Способ получения 7-аминоцефалоспорановойкислоты

Способ получения 7-аминоцефалоспорановойкислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

298ll6

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сава Саеетских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

МПК С Oid 99/24

Заявлено ЗО.VIII.1968 (№ 1267544/23-4) Приоритет 01 IX.1967, № 12329/67. Швейцария

14Л 1.1968, № 8832/68. Швейцария

Опубликовано 11 III.!971. Бюллетень № 10

Комитет по делам иеобретеиий и аткрытий ори Секете Мииистрее

СССР

УДК 547.789.07(088.8) Дата опубликования описания 24.V.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Ханс Бикель, Рольф Босхарт, Бруно Фехтиг, Иоанес Мюллер и Хейнрих Петер (Швейцария) Иностранная фирма

«ЦИБА АГ». (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНОЦЕФАЛОСНОРАНОВОЙ

КИ СЛ ОТ1»1, 1 1 — 0 — Sn — R, XR,К, — 0 — Si — R

". или

1

Изобретение относится к упрощению известНого способа получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты, который заключается в том, что производное цефалоспорина С общей формулы

На1

I g т-сн-(ае,);с=я

ROOC O

1 1у-СНеОСОСНз

COOH где Y — аминогруппа, защищенная фталоильной, 2,4,6-тринитрофенильной группой, GR — эфирная группа, например бензилоксигруппа, подвергают обработке спиртом, например метанолом, полученный при этом эфир омыляют водой в присутствии кислого агента и выделяют известным способом целе.вой продукт.

Предлагаемый способ получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты заключается в том, что производное цефалоспорина С общей формулы

Hal

Y СН-(СН,)з- С-К 3- N СНа ОСОСНа, а

СООВ

2 где т — аминогруппа, защищенная, например, фталоильной, 2,4,6-тринитрофенильной, силильной группой, OR — эфирная группа формулы где Rt, R, R> имеют одинаковое или различное значения — низший алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, аралкил, арил, 15

На! — галоид, например, хлор, подвергают обработке спиртом, например, метанолом, полученный при этом эфир омыляют водой в кислой среде при рН 0 — 4, преимущественно

2О при рН 2. Полученный продукт выделяют известным способом.

Таким образом, предлагаемый способ отличается от известного тем, что в качестве исходного продукта применяют производное це25 фалоспорина С, имеющее станильную или силильную эфирную группу. Такое изменение не требует дополнительной стадии отщепления эфирной группы в 7-аминоцефалоспорановой кислоте и тем самым упрощает известный

Зо способ.

298116

П р и мер 1. 2,66г (4,51ммоль) N-фталоилцефалоспорина С, двойную натриевую соль (чистота 66 /О) замещают в колбе при пропускании азота 120 мл абсолютного метиленхлорида и вносят 1,39 мл (1,195 г, 11 ммоль) триметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение 15 час в вибрационном смесителе, причем образуется суспензия мелкоразмельченного хлорида натрия в желтом растворе.

Эту суспензию охлаждают путем продувки сухого азота до — 15 С и замещают 4,91 мг абсолютного пиридина. К реакционной массе немедленно добавляют 31,25 мг 10О/о-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде (3,125 г, 15 ммоль) так, чтобы температура не превышала — 10 С. Мутный раствор перемешивают при температуре от — 10 до — 12 С в течение 30 мин, причем раствор постепенно окрашивается в темно-коричневый цвет.

После охлаждения реакционной смеси до температуры ниже — 20 С быстро приливают

70 мл абсолютного метанола, перемешивают

30 мин при — 10 С и затем еще 1 час при

20 С. При этом вводят 10 мл 50 /О -ной муравьиной кислоты и 5 мл дистиллированной воды. Далее устанавливают величину рН до 3,0 путем добавления триэтиламина (примерно 1,2 мл), перемешивают 45 мин при комнатной температуре (выпадает 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-ACA)) и вносят еще примерно 6 мл триэтиламина до рН

3,5, Реакционную смесь выдерживают при низкой температуре 1,5 час. Основное количество 7-АСА выпадает в виде очень мелкого осадка, Осадок отфильтровывают, промывают основательно метанолом и метиленхлоридом и сушат, Продукт, имеющий слабо-кремовую окраску, не отличается по тонкослойной хроматограмме на силикагельных пластинах после их проявления тремя различными системами растворов (52А, 101В и 110) от подлинной

7-аминоцефалоспорановой кислоты. Полученный продукт без последующей очистки пригоден для ацилирования известным методом.

Упаренный фильтрат содержит еще некоторое количество 7-АСА.

Пример 2. 5,5 г (0,0072 моль) 72%-ного

N,N-фталоилцефалоспорина С суспендир уют в 150 мл абсолютного метиленхлорида и замещают при перемешивании и поглощении влаги с 4,1 г (0,02 моль) бистриметилсилилацетамида. Суспендированный продукг быстро растворяется, и через 15 мин при перемешивании и при 30 — 35 С получают светлый золотисто-желтый раствор.

После охлаждения раствора до температуры — 20 С добавляют 16,14 мл пиридина (15,84 г, 0,20 моль) и затем порциями—

104,2 мл 10 /О-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метилхлориде (10,42 г, 0,05 моль) для получения реакционной смеси.

При этом следят за тем, чтобы температура не превышала — 10 С. Раствор перемешивают

40 мин при температуре от — 10 до 13 С, причем он окрашивается в темно-коричневый цвет.

5 Далее к реакционной массе приливают

100 мл абсолютного метанола и перемешивают 30 мин при температуре — 10 С, затем чистый красно-коричневый раствор нагревают на водяной бане до комнатной температуры и

10 выдерживают 45 мин, после чего вносят 12 мл воды, и величину рН раствора устанавливают до 2,0 с помощью триэтиламина. Через 1,5 час перемешивания при комнатной температуре величину рН с помощью триэтиламина дово15 дят до 3,4 — 3,5. Мутный раствор охлаждают в течение 30 мин на ледяной бане и фильтруют.

Для удаления солей пиридина — аммония и триэтил аммония — осадок, имеющий слабожелтую окраску, тщательно промывают мета20 иолом и метиленхлоридом. На фильтре остается достаточно много чистого 7-АСА (по тонкослойной хромотограмме), который сушат в вакууме при комнатной температуре.

Пример 3, 8,31 г 86 /О-ного цефалоспори25 на С (свободная кислота) в 700 мл абсолютного метиленхлорида замещают 9,67 мл (0,12 моль) абсолютного пиридина и 18,45 мл (0,146 моль) триметилхлорсилана. В течение нескольких минут появляется чистый светло.

50 желтый раствор, который через 2 час при температуре 30 С реагирует, как и в примере 1, с 21,74 мл (0,27 моль) абсолютного пиридина и 14,2 г (68 ммоль) фосфорпентахлорида. При хорошем охлаждении осторожно добавляют

35 250 мл абсолютного метанола. Реакционную смесь выдерживают 30 мин при температуре — 10 С и в течение 30 мин при 25 С, затем замещают 40 мл 25 /О-ного водного раствора муравьиной кислоты. Величина рН реакцион40 ной смеси сразу же увеличивается с помощью триэтиламина до 2,0, причем выделяется мелкоразмельченный осадок, Через 45 мин при комнатной температуре путем дополнительной подачи триэтиламина (40,3 мл) доводят зна45 чение рН до 3,3.

После 90 мин. охлаждения на ледяной бане фильтруют прежде всего верхний слой почти светлого раствора. Оставшийся шламоподобный и окрашенный в коричневый цвет осадок

50 можно затем отфильтровать на нутче. В результате многократной промывки метанолом, метиленхлоридом и эфиром получают продукт, имеющий светло-кремовую окраску, который в течение 2 час сушат в сильном вакууме: коss личество продукта 3,90 г. Из промытого метанолом раствора выделяют еще некоторое количество почти бесцветного 7-АСА.

Пример 4. 3,28 г N-фталилцефалоспорина С взмучивают в 200 мл абсолютного мети60 ленхлорида и замещают 1,59 мл абсолютного пиридина. Первоначально клейкую массу растворяют при перемешивании в вибросмесителе в течение примерно 10 мин. Образуется чистый светло-желтый раствор. К раствору до65 бавляют 2,59 мл триметилхлорсилана, и реак298116

5 ционную смесь выдерживают в течение 15 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем приливают 6,04 мл абсолютного пиридина и 39,3 мл 10О/о-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде при — 20 С и выдерживают 40 мин при температуре от — 12 до — 13 С. После охлаждения до температуры ниже — 20 С вносят

115 мл абсолютного метанола и выдерживают

30 мин при — 10 С и 1 час при комнатной температуре, причем получают золотисто-желтый раствор.

Далее вводят 10 мл 50 /о-ного водного раствора муравьиной кислоты, и величину рН с помощью 3,1 мл триэтиламина доводят примерно до 0,5 — 2,0, в результате чего начинает выпадать мелкий осадок. Раствор перемешивают 45 мин при комнатной температуре, устанавливают величину рН до 3,35, примерно

11 мл триэтиламина, причем образуется сильноразмельченный осадок. После перемешивания в течение 1,5 час при охлаждении до ледяной температуры раствор фильтруют через стеклянный фильтр нутча № 4.

Светло-кремовый осадок промывают на нутче метиленхлоридом и эфиром и быстро сушат в вакуумном эксикаторе. Полученное таким образом вещество 7-АСА показывает в спекторе

UV: Лма <С=263 (в=8350) в 0,1 н. ЫаНСОз, при стандарте 8500, что соответствует чистоте

98,3 /о. Выход 1,354 г 98,3 /о -ного продукта (88 о/о от теории) .

Пример 5. 2,57 г (4,1 моль) тринитрофенилцефалоспорина С (примерно 80О/о-ного) взмучивают в 200 мл абсолютного метиленхлорида и замещают 3,3 мл абсолютного пиридина и 5,44 мл триметилхлорсилана. Чистый, окрашенный в темно-оранжевый цвет раствор размешивают 2 час при 30 С, вносят

4,47 мл абсолютного пиридина, и раствор охлаждают до температуры ниже — 20"С. Далее приливают 29,1 мл 10 -ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде. Реакцию осуществляют в течение

40 лин примерно при — 12 С при слабом перемешивании.

Сильноокрашенный раствор снова охлаждают до температуры ниже — 20 С и добавляют порциями 65 л л абсолютного метанола, причем температура повышается до — 10 С. Реакцию ведут 30 мин при комнатной температуре, для гидролиза вводят 8 мл 50О/о-ного водного раствора муравьиной кислоты и сразу добавляют 2,4 мл триэтиламина, чтобы повысить величину рН до значения 2,0. Через 45 мин величину рН устанавливают до 3 35 введением в сильномутный раствор 10,7 мл триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают в течение 90 мин на ледяной бане. Осадок фильтруют с помощью стеклянного фильтра путча № 4, промывают метиленхлоридом и эфиром и сушат в эксикаторе.

Получают 0,675 г вещества 7-АСА с чистотой 98,2 /ь. В спектре UV: в 0,1 í. UiaHCO3

Лмакс = 264 ммк (е = 8150); Лм,щ — — 223 имк

25 зо

60 б5 (в=4700); Rg (52А) =0,10; R< (101В) =0,033;

К (110) =0,18.

Пример 6. Суспензию 8,31 г 86,5о -ного цефалоспорина С в 700 л л абсолютного метиленхлорида смешивают с 9,67 л л абсолютного пиридина и 18,45 мл триметилхлорсилана. В течение нескольких минут получают чистый светло-желтый раствор, который реагирует с выделением влаги в течение 2 час при 30 С.

Перевод в хлористое соединение имида осуществляют путем добавления 21,74 мл абсолютного пиридина и после охлаждения реакционной массы до температуры ниже — 20"С приливают 142 мл 10 /о-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде.

Реакцию проводят в течение 40 мин при примерно — 12 С. Золотисто-желтый раствор хлористого соединения имида охлаждают до температуры ниже — 20 С, осторожно добавляют 250 лл абсолютного метанола, и реакцию ведут 30 мин при — 10 С и далее 30 мин при комнатной температуре, после чего приливают 40 мл 25 -ного водного раствора муравьиной кислоты. Величину рН реакционной смеси немедленно повышают до 2,0, добавляя примерно 18 мл триэтиламина. Тотчас отделяется осадок вещества 7-АСА. Суспензию перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем устанавливают величину рН до

3,3, внося 40,3 мл триэтиламина и охлаждают

90 мин на ледяной бане. Плотный осадок постепенно осаждается, его промывают на стеклянном фильтре несколько раз метанолом до тех пор, пока не получат бесцветный промытый раствор. Осадок, имеющий светло-кремовую окраску, основательно промывают метиленхлоридом и эфиром и в течение 2 час сушат в сильном вакууме (3,99 г). Полученное вещество 7-АСА согласно спектру UV имеет чистоту 90 /О, Л,„,=264 лык (в=7450);

Лм„, = 226 ммк (е = 5000) .

Пример 7. 4,375 г обезвоженного цефалоспорина С, соль натрия (10,0 ммоль) взмучивают в 300 лл абсолютного метиленхлорида и добавляют 4,02 мл абсолютного пиридина и

9,25 мл триметилхлорсилана. Суспензию интенсивно перемешивают при пропускании суxoro азота в течение 2 час при температуре

30 С.

Почти белый реакционный раствор охлаждают после внесения 10,1 мл абсолютного пиридина до температуры ниже — 20 С и приливают порциями 65,6 мл 10 /о-ного раствора фосфорпентахлорида в метиленхлориде, причем температура массы не должна превышать — 10 С.

Раствор молочного цвета перемешивают

40 л ин при температуре примерно — 12 С.

После охлаждения до температуры — 20 С вносят порциями 120 мл абсолютного метанола, при этом температура повышается до — 10 С. Смесь выдерживают 30 мин при температуре 25 С.

Для гидролиза приливают 15 мл 50 /о-ного водного раствора муравьиной кислоты, и ве298116 личину рН суспензии повышают примерно от

0,2 до 2,0, добавляя триэтиламин (9 мл).

Затем перемешивают реакционную массу в течение 45 мин при комнатной температуре, причем образуется осадок мелкого почти белого продукта. Внося 19,6 мл триэтиламина, устанавливают значение рН до 3,35. Реакционную смесь выдерживают 90 мин на ледяной бане, при этом осаждается мелкий осадок, который фильтруют на фильтре нутча и промывают метиленхлоридом, несколько раз водой, затем метанолом и, наконец, эфиром и сушат в вакуум-эксикаторе (1,98 г). Вещество

7-АСА имеет чистоту 90,5/О (Хма„,=263 (е=

=7500)).

Пример 8. 6,0 г максимально 38 jp-ного выпавшего продукта цефалоспорина С вЂ” соли триэтиламмония (UV: MaHc=257 ммк (е=

=3300) в 0,1 í. NaHCO3) суспендируют в

700 мл абсолютного метиленхлорида и после внесения 9,35 мл абсолютного пиридина и

17,1 мл триметилхлорсилана выдерживают

2 час при температуре 30 С. После охлаждения примерно до — 20 С добавляют 15,8 мл абсолютного пиридина и 103 мл 10О/о-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде.

Чистый темно-желтый раствор выдерживают 40 мин при — 12 С, повторно охлаждают до температуры ниже — 20 С, добавляют

162 мл абсолютного метанола. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при температуре — 10 С и 30 мин при комнатной температуре. Затем приливают 30 мл 25 /о-ного водного раствора муравьиной кислоты и устанавливают значение рН до 2,0 с помощью 16 мл триэтиламина. Величину рН суспензии повышают до 3,3 после перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре, добавляя 33 мл триэтиламина.

Далее реакционную массу охлаждают в течение 90 мин на ледяной бане, осадок фильтруют и последовательно промывают водой, метанолом, метиленхлоридом и эфиром, после чего сушат в сильном вакууме над фосфорпентоксидом. Получают почти бесцветную 7-аминоцефалоспорановую кислоту, которая на основе UV-экстинкции имеет чистоту 74 /О. Содержащиеся в этом продукте в качестве примесей неорганические соли удаляют, в то время как сырьевое вещество 7-АСА суспендируют в небольшом количестве воды, фильтруют на фильтре нутча, промывают вначале небольшим количеством воды, затем метанолом и эфиром и сушат в вакууме. Полученный таким образом продукт имеет в спектре UV

B 0,1 H. ИаНСОз Хмаис=264 ммк (а=7900);

Хмин = 233 ммк (а = 4650) .

Пример 9. 4,04 г примерно 91,5%-ного фталилцефалоспорина С суспендируют в

200 мл абсолютного метиленхлорида и замещают 3,94 мл абсолютного пиридина и 3,12 мл диметилдихлорсила на (п = 1,404) . После перемешивания в течение 2 час при температуре 30 С чистый желто-лимонный раствор ох8 лаждают до температуры — 20 С и приливают 8,16 мл абсолютного пиридина, затем

65,5 мл 8 /о-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде. Реакционную массу выдерживают в течение 40 мин при — 12 С, раствор снова охлаждают до температуры примерно — 20 С. После этого вносят 90 мл абсолютного метанола, причем температура не превышает — 10 С.

10 Золотисто-желтый раствор перемешивают

30 мин при — 10 С и 30 мин при комнатной температуре, после чего вводят 20 мл 25 -ного водного раствора муравьиной кислоты и устанавливают значение рН от 1,35 до 2,0, до15 бавляя 3,4 мл триэтиламина. При этом происходит сильное взмучивание. Суспензию перемешивают 45 мин при комнатной температуре, после этого значение рН повышают до

3,35, приливая 15,7 мл триэтиламина.

20 Далее реакционную массу охлаждают в течение 90 мин на ледяной бане, осадок фильтруют на фильтре нутча и промывают на фильтровальной пластине метиленхлоридом, метанолом и эфиром. После сушки в вакуум25 ном эксикаторе получают 1,442 г белого продукта, который согласно UV-экстинкции при

263 ммк имеет чистоту 99,50/0. (UV: Хманс=

=263 ммк (в=8250); Х„„„,=223 ммк (в=

=48000 в 0,1 í. NaHC03) ).

Пример 10. 2,40 г примерно 73О/о-ного цефалоспорина С вЂ” соли цинка суспендируют в

250 мл абсолютного метиленхлорида, затем добавляют 2,42 мл абсолютного пиридина и

5,28 мл триметилхлорсилана и перемешивают з5 2 час при 30 С, причем получают бесцветный, почти чистый раствор. В этот раствор прибавляют 5,44 мл абсолютного пиридина, охлаждают до температуры ниже — 20 С, затем прикапывают 56 мл абсолютного метанола. Реак40 цию проводят в течение 30 мин при температуре — 10 С и еще 30 мин при комнатной температуре.

Мутный раствор фильтруют после внесения

12 мл 25О/о-ного водного раствора муравьиной

45 кислоты, и величину рН повышают с 1,3 до 2,0, добавляя 5,6 мл триэтиламина. Желтоватую суспензию перемешивают 45 мин при комнатной температуре, затем с помощью триэтиламина (85 мл) устанавливают значение рН

5о 3,25. Реакционную смесь охлаждают в течение

90 мин на ледяной бане и фильтруют. Почти бесцветный осадок промывают метанолом, метиленхлоридом и эфиром, затем сушат в вакууме. Получают 0,75 г вещества 7-ACA c

ы чисто гой 94%.В спектре UV (в 0,1н. ХаНСОз) бамако = 264 ммк (e, =; Хмин = 222 ммк (в = 4300).

Пример 11. 2,75 г максимально чистого

91 50/o -ного фталилцефалоспорина С (UV:

60 Хмакс = 263 ммк (е = 7600) ) в 95 -ном этаноле взмучивают в 150 мл хлороформа, и после непродолжительного перемешивания вводят в раствор 1,26 мл абсолютного пиридийа. Далее добавляют 4,42 мл три-н-бутилцинк65 хлорида, раствор, окрашенный в светло-жел298116

Предмет изобретения

На)

1 т — СН-(С Н2 )з — С=1 1-à — 1 — 1Ч, СН2OCOCHÇ

О

COOR

Составитель С. Б. Полякова

Редактор Л. К. Ушакова Техред Л. Я. Левина Корректоры: Л, Корогод и А, Николаева

Заказ 1175)18 Изд. № 481 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова. 2

9 тый цвет, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре.

Затем смесь охлаждают до температуры ниже — 20 С и вносят 5,43 мл абсолютного пиридина, 44,3 мл 8%-ного раствора фосфорпентахлорида в абсолютном метиленхлориде, перемешивают в течение 40 мин при температуре — 12 С. После повторного охлаждения до температуры ниже — 20 С в течение нескольких минут приливают 60,6 мл абсолютного метанола. Реакцию ведут в течение 30 мин при — 10 С и 30 мин при комнатной температуре. Получают чистый золотисто-желтый раствор.

Для гидролиза добавляют 10 мл 25%-ного водного раствора муравьиной кислоты, и величину рН повышают от 1,6 до 2,0, внося

1,4 мл триэтиламина. Реакционную массу перемешивают примерно 20 мин при комнатной температуре, при этом начинает выделяться мелкий осадок. Через 2,5 час величину рН суспензии повышают до 3,3, дополнительно вводя 9 мл триэтиламина, затем выдерживают 90 мин на ледяной бане. Осадок отфильтровывают и промывают метанолом, метиленхлоридом и эфиром и сушат в сильном вакууме. Получают бесцветный продукт 7-АСА, который (в 0,1 н. ХаНСОз) имеет экстинкцию при 263 ммк, равную 8450, и по тонкослойной хроматографии не отличается от натуральной

7-AC A.

Способ получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты путем обработки производного цефалоспорина С спиртом с последующим омылением полученного при этом эфира водой в кислой среде и выделением продуктов известным способом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве про10 изводного цефалоспорина С применяют соединение общей формулы где Y — аминогруппа, защищенная, напри2р мер, фталоильной, 2,4,6-тринитрофенильной силильной группой, OR — эфирная группа формулы .К, gR„ — 0 — Si — R, или — 0 — $п — R, ;р ".R где R>, R2, R3 имеют одинаковые или различные значения — низший алкил, содержаЗо щий от 1 до 4 атомов углерода, аралкил, арил, Ha1 — галоид, например хлор.