Способ получения производных морфолина

Способ получения производных морфолина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

297I90

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союэ Саввтоких

Социалиотичеоких

Рвопувлин

Зависимый от патента №

Заявлено 08.ХI1.1967 (№ 1201935/23-4) М. Кл. С 07d 87/28

Приоритет 28.XII.1966 ¹ 57963/66, Великобритания

Опубликовано 02.lll.1971. Бюллетень № 9 комитет по делам иэобрвтвниК и открытиК при Совете Миниотров

СССР

УДК 547.867.4,07 (088.8) Дата опубликования описания 5.IV.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Кейт Блэйкни Маллион, Ральф Вильям Турнер и Александр Генри Тодд (BeïèêîápèòàHèÿ) Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

g-0-СН, о ) Изобретение относится к способам получения новых производных морфолина, которые обладают ценными терапевтическими свойствами.

Новые производные морфолина описываются общей формулой

В2 где R и R2 — имеют одинаковые или различные значения алкила, R3 — водород или алкил, алкенил, циклоалкил, Х вЂ” арил, замещенный или незамещенный. Подходящим значением для R> или R2, когда подразумевается алкил, может быть алкил не более чем с тремя атомами углерода, например метил. Соответствующим значением для R3, когда R3 означает алкил, может быть алкил не более чем с шестью атомами углерода, например метил, этил, изопропил, н-пропил, втор-бутил, или трет-бутилрадикал.

В качестве соответствующего значения для

R3, когда Ra означает алкенил, может быть алкенил не более чем с шестью атомами углерода, например аллил, 2

В качестве соответствующего значения для

Кз, когда Ra означает циклоалкил, может быть циклоалкил не более чем с пятью атомами углерода, например циклопропил, циклобутил или циклопентил.

B качестве соответствующего значения для

Х можно назвать фенил или нафтил, которые могут быть замещены одним -или более заместителями, в частности одним или двумя за10 местителями, выбранными из группы галогенов, например фтором, хлором и бромом; алкил, алкоксил и алкилтиорадикалами, например алкил, алкоксил и алкилтиорадикалами не более чем с десятью атомами углерода, например метил, этил, изопропил, н-бутил, третамил, метокси, этокси, к-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, н-гептилокси, и метилтиорадикалами; галоидалкил и галоидалкоксир адик алами, например галоидал20 кил и галоидалкокси не более чем с пятью атомами углерода, например трифторметил и

2,2-дихлор-1,1-дифторэтоксирадикалами; алкенил, алкенилокси, алкинилокси и циклоалкоксирадикалами не более чем с шестью ато25 мами углерода, например аллил, аллилокси, пропаргилокси и циклопентилоксирадикалами, арил, арилокси, алкиларилокси, аралкил, и аралкоксирадикалами, например арил, арилокси, алкиларилокси, аралкил и аралкоксира30 дикалами, причем каждый содержит не бо297190 лее десяти атомов углерода, например фенил, фенокси, 4-толилокси, бензил и бензилоксирадикалами; алкоксиалкилрадикалами, например алкилрадикалами не более чем с пятью атомами углерода, замещенными алкоксирадикалами не более чем с пятью атомами углерода, например метоксиметил, этоксиметил и и-пропоксиметилрадикалами; и гидрокси и метилендиоксирадикалами.

Или же арилрадикал Х может быть инданилом или тетрагидронафтилрадикалом, например 4-инданил, 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил- или 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилрадикалом, причем эти радикалы могут иметь один или более заместителей, например атомы хлора или брома или алкил- или алкоксирадикалы, причем каждый радикал содержит не более трех атомов углерода, например метил, этил метокси, или этоксирадикалы.

Способ получения указанных соединений заключается в том, что соединение с общей формулой где R>, R, Rp и Х имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с комплексным гидридом металла, например с алюмогидридом лития. Процесс ведут в инертном органическом растворителе, например в эфире, тетрагидрофуране или 1,2-диметоксиэтане.

Восстановление можно ускорить путем подачи тепла, например путем нагрева реакционного раствора до кипения. Целевой продукт выделяют либо в свободном состоянии, либо известными способами переводят в аддитивные соли.

B качестве соответствующих солей производных морфолина с кислотами можно назвать, например, соли, полученные с неорганическими и органическими кислотами, например гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, соли щавелевой и винной кислот, лактаты, ацетаты, глюконаты, салицилаты, цитраты, аскорбаты, соли, полученные с кислотными синтетическими смолами, например сульфированные полистироловые смолы.

П р и м ер 1. Смесь из 20 ч. 4-,изопропил-2(нафт-1-илоксиметил) -морфолин-5-она, 5 ч. алюмогидрида лития и 1000 ч. эфира нагревают с ооратным холодильником в течении

6 час. Смесь охлаждают, добавляя по каплям

100 ч. этилацетата, и нагревают снова с обратным холодильником в течении 10 мин. Добавляют 1000 ч. воды, и органическую фазу отделяют, промывают водой и сушат. 1О О-ный эфирный раствор щавелевой кислоты прибавляют до тех пор, пока не закончится выпаде5

Зо

65 ние твердого осадка, после чего смесь фильтруют.

Твердый остаток кристаллизуют из бутилацетата и получают таким образом 4-изопропил-2- (нафт-1-илоксиметил) -морфолин, оксалат, т. пл. 143 — 145 С.

4-изопропил- 2- (нафт-1 - илоксиметил) - морфолин-5-он, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом.

Раствор из 75 ч. 1-изопропиламино-3- (нафт-1илокси)-2-пропанола в 1500 ч. хлористого этилена добавляют в раствор из 12 ч. едкого натра в 600 ч. воды. Смесь охлаждают до — 5 С и энергично перемешивают для того, чтобы обеспечить перемешивание двух фаз. Добавляют по каплям 25 ч. хлорангидрида хлоруксусной кислоты в течение 30 мин с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 0 С, после чего смесь перемешивают в течение 3 час при температуре окружающего воздуха. Органическую фазу отделяют, промывают 10О О-ным раствором соляной кислоты, затем водой, сушат и выпаривают досуха.

Полученный таким образом раствор из 86 ч.

N- (2-гидрокси-3-нафт-1-илоксипропил) - N-изопропилхлорацетамид в 1000 ч. метанола добавляют в раствор из 6 ч. едкого натра в

1000 ч. метанола, после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 час. 3атем смесь выпаривают до сухого состояния, и остаток встряхивают с 2000 ч. эфира и 1000 ч.

10%-ного водного раствора соляной кислоты.

Эфирный слой отделяют, су шат и испаряют до сухого состояния, а остаток кристаллизуют из петролейного эфира (т. кип. 80 — 100 С). Таким образом получают 4-изопропил-2- (нафт-1илоксиметил) -морфолин-5-он, т. пл. 110,5—

111,5 С.

Пример 2. Смесь из 40 ч. 2-о-этоксифеноксиметил - 4 - изопропилморфолин - 5-она, 15ч. алюмогидрида лития и 2000 ч. эфира нагревают с обратным холодильником в течение

6 час. Смесь охлаждают, добавляют по каплям

100 ч. этилацетата, после чего смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение 10 мчн. Затем прибавляют 1000 ч. воды, отделяют органическую фазу, промывают ее водой и сушат. После чего прибавляют эфирный раствор хлористого водорода до тех пор, пока не закончится осаждение твердого вещества, затем смесь фильтруют. Твердый остаток кристаллизуют из бутилацетата и, таким образом, получают 2-о-этоксифеноксиметил-4изопропилморфолингидрохлорид, т. пл. 158—

160 С.

Используемый в качестве исходного вещества 2- о-этоксифеноксиметил-4 - изопропилморфолин-5-он можно .получить следующим образом.

Раствор из 44 ч. хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 500 ч. эфира прибавляют постепенно в течение 30 мин к перемешиваемому раствору из 100 ч. 3-о-этоксифенокси-1-изопропнламин-2-пропанола и 44 ч. триэтиламина в

4000 ч. эфира. Смесь перемешивают при тем297190 пературе окружающего воздуха в течение

24 час, затем ее фильтруют, и фильтрат выпаривают до сухости.

Таким образом, полученный раствор из

133 ч. N - (2-гидрокси-3 - о - этоксифеноксипропил)-N-изопропилхлорацетамида в 500 ч. метанола прибавляют постепенно в течение

30 мин. к раствору из 9,3 ч. едкого натра в

2000 ч. метанола. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 час и выпаривают до сухого состояния, Остаток встряхивают с 1000 ч. эфира и 500 ч. 10 /оного водного раствора соляной кислоты, после чего органическую фазу отделяют, промывают

10 водой, сушат и выпаривают до сухого состояния. Таким образом получают 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропилморфолин-5-он в виде масла.

Пример 3. Процесс, описанный в примере 2, повторяют, за исключением того, что в качестве исходного вещества применяют 2(нафт-1-ил-оксиметил) -4- трет- бутил ма рфолин5-он вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4-изопропил-морфолин-5-она. Твердый продукт кристаллизуют из этанола и, таким образом, получают 2 — (нафт-1-илоксиметил) -4-трет-бутилморфолингидрохлорид, т. пл. 118 — 121 С, Используемый в качестве исходного вещества

2- (нафт-1-илоксиметил) - 4-трет - бутилморфолин-5-он можно получить следующим образом.

Добавляют 40 ч. триэтиламина к перемешиваемому раствору из 100 ч. 3-(нафт-1-илокси)1-трет.-бутиламин-2-пропанола в 4000 ч. эфира. Затем раствор из 41 ч. хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 500 ч. эфира постепенно прибавляют к этой перемешиваемой смеси в течение 30 мин и смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 24 час после чего фильтруют.

Фильтрат промывают 5О/о-ным водным раст- 40 вором соляной кислоты, затем водой, сушат и выпаривают до сухого состояния.

Полученный раствор из 122 ч. N- (2-гидрокси-3-нафт-1 -илоксиметил) - N - трет.-бутилхлорацетамида в 500 ч. метанола прибавляют 45 к раствору из 8 ч. едкого натра в 2000 ч. метанола. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, и ее выпаривают до сухого состояния. Остаток встряхивают с

500 ч. из 10/О-ного водного раствора соляной кислоты и 2000 ч. эфира. Эфирный раствор отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают до сухого состояния. Таким образом получают в виде масла 2- (нафт-1-илоксиметил) -4-трет-бутилморфолин-5-он. 55

Пример 4. Процесс, описанный в примере 2, повторяют, за исключением того, что вместо 2-о-этоксифеноксиметил-4 - изопропилморфолин-5-она в качестве исходного вещества используют 4-изопропил-2-м-толилоксиме- 60 тилморфолин гидрохлорид, т. пл. 174 — 175 С.

Применяемый в качестве исходного вещества 4-изопропил-2- я — толилоксиметилморфолин-5-о н можно получить в виде масла способом, описанным во второй части при- 65 мера 3, за исключением того, что в качестве исходного вещества вместо 3-(нафт-1-илокси)1-трет.-бутиламин-2-пропанола используют 1изопропиламин-З-м-толилокси-2-пропанол.

Пример 5. Раствор из 10,4 ч. 2-(о-аллилоксифеноксиметил) -4-изопропилморфолина в

100 ч. сухого эфира постепенно добавляют к перемешиваемой суспензии из 1,4 ч. алюмогидрида лития в 150 ч. сухого эфира. После этого смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и дополнительно перемешивают в течение 14 час при температуре окружающего воздуха. Постепенно добавляют 15 ч. воды, органическую фазу отделяют, и экстрагируют 200 ч. 10 /оного водного раствора соляной кислоты. Кислотный экстракт подщелачивают 45 /о-ным водным раствором гидроокиси натрия, и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 10 ч. этилацетата и добавляют раствор из 2,5 ч. дигидрата щавелевой кислоты в 10 ч. этилацетата. Смесь фильтруют, и твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата. Таким образом получают 2- (оаллилоксифеноксиметил) -4 - изопропилморфолин, оксалат, т. пл. 132 — 134 С.

Используемый в качестве исходного вещества 2- (о-аллилоксифеноксиметил) - 4 - изопропилморфолин-5-он получают следующим образом. Раствор из 4,5 ч. хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 25 ч. метиленхлорида и раствор из 4,3 ч. триэтиламина в 25 ч. метиленхлорида раздельно, но одновременно добавляют в течение 30 лин к перемешиваемому раствору из 11 ч. 3-(о-аллилоксифенокси)-1изопропиламин-2-пропанола в 150 ч. метиленхлорида. Эту смесь перемешивают в течение

17 час при температуре окружающего воздуха, затем ее промывают последовательно

200 ч. 10 /о-ного водного раствора соляной кислоты и 200 ч. воды, сушат и выпаривают досуха.

Раствор из 12,6 ч. N-(2-гидрокси-3-(о-аллилоксифенокси) -пропил)- N - изопропилхлорацетамида, полученный в виде остатка, в 75 ч. сухого метанола добавляют к перемешиваемому раствору из 1,48 ч. едкого натра в 75 ч. сухого метанола, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час.

Затем эту смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 11 час и выпаривают досуха. Остаток встряхивают с

200 ч. 10О/р-ного водного раствора соляной кислоты и 200 ч. этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Таким образом получают в виде масла 2-(о-аллилоксифеноксиметил)-4изопропилморфолин-5-он.

Пример 6. Процесс по примеру 5 повторяют, за исключением того, что в качестве исходного вещества вместо 2- (о-аллилоксифеноксиметил) -4-изопропилморфолин-5-она ис. пользуют соответствующий 2-арилоксиметил

297190

Замещенный или незамещенный арил (Х) Водород или алкил

Т. пл. оксалата, С

2-Аллилоксифенил

1-Нафтил

5,6,7,8-Тетрагидро-1-нафтил

3,4-Метилендибксифенил

4-Инданил

3-Трифторметил- . фенил

2-Этоксифенокси

4-Бифенилил

2-Хлорфенил

2-Изопропоксифенил

Водород

11иклопентил

Изопропил

115 †1

163 †1

166 †1

157 †1

134 †1

134 †1

128 †1 !

80 †1

117 †1

96 †1 (содержит одну молекулу метанола от кристаллизации)

160 †1

210 †22

180 †1

106 †1

192 †19

158 †1

117 †1

133 †1

Аллил

Изопропил

)) Водород

1-Нафтил

\) I)

Аллил

Метил

Водород

)\

2-Этоксифенил

2-Метоксифенил

2-Феноксифенил

2-Тол ил

2-и-Пропоксифенил

Фенил

4-Метоксифенил

3-Метоксифенил

2,6-Диметоксифенил

2-Оксифенил

2-и-Гептилоксифенил

2-Хлорфенил

2-Аллилфенил

)) Водород

132 †1

146 — 149,5

159 †1

153 †1

157 †1""

97 — 99

144 †1

87 — 94

R, .Х вЂ” 0-СНа 1 7 — Н з

65 морфолин-5-он. Таким образом, получают следующие соединения, представленные в таблице.

*) Полная щавелевокислая соль. ." ) Свободное основание.

Используемые в качестве исходных веществ в вышеуказанном процессе 2-арилоксиметилморфолин-5-он производные можно получить способами, приведенными во второй и третьей частях примера 5, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют соответствующие 1-амино-3-арилокси-2 - пропанолпроизводные.

Сами 1-амино-3-арилокси-2-пропанолпроизводные можно получить путем конденсации соответствующих фенолов с эпихлоргидрином с последующим взаимодействием полученных продуктов с аммиаком или соответствующими аминами. Точка плавления 3- (о-аллилоксифенокси) -1-амино-2-пропанола 57 — 60 С.

Пример 7. Раствор из 4 ч. 4-изопропил-6метил-2- (нафт-1- илоксиметил) - морфолин - 5она в 100 ч. сухого эфира постепенно добавляют к перемешиваемой суспензии из 1 ч. алюмогидрида лития в 100 ч. сухого эфира.

Эту смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 час и снова перемешивают в течение 14 час при тем5

45 пературе окружающего воздуха. Постепенно удаляют 15 ч. воды, и органическую фазу отделяют и экстрагируют 200 ч. 10%-ного водного раствора соляной кислоты.

Кислотный экстракт подщелачивают 45 / ным водным раствором гидроокиси натрия, и эту смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в

10 ч, этилацетата и добавляют эфирный раствор хлористого водорода до тех пор, пока не закончится осаждение твердого вещества. Эту смесь фильтруют, и твердый остаток выкристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата. Таким образом получают 3-изопропил-6-метил-2- (нафт-1-илоксиметил) - морфолин гидрохлорид, т. пл. 199 — 205 С.

Используемый в качестве исходного вещества 4-изопропил-5-метил-2 - (нафт-1 — илоксиметил) -морфолин-5-он можно получать следующим образом. Раствор из 3,6 ч. 2-бромпропионилхлорида в 25 ч. метиленхлорида и раствор из 2,15 ч. триэтиламина в 25 ч. метиленхлорида отдельно и одновременно добавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раствору из 6 ч 1-изопропиламин-3-(нафт1-илокси) -2-пропанола в 150 ч метиленхлорида. Эту смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 17 час и затем последовательно промывают 200 ч. 10 /оного водного раствора соляной кислоты и

200 ч. воды, сушат и выпаривают досуха.

Полученный раствор из 8,05 частей N-(2оксп-3-нафт-1 -илоксипропил) — N-изопропил-2 бромпропионамида в 75 ч. сухого метанола прибавляют к перемешиваемому раствору из

0)5 ч. едкого натра в 75 ч. сухого метанола.

Эту смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 11 час при температуре окружающего воздуха. Затем смесь выпаривают, и остаток встряхивают с

200 ч. этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Таким образом получают в виде масла 4-изопропил-6-метил-2- (нафт-1 - илоксиметил) -мор фолин-5-он.

Предмет изобретения

Способ получения производных морфолина с общей формулой где R! и R имеют одинаковые или различные значения алкила с не более чем тремя атомами углерода, водорода, R> — водород или алкил; алкенил не более чем с шестью атомами углерода, или циклоалкил не более чем с пятью атомами углерода, Х вЂ” замещенный или

297190

Rl

Составитель Полякова

Техред Т. Ускова

Редактор Е. Кравцова

Корректор Л. Бадылама

Заказ 646/5 Изд. № 260 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 незамещенный арил, например фенил или нафтил, причем заместителем могут быть один или два галогена, алкил, алкоксил-или алкилтио-радикал не более чем с шестью атомами углерода, отличающийся тем, что соединение с общей формулой. где Кь R, Кз и Х имеют вышеприведенные значения, вводят во взаимодействие с комплексным гидридом металла, например с алюмогидридом лития, в среде органического растворителя, например в тетрагидрофуране, и целевой продукт выделяют в свободном виде или известными способами переводят в аддитивные соли.