Патент ссср 296575

Патент ссср 296575

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП И САНИЕ 296575

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСтт,ОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Соаз Спеетскик

Социалистическик

Республик

Зависимое от авт. свидетельства №

МПК А 61k 27/00

Заявлено 14.Ч.1969 (№ 1330097/30-15) с присоединением заявки №

Приоритет 14Х.1968. № 728900, США

Опубликовано 02 1II.1971. Бюллетень № 9

Дата опубликования описания 9Х1.1971

Комитет по делам изобретений и открытий. при Совете тйииистров

СССР

УДК 636.082.454:

:615.361:591.457 (088.8) Автор изобретения

Иностранец

Джордж Кармас (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Орто Фармасьютикал Корпорейшн» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СРЕДСТВО ДЛЯ ПОДАВЛЕНИЯ ФУНКЦИИ РАЗМНОЖЕНИЯ

ЖИ ВОТ Н Ъ|Х

С1-1<И -С- R (! и 0

Изобретение относится к средствам или составам, которые предназначаются для подавления половой способности животных и которые можно вводить в организм половозрелых особей с кормом, питьевой водой или параэнтерально.

Предлагается средство для подавления функции размножения животных, которое включает в качестве активного ингредиента соединения, отвечающее общей формуле: где R выбирается из группы, включающей водород, гидроксил, низший алкокси, содержащий до 8 атомов углерода, и низший алкиланилин, содержащий до 4 атомов углерода; R выбирается из группы, включающей алкил или алкенил, содержащий до 20 атомов углерода, низший алкилциклоалкил, содержащий до

3 атомов углерода в алкильной части, адамантил, пиридил, фурил, низшие алкилкарбоновые кислоты и их соли со щелочпыми металлами, сложные эфиры и карбаматы; R2 и R — низшие алкилы, одинаковые или различные, содержащие до 3 атомов углерода.

Помимо активного ингредиента в составе средства для подавления функции размножения животных содер>кится фармацевтический допустимый носитель.

Соединения формулы 1 являются сложными эфирами 2- (низший алкил) -3- (низший алкил)5 4-фенилциклогексенкарбинола или их аналогами, поэтому они могут быть обычно получены этерификацией соответствующего карбинола с кислотами (К СООН), галоидангидридами кислот (R ÑOÑ1), ангидридами кислот

10 (R COOOCR ) и кетенами (О= С= CHR ).

Кроме того, эти соединения могут быть получены моноацетилированием первично-третичного диола с последующей дегидратацией.

B табл. 1 приведен список наиболее изучен15 ных соединений, отвечающих формуле I, и дана их краткая характеристика.

Соединения предлагаемого изобретения подавляют функции размножения животных при введении их как перорально, так и параэнте20 рально и в той или иной мере являются эстрогенными агентами.

Эстрогенное действие соединений формулы

1 определяли по сравнению с действием эстрадиола, который был взят за эталон. Для это25 го у крыс-самок под легким наркозом производили двустороннее удаление яичников. Спустя неделю после операции всем животным вводили подкожно основную дозу (2 — 10 мкг) эстрадиола и у каждого из животных в после30 дующие два дня брали влагалищные мазки.

296575

Животных, которые не имели ороговения, оставляли еще на неделю и снова подвергали действию эстрадиола (контрольная группа).

Крыс, которые положительно реагировали на основную инъекцию, оставляли на неделю и вводили им однократно подкожно испытуемое вещество в сезамовом масле (опытная группа). Для оценки продолжительности эстрогенного действия (влагалищного ороговения) у обеих групп животных ежедневно брали влагалищные мазки. Результаты показаны в табл. 2, из которой видно, что соединения формулы 1 обладают существенной эстрогенной активностью.

Подавление функции размножения животных определяли путем однократного введения крысам-самкам подкожно предлагаемого средства (раствор соединения формулы в сезамовом масле). Контрольные особи получали только сезамовое масло. В каждую группу включали обычно по 20 животных.

Обе группы находились совместно с половозрелыми самцами (3 крысы-самца на 5 крыссамок). Самок два раза исследовали на наличие явных признаков беременности. Беременных самок отделяли так, чтобы можно было проследить за состоянием потомства. Средний интервал между введением вещества и оплодотворением определяли для каждой группы, принимая среднюю продолжительность беременности за 21 день.

Совместное нахождение самок и самцов продолжалось 90 дней или до тех пор, пока не забеременеет 80О О самок, как бы это долго не наступило.

MHHHMBJIbHbIe дозы (мгlкг живого веса), которые требуются для предотвращения появле5 ния потомства, показаны в табл. 3.

Предмет изобретения

10 Средство для подавления функции размножения животных, включающее фармацевтически допустимый носитель, а также активный ингредиент, отличающееся тем, что в качестве активного ингредиента взято соединение об15 щей формулы:

R R где R выбирается из группы, включающей водород, гидроксил, низший алкокси, содержащий до 8 атомов углерода, и низший алкиланилин, содержащий до 4 атомов углерода;

2s R выбирается из группы, включающей алкил или алкенил, содержащий до 20 атомов углерода, низший алкилциклоалкил, содержащий до 3 атомов углерода в алкильной части, адамантил, пиридил, фурил, низшие алкилкарбоновые кислоты и их соли со щелочными металлами, сложные эфиры и карбаматы; R и

R — низшие алкилы, одинаковые или различные, содержащие до 3 атомов углерода.

296575

Таблица 1

Соединения формулы 1 и их свойства

Яо Яо п/и

Соединение

Константы

10

R-анилин

13

15

16

18

20

21

1

3

R — водород или низший алкил (2-Метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенил-1) метилацетат ((2-Метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенил-1) метилкаприлат (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1) метилоктанат (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1)метилэйкозонат (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1)метил-2 - этилгексоной (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1) метилбензоат (2-Метил-3-этил-4- (м-толил) -4-циклогексенил-1) метилоктанат

R-низший алкокси (2-Метил-3-этил-4-(о-анисил)-4-циклогексенил-1)метилгексанат

R-гидроксил или ацилокси (2-Метил-3-этил-4-(п - ацетооксифенил) - 4 - циклогексенил-1) метилацетат (2-Метил-3-этил-4-(и - гидроксифенил) - 4 - циклогексенил-1) метилацетат (2-Метил-3-этил-4-(изобутирилоксифенил)-4-циклогексенил-1)метилацетат (2-Метил-3-этил-4-(п-диметиланилино)-3-п-4-циклогексенил-1)метилацетат

Сложные эфиры адамантановой кислоты (2-Метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенил-1) метил-1-адамантат (2-Метил-3-этил-4- (п-анисил) -4-циклогексенил-1) метил-1 - адамантат

Сложные эфиры низшего алкилциклоалкила (2-Метил-3-этил-4- (n-анисил-3-циклогексенил-1) метил - циклопентилпропионат

Сложные эфиры фуранкарбоновой и никотиновой кислот (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1) метил-никотинат (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1) метил-2-фуранат

Сложные эфиры карбинолов, включая сложные эфиры двухосновных кислот, ненасыщенных кислот и т. д. (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1) метилгемисукцинат (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил-1) метил - полуамидсукцинат (2-Метил-3-этил-4-фенил-4-циклогексенил - 1) метил — этилсукцннат (2-Метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенил-1)метилсукцинат (2-Метил-3-этил-4-фенил-3-циклогексенил-1)-метил-10 - ундекенат

Т. кип 85 — 90 С при 0,001 мм рт. ст.

Т. кип. 133 — 140 С при 0,002 мм рт. сТ.

Т. кип. 150 — 155"С при 0,001 мм рт. ст.

Т. пл. 47 — 48 С.

Т. кип. 150 С при 0,001 мм рт. ст.

Т. кип 180 — 185 C при 0,001 мм рт. ст.

Т. кип. 155 — 165 С при 0,001 мм рт. ст.

Т. кип. 160 — 165 С при 0,001 мм рт. ст.

Т. кип. 135 — 140 С при 0,001 мм рт. ст.

Т. пл. 67 — 72 С

Т, кип. 145 — 150ОС при 0,001 мм рт. ст.

Т. кип. 160 — 165 Спрн 0,,001 мм рт. ст.

Т. пл. 75 — 76 С

Т. кип. 200 — 220 С при 0,002 мм рт. ст.

Т. кип. 160 — 170 С при 0,001 мм рт, ст.

Т. кип. 175 — 180 С при 0,001 мм рт. ст.

Т. пл. 70 — 72 С

Т. кип. 180 — 190 С при 0,001 мм рт. ст.

1. пл. 90 — 91 С

Т. кип. 145 — 150 С при 0,001 мм рт. ст. не определялись

Т. кип. 175 — 180ОС при 0,001 мм рт. cr.

296575

Таблица 2

Время эстрогенного эффекта при параэнтеральном введении соединений формулы 1

Соединения, Pfo o

Время эстрогенного эффекта мг(кг живого веса

Rf — СН. — С,Н вЂ” С7Н16 — C1 eHso — СчН4 — С7Н15 — С4 4 — СН, — сн

2,4

1,7

0,50

0,70

0,20

1,2

0,07

1,7

-2 — 5

0,25

2,5 — С4Н, Адамантйл-1

Адамаитил-1

Адаманти л-1

12

0,001

1,2

2/3

4/3

Зи4

4

2,5 (>90 дней)

14 а- ОСНОВ- CHZG4

Н

Н

Н

Пиридил-3

Фурил-2 — СН,СН,СОИН., — (СН,) CH=СН1

0,80

0,80

1 4

0,80

16

17

19

Таблица 3

Среднее значение дия наступления беременности

Число крыс (экспериментальная группа) Число дней совместного нахождения животных

Число окотов

Соединения, ЯДе

Доза,,иг(кг (контрольная группа) экспериментальная группа контрольная группа

14,7

8,8

10,3

4,4

7,3

50,5

10,0

9,0

10,3

10,3

10,3

5,4

7,9

7,1

15,0

4,7

4,7

5,9

6,8

12,7

6,2

5,6

8,9

33,7

10,3

10,3

Составитель И, Дранишников

Редактор Т. Загребельная Техред Е. Борисова Корректор В. И. Жолудева

Заказ l373/7 Изд. № 623 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

0,1

0,25

0,5

1,0

0,1

1,0

0,1

0,25

0,5

0,5

1,0

2,5

5,0

0,5

1,0

2,5

0,1

1,0

Н

Н

M CH3

Н о — OCH, n — OC — CH>

О и — N (СНз), Н

Н п — ОСНз

10/10

15/16

15/16

22/26

10/10

10/10

10/10

16/16

15/16

16/20

16/20

19/20

10/10

9/ 10

16/20

7/ 10

10/10

10/10

7/10

4/16

О/ 16

О/26

9/10

5/10

7/10

2/16

О/16

15/20

16/20

3/20

О/10

8/10

10/20

О/10

10/10

3/10

15 — 90

27

27

33 — 34

33 — 62

27

27 — 90

27