

Частично образованный комплекс может быть затем нагрет в растворе для завершения реакции, причем лучше всего после доведения рН до 5 — 7.

Если комплекс приготавливать с использованием частичного или полного образования гидроокиси железа в присутствии гептоновой кислоты, полученный в результате водный раствор комплекса будет также содержать соль, включающую анион соли железа и катион щелочи, за исключением того случая, когда гидроокись железа приготавливается методом электродиализа или с помощью ионообменного процесса.

Комплекс может быть очищен от этой примеси диализом или осаждением комплекса подходящим смешивающимся с водой растворителем, таким как метиловый или этиловый спирт, и последующим растворением комплекса в дистиллированной воде.

Комплекс гидроокиси железа с гептоновой кислотой, согласно изобретению, может быть отделен в виде твердого вещества. Для терапевтических применений он требуется в виде раствора, и терапевтически пригодные растворы могут быть получены непосредственно из водного раствора продукта реакции или растворением выделенного твердого комплекса.

Пример 1. К раствору 200 г декстрана с низким молекулярным весом (имеющим средний молекулярный вес приблизительно

5000) в 1500 лл воды добавляют IO г цианида калия. Реакционную смесь оставляют на ночь при 40 С, затем температуру смеси поднимают до 90 — 100 С. При этом через раствор IIpoпускают воздух для лу-Illi о удаления,а ммиака, рН =реды доводят до 7 д )бавлением соляной кислоты lt конц «грируют упариванпем.

Жидкий концентрат iI,)"1;ãàâëÿåT собой водный раствор декстрангептопэв А кислоты, которую можнэ осаждать добавлением этилового спирта.

Раствор 36 г карбоната натрия в 150 мл

293359

5 воды медленно в течение 2 час добавляют к раствору 75 г гексагидрата хлорного железа в 160 лгл воды при температуре 30 С. Раствор

16 г декстрангептоновой кислоты, получен ной как описано выше, постепенно растворяют в

100 мл воды, а рН раствора доводят до 4,3 с помощью осторожного добавления 16 /О -ного водного раствора карбоната натрия.

Комплекс гидроокиси железа и декстрангептоновой кислоты осаждают добавлением этанола и осадок дважды промывают 60 /оным водным этанолом. Затем внювь растворяют в 100 мл воды, нагревают до 70 — 80 С .и доводят рН раствора до 6 путем добавления

10 /ц-ного водного раствора гидроокиси натрия, Последние следы спирта отгоняют кипячением, после чего раствор выдерживают в автоклаве при 10 фунт(дюйм:- (0,68 ат) в течение 30 мин. Раствор затем концентрируют до 100 мл, отфильтровывают и фильтрат обрабатывают в автоклаве в течение 30 мин.

Содер>кание элементарного железа в растворе сост а вл я ет 153 мг/мл.

Пример 2. Раствор 7,2 кг безводного карбопгта натрия в 24 л воды медленно добавляют к 16,8 л раствора хлорного железа (содержащего 20 /о элементарного железа), который предварительно разбавляют до 32 л, а затем к этой смеси приливают раствор 3,75 кг декстрангептоновой кислоты (средний молекулярный вес равен 5000) в 14 л воды, поддерживая при этом температуру от 30 до 40 С.

После завершения прибавления всей кислоты при этой температуре снова добавляют карбонат н атрия в количестве 16 /о, чтобы довести значение рН до 6. Полученный раствор нагревают до 90 С в течение 2 час и упаривают затем до 20 л,нагреванием в вакууме при

55 С.

Соль удаляют диализом с дистиллированной водой и объем снова уменьшают примерно до 20 л (т. е. до 15 -ной концентрации комплекса гидроокиои железа — дектрангептоновой кислоты). Кон|центрацию соли доводят до 0,9 /о, добавляют фенол до концентрации

0,5 /о. Частички вещества удаляют пропусканием раствора через агломерированный стеклянный фильтр ¹ 3, раствор запаивают в ампулы и обрабатывают в автоклаве при

15 фунт/дюйм2 в течение 1 час.

Пример 3, Раствор 360 г безводного карбоната натрия в 1,2 л воды медленно добавляют при энергичном перемешивании к 840 мл раствора перхлорида железа, содержащего

20 o элементарного железа, растворенного в 1,6 л воды. Туда же добавляют 187,5 г декстрангептоновой кислоты (средний молекулярный вес равен 5000) в 700 мл воды, поддер>кивая температуру выше 30 С. Добавляют дополнительное количество 16 /о-ного водного раствора карбоната натрия, чтобы довести

5

40 рН до 4,3. Затем этиловый спирт прибавляют до концентрации 60% и высадившийся комплекс отфильтровывают, промывают трп раза водой с содержанием 60% спирта. Осадок вновь растворяют в воде и нагрев»гот до 75 С для удаления спирта, рН доводят до 6 прп помощи 2,5 н. пгдроокиси натрия, раствор нагревают до 90 С в течение 2 час, затем упарпвают приблизительно до 1 . (15 " железа), фильтруют, заливают в ампулы и стсрплпзуюг в автоклавс прп 15 фунт/дюйзг- в течение

1 час.

Пример 4. Опыт ведут как ощгсано в примере 3 с той лишь разницей, что весовые отношения железа и углеводу в исходных веществах берут раьнымп 1: 0,75. Конечный раствор доводят до ооьсма, содержащего приблизительно 20% элементарного железа II готовят к употреблению как описано выше.

П р» м е р 5. 840 мл раствора псрхлорпд» железа, содсржагцего 20% элсменгарного железа, разбавляют до 1,6 л и добавляют к

900 мл 20%-ного водного раствора декстрапгептоновой кислоты (средний молекулярный вес 5000) . Объединенные растворы быстро пропускают через колонку с анионообменной смолой (De-acidite FF) до тех пор, пока рН элюата не достигнет 6. Колонку регенерпруют после каждого проп сканпя, сначала промыванием 1 н.соляной кислотой, чтобы удалить остаточные следы железа, а затем 1 н. раствором пгдроокисп натрия и дистиллированной водой. клюат нагревают до 90 в течение 2 час, подвергают диалнзу с дистиллированной водой для удаления оставшегося хлор», объем уменьшают до 1 л путем упарпванпя на роторном испарителе в вакууме. После фильтрования через стеклянную воронку № 3 раствор комплекса пгдроокпси железа и декстрангептогговой кислоты готовят к употреблению.

Предмет изобретенп я

1. Способ получения комплекса железа с декстран- плп декстрпнгептоновой кислотой, ит.гггчаюигггг1ся тем, что суспензшо пгдроокпсп железа подвергают взаимодействию с декстран- илп декстрпнгептоновой кислотой, имеющей средний молекулярный вес 500 — 50000, при температуре 50 — 100 C и рН 5 — 7.

2. Способ Ilo и. 1, отлг<чаюгггийся тем, что используют све>кспрпготовлен нуго суспснзшо гпдроокпси железа.

3. Способ по пп. 1, 2, от.гичаюггггггся тем, что процесс ведут Ilpп рН 6.

4. Способ по и;I. — 3, отлггчаюгггггйся тем, что используют декстран- плп дскст1нпггсптоновую кислоту со средним молекулярным весом 1000 — 10000.