Патент ссср 299063
Иллюстрации
Реферат
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
1 а
Зависимый от патента №вЂ”
Заявлено 02,ХI.1967 (¹ 1194964/23-4)
Приоритет 02.ХI.1966, № Ц 40572 IV д/12п, ФРГ
Опубликовано 16.III.1971. Бюллетень № 11
Дата опубликования описания 21 V.1971
МПК С 070 7/28
Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров
СССР
УДК 547.58?.51.07 (088.8) Авторы изобретения
Иностранцы
Руди Бейерле, Адольф Штахель, Рольф-Эберхард Нитц, Клаус Резаг, Экхард Шравен и Гейнрих Риттер (Федеративная Республика Германии) Заявитель
Иностранная фирма
«Кассела Фарбверке Майнкур А. Г.» (Федеративная Республика Германии) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНА (Вз/ттт — Π— С0 х
А — М...1Ч=-А2 — ОН
Ат > N-Л -p= С0 i >m
/ (R ) 10
15 где Х вЂ” водород или оксигруппа, под вергают взаимодействию с алкокси бензойной кислотой ,формулы,00, - зппп Вз
20 углеродные атомы кольца которой могут быть замещены 1 — 3 алко ксигруппами, или с ее функциональным производным, а именно гало25 генанпид ридом кислоты, например бромангидридом, хлорангидридохт в,присутствии вязывающего кислоту агента, а также индифферентного органического растворителя прои температуре, которая может находиться в пределах между комнатной температурой и темпеИзобретение относится к области получения соединений, которые могут:найти применение в качестве фармацевтических препаратов.
Предлагают способ получения производных кумаринав общей формулы где Rt —,водород, н изкомолекулярная алкильная группа, предпочтительно содержащая 1—
4 атома углерода, или а рильная, например фенильная;
Rq — алкокс игруппа в 6,7- ил и 7,8-положении, содержащая 1 — 4 атома углерода;
Кз — алкоксигруппа, содержащая 1 — 4 атома углерода;
m — ч и сла 1, 2 или 3;
А — неразветвленный или разветвленный ал киленостаток, содержащий 2 — 3 атома углерода;
А, — нераз ветвлевный или разветвленный алкиленостаток, содержащ ий 2 — 4 атома углерода и
У вЂ” водород, оксигруппа или остаток отличающийся тем, что производные кумарина формулы
299063 ратурой кипения употребляемого в данном случае растворителя с последующим превращением полученных соединений .в соли обычным способом присоединения иислот IH с выделен ием полученных продуктов известным способом.
П р.им е р 1. 37,6 г (0,1 моль) 3-(Р-4 -(Роксиэтил) -пиперазино-1 -эгил)- 4-метил-7,8-диметокси кума рина суспендируют в 200 мл безводного бензола и,к этому прибавляют 10,1 г (0,1 »соль) триэтиламина. В течение 30 лин прибавляют по каплям при перемешивании раствор 23 г (0,1 моль) 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорида в 100»1л без водного бензола при комнатной температуре и размеш ивают н течение 4 — 5 «ас .при комнатной температуре.
Вслед затем перемешивают 2 час с обратным холодильником и отсасывают в горячем состоянии от выделен ного хлористоводородного триэтиламина, Фильтрат промывают водой, 5 /0-ным водным раствором бикарбоната натрия:и еще раз водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняют растворитель в получаемом при помощи водоструйногo íàñîñà вакууме при температуре
50 С и растворяют остаток — светло-желтое, вязкое масло — небольшим количеством безводного уисусиоэгилового эфира. После прибавления эфи рной соля ной кислоты до:кислой реакциями по конго получают д игидрохлорид
3-(Р-4 - (Р-3", 4", 5"-триметоксибензокоиэтил)пиперазино-1 -этил)-4-метил-7, 8-диметоксикумарина в бесцветных кристаллах с т. разл.
239 †2 С.
Выход 53 г (82% от теоретического).
Примененный, как исходный продукт, 3-(Р-4- (Р-окоиэтил) -пипер азино-1 -этил)-4-метил-7, 8-диметоксикумарин можно получить следующим образом: а) 13 г (0,055»вдоль) 3- (Р-оксиэтил) -4-метил-7, 8-диоксикума рина (полученного по описанному в Chem abstr, 54, 24690g (1960) методу), 40 лл ледяной уксусной кислоты и
36 лл 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают в течение 5 «ас |при 110 — 115 C.
После охлаждения выливают реакционную смесь в пятикратное количество воды и отсасывают о саждениый осадо|к. Мокрый еще реакционный продукт можно перекристаллизовать из ледяной уксусной кислоты. Получают так 14 г (85% от теоретического) 3-(Р-бром этил) -4-метил-7, 8-дигидроксикумарана с т. пл.
190 С.
Лналогичным oopазом,получены нижеследующие продукты; 3- (Р-бромэтил) -4-и-пропил7, 8-диоксикумарин с т, пл. 175 — 177 С; 3-(Рбромэтил) -4-фенил-7, 8-диоксикумарин с т. пл.
211 —.213 С; б) 15 г (0,05 лоль) 3-(Р-бромэтил)-4-метил7, 8-д иоксикумарина растворяют в 100 мл диоKcа на и прибавляют 25 -г диметилсульфата.
При пропуска ниии азотного газа прибавляют затем по каплям,при перемеш ивании и при
35 — 40 С Раствор 7 г едкого натра в 20 лл воды. При 35 — 40 С перемешивают реакционную
65 смесь до полного исчезания щелочной реакции. После дальнейшего прибавления 25 г диметилсульфата прика|пывают еще раз раствор 7 г едкого натра в 20 лл воды. По исчезании щелочной реакции,ко нцентрируют реакцио нную смесь в вакууме и разбавляют остаток водой. Выделенный реакционный продукт поглощают уисусноэтило вым эфиром и промывают слой уксусно этилового эфира разбавленным .натровым щелоком. Сушат слой уксусноэтилового эф ира и концентрируют его досуха в вакууме. Получают так 3-(Р-б ромэтил)-4-метил-7, 8 -диметоксикумарин в бесцветных кристаллах с т. пл. 147 — 149 C. Выход 13 г (79,3% от теоретического).
Пример 2. 40,6 г (0,1 поль) 3-(т-4-(о-оксиэт ил) -пиперази но-1-оксипропил)-4-мстил-7, 8диметоксикумарина растворяют в 350 лл безводного хлороформа и к этому:прибавляют
10,1 г (0,1 моль) триэтиламина. При перемешивании прибавляют затем в течение 1 час по каплям 23 г (0,1 моль) 3, 4, 5-триметоксибензоилхлорида, растворенного в 100 мл безводного хлороформа. По затухании экзотермической реакции перемешивают еще в течение 2 час при 40 — 50 С. После охлаждения прибавляют воду, разделяют фазу хлороформа и промывают ее еще раз водой, 5%-ным раствором бикарбоиата натрия и еще раз водой. После сушки раствора хлороформа над прокаленным сульфатом натрия отгоняют растворитель в вакууме при 50 С, Остаток растворяют в разба вленной водой соляной кислоте и с целью очистки экстрагируют водный солянокислый раствор уксусноэтиловым эфиром. Водный солянокислый раствор доводят при помощи поташа до щелочной реакции (рН-9) и экстрагируют выделен ный как масло реакционный продукт уксусноэтило вым эфиром. Раствор уксусноэтилового эфира сушат над прокаленным сульфатом натрия, освобождают его от растворителя в вакууме и растворяют остаток примерно,в 100 лл безводного метанола. Прибавлением метапольной соляной кислоты, получают та к . дигидрохлорид 3-(1 -4 †(P-3", 4", 5"-триметоксибензоксиэтил)-пиперазино-,(Г)-Р-оксипропил)-4-метил-7, 8-диметоксикумарина B бесц ветных кристаллах с т, разл.
231 — 233 С (после перекристаллизацпи из метанола-воды в соотношении 20: 1).
Выход 59 г (87% от теоретического).
Необходимый, как исходный продукт, 3-((-4 — (Р-о ксиэтил) -пиперазино-(1 )-Р-окои п роппл) -4метил-7, 8-диоксикумарина (полученного конследующим образом:
28,4 г (0,1 лоль) 3-(-x,÷oð-Р-оксипропил)-4метил-7, 8-диоксикумарина (полученного конденсацией а-ацетил-",-хлорметилбутирола ктона .пирогаллолом по описанному в английском патенте 1-044.608 методу) растворяют при разогревании в 200 лл диоксана. После охлаждения примерно до 40 С inрибавляют 40 г диметил сульфата и, перемешивая, |прибавляют затем по каплям раствор 42 г поташа в 80» л воды в среде азотного газа. Реакционную
299063
|0
20 э
9, ЗО
65 смесь перемешивают при температуре 40 С,до тех пор,:пока проба при пр иба|влении разбавлен|ного натрового щелка не показывает больше окраски в желтый цвет, что будет приблизительно через 2 — 3 час.
При разбавлении .водой выделяется реакционный продукт в форме бесцветных иголок.
С целью чистки растворяют отсосанный сырой продукт в хлороформе, промывают раствор разбавленным натровым щелком и сушат его.
После концентрации распвора хлороформа,получают 3-(|-хлор-Р-оксипропил)-4-метил-7,8-ди|четоксикума рин в форме бесцветных иголок с т. |пл. 142 — 144 С.
Выход 27 г =86,5%,по теории.
Аналогичным образом получают:
3-((-хлор-Р-оксипропил) -4-н-про пил-7, 8-диметокси|кумарин с т. пл. 136 — 137, 3-((-хлор-Р-окси|п ропил)-4-фенил-7, 8-диметоксикумарин с т. пл. 142 ; 3-(т-хлор-Р-оксипропил)-4-метил-7, 8-диэтоксикумарин с т. пл. 136 — 138 С. 31,2 г (0,1 моль) 3-(т -хлор-Р-окси|пропил)-4-четил-7,8диметоксикучарина и 13 г N-(Р-оксиэтил)-пиперазина растворяют в 150 лл хлорбензола и размешивают после прибавления 11 г безводной соды в течение 7 час при температуре
120 С. По охлаждении отсасывают от выделенной,поваренной соли и концентрируют фильтрат в вакууме. Выкристаллизованный после концентрации сырой продукт размешивают для дальнейшей чистки 100 лл уксусноэтнлового эфира, отсасывают и сущат его в вакууме. Получают 3-(y -4 - (Р-гидр оксиэтил) -г| ипер азино (Г)-Р-гидроксипропил) -4-метил-7,8-диметоксикумарин с т. пл. 142 — 145 C.
Выход 31,3 г (77% от теоретического)
П,р и м е р 3. 40,6 г (О,1 .ноль) 3-(",-4 -(Р-оксиэти|л) -|пиперазино-(Г) -Р-оксипропил)-4-метил
-7,8-диметоксикумарина растворяют в 350 мл безводного хлороформа и прибавляют 20,2 г (02 л4оль) триэтиламина. В течение 2 час прибавля|от затем Ilo капляч при перемешива|нии
46 г (0,2 люль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида, растворенного в 200 лл безводного хлороформа. Внутренняя тем|пература поднимается при этом |приблизительно до 50 С. По затухании экзотермической реакции перемешивают еще в течение 2 час прн 40 — 50 С и затем перерабатывают так, как было описано в примере 2.
Получают дигидрохлорид сложного диэфира вышеупомянутой .общей структуры в бесцветных кристаллах с т. разл. 158 С (после перекристаллизации из метанола) . Выход
70 г (82% от теоретического).
Вышеописанный сложный диэфир получают так же, когда прибавлением триэтиламина подвергают реакции обмена полученный по примеру 2 сложный моноэфир в хлороформе с 3,4,5-триметоксибе нзоилхлоридом.
Пример 4. 37,6 г (О,1 люль) 3-(Р-4 Р-оксиэтил) -|пиперазино- (1 )-этил) -4-метил-6,7-диметоксикумари на суспендируют в 200 ял безводного бензола и и этому прибавляют 10,1 г (0,1 люль) триэтиламина. При комнатной температуре и в течение 30 яин прибавляют по капляч при перемешивании раствор 23 г (0,1 иоль) 3,4, 5-триметоксибензоилхлорида в 100 ял безводного бензола и перемешивают в течение 4 — 5 час при комнатной температуре. Затем еще 2 час с обратным холодильником и отсасывают в горячем состоянии от выделенного гидрохлорида триэтиламина. Фильтрат:промывают водой, 5% -ным,водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой и сушат его над безводным сульфатом натрия. Затем отго ня|от растворптель в полученном при помощи водоструйного насоса вакууме при температуре 50 C и растворяют. остаток (светло-желтое, вязкое масло) в разбавленной (водной) соляной кислоте. Для очистки экстрагпруют солянокислып (водный) раствор укоусноэтиловым эфиром.
1(арбонатом калия доводят прозрачную, водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют вновь уксусноэтиловым эфиром. Полученный таким образом раствор уксусноэтилового эфира промывают еще раз водой, сушат над безводным сульфатом натрия, сгущают его до обьема примерно в 50 itл и доводят остаток эфирной соляной кислотой до кислой реакции
|по конго. После перекрпсталлизации из безводного метанола выделенный дигидрохлорид
3-(Р-4 -(Р-3", 4", 5"-триметоксибензоксиэтнл)пиперазино (Г)-этил)-4-метил-6, 7-дю етокси кумарина имеет т. разл. 224 С.
Выход 47 г (73% от теоретического) Примененный, как исходный материал, 3(Р-4 -) Р-оксиэтил) -пиперазино-(Г)-этил)-4-метил-6,7-диметоксикумарин можно получить следующич .образом: а) 13 г (0,05 лоль) 3-(Р-оксиэтил)-4-метил6,7-дигидроксикумарина (полученного конденсацией 1,2,4-триацетсксиоензола с а-ацетилбутиролактоном аналогично описанному в Chem, Abstr. 54, 24690О (1960) методу), 40 л|л ледя|ной уксусной кислоты и 36,ял 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают в течение 5 час при 110 — 115 С. После охлаждения выливают реакционную смесь в пятикратное количество воды и отсасывают осажденный осадок. МокрыЙ еще реакционныЙ продукт можно перекристаллизовывать из ледяной уксусной кислоты. Получают 12 г (73% от теоретического) 3- (Р-бромэтил-4-метил-6,7-дпгпдроксикумарина с т.;пл. 262 С. Аналогичным образом получены следующие продукты: 3-(Рбромэтил)-4-и-:пропил-6,7-диоксикум арин с т. пл. 250 — 252 С, 3-(Р-бромэтил)-4-фенил-6,7-диоксикумарин с т. пл. 255 C.
o) 15 г (0,05 люль) 3-(Р-бромэтил)-4-метил-6,7-диоксикумарина растцворя|от в 100 з|л диоксана и к этому прибавляют 25 г дпметилсульфата. Пропуская азотный газ, прибавляют затем tIIO каплям прп перемешивании и прп температуре 35 — 40 С раствор 7 г едкого натра в 20 лл воды. При 35 — 40 С перемешивают реакционную смесь до полного исчезновения щелочной реакции. После дальнейшего прцбавле299063
1 3)т — Π— CO
НООС
Ж3 ;
Заказ 129/491 Изд. Иа 353 Типаж 473 Подписно=
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Тип Харьк. фил. пред. «Патент» ния 25 г диметилсульфата прикапывают еще раз раствор 7 г едкого натра в 20 игл воды.
После исчезновения щелочной реакции сгущают 1реакционную смесь,в вакууме и разбавляют остаток водой. Поглощают выделенный реакцио нный продукт в уксусноэтиловом эфире и похрамывают его разба вленныхг натровым щелком. Затем сушат и сгущают его в вакууме досуха. Получают 3- (Р-бромэтил-4-метил-6,7-диметоксикумарин в бе" цветных кристаллах с т..пл. 215 — 216 С.
Выход 10 г (61 /о от теоретического).
Пример 5. 42,0 г (0,1 лголь) 3-(т -4-(Т ок. сипропил) нпиперазино-(Г)-Р-оксипропил)-4-метил-6,7-диметоксикумарина растворяют в
300 ял безводного хлороформа и прибавляют
20,2 г (0,2 моль) три этиламина. В течение 2 час приливают по ка плям при перемешивании раствор 46 г (0,2 моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида в 100 мл сухого хлороформа.
В нутренняя температура поднимается при этом примерно до 45 С. После затухания экзотермической реакции перемешивают еще в течение 2 час при 40 — 50 С. Промывают реакционный раствор allepiaa водой, затем разбавленным (водным) .раствором бикарбоната натрия и в конце концов еще,раз водой; затем пе рерабатывают так, ка к было описано в примере 4.
Получают дигидрохлорид 3-(Т -4 - (g-3",4", 5" -трихгетоксибензокси пропил) -пиперазино(Г)-Р-3", 4", 5"-триметоксибензоксипропил)-4-ме тил-6,7-диметоксикухгарина в бесцветных кристаллах с т. разл. 188 С.
Выход 69 г (78,5о/о от теоретического).
Необходимый, .как исходный продукт, 3(Т -4 - (g -оксипропил пилеразино-(Г)-Р-оксилропил)-4-метил-6,7-диметоксику марин можно IIOлучать следующим образом:
28,4 г (0,1 лго гь) 3-(Т-хлор-Р-оксипропил)-4метил-6,7-диоксикумарина (полученного путем конденсации а-ацетил-g-хлорметилбутиролактона с 1,2,4-триацетоксибензолом аналогично описанному в английском патенте 1.044.608 методу) растворяют при нагрева нии в 200 м г диоксана. После охлаждения приблизительно до 40 С прибавляют 40 г диметилсульфата и затем прибавляют по каплям при,перемешивании раствор 42 г поташа,в 80 ял воды в среде азотного газа. При 40 С перемешивают реакционную смесь до тех пор, пока при добавлении разбавленного натрового щелка проба не показывает больше, окраски в желтый цвет, что .будет приблизительно через 2 — 3 час. При разбавлении водой выделяется реакционный продукт в форме оесцветных иголок.
Для чистки растворяют отсосанный сырой продукт в хлороформе, промывают раствор .разбавле нным натровым щелком и сушат его.
После концентрации распвора хлороформа получают 3-(Т-хлор Р-оксипро|пил)-4-метил-6,7-диметоксикумарин в форме бесцветных иголок с т. гпл. 184 — 185 С.
Выход 24,8 г (79о/о от теоретического).
Кроме того, получены производные .кумарина, указанные в таблице.
П редхгет изобретения
Способ получения производных кумарина общей формулы;
®3)тп
A l 1ч М вЂ” А2 — Π— C 0 —
0 0
15 где Rl — водород, низкомолегсулярная алкиль ная группа, предпочтительно содержащая
1 — 4 атома углерода, или ариальная, например фенильная;
Кз — алкоксигр уппа в 6,7-или 7,8-положении, содержащая 1 — 4 атома углерода;
Кз — алкоксигруппа, содержащая также
1 — 4 атома углерода;
m — числа 1,2 или 3;
25 Аг — неразветвленный или разветвленный алкиленостаток, содержащий 2 — 3 атома углерода;
Аз — неразветвленный или разветвленный алкиленостаток, содержащий 2 — 4 атома угле30 рода и
У вЂ” водород, оксигрунпа или остаток, oT,гичсгющийся тем, что производные кумарина общей формулы
Х
А — N N — А — ОЯ
О О
2 где Х вЂ” водород или оксигру ппа,,подвергают
4о взаимодействию с алкоксибензойной кислотой формулы
50 углеродные атомы кольца которой могут быть замещены 1 — 3 алкоксигруп пами или с ее функциональным производным, а именно галогенангид ридом,кислоты, на пример брома нгидридом, в присутствии связывающего кислоту агента в среде инертного органического растворителя при температуре не вьгше температуры ки пения применяемого растворителя, с последующим выделвнием полученного продукта известным способом.