Патент ссср 303776

Патент ссср 303776

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕ К1У

303776

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента М—

ЧПК С 07d 87/26

Заявлено 08.Х11.1967 (№ 1201935/1279752/23-4) Хомитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Приоритет 23.Х11.1966, № 57963/66, Великобритания

Опублтаковано 13.т .1971. Бюллетень Хо 16

УДК 547.867.4.07 (088.8) Дата опубликования описания 4.Х1.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Кейт Блейкни Маллион, Ральф Вильям Турнер и Александр Генри Тодд (Великобритания) Заявитель

Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Beликобритания) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА х0112С

Изобретение относится к способу получе ния ря|да новых производных морфолина.

В литературе известен ряд способов получения производных мо|рфолина, например взаимодействием диэтилового эфира с замешенным амидом. Каталитический гидрогенолиз морфолинов в литературе не описан. Полученные соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и, следовательно, могут найти применение в фармацевтической п,ромышленности.

Предложен способ получения производных морфолина обшей формулы

R,, |

ХОН2C ЧН

0 2 где К|, R> имеют одинаковые или резличные значения водород, алкил, содержащий не более 3 атомов углерода. Х вЂ” незамещенный или замещенный фенил, нафтил, причем в качестве заместителей может быть галоид, алкил, алкоксил, алкилтиорадикал, содержащие не более 10 атомов углерода, галоидалкил, галодалкоксил, содержащие не более

5 атомов углерода, алкенил, алкинилоксирадикал, цпклоалкоксил, содержащие не более б атомов углерода, арнл, аралкил, арплоксн-, алкиларилокси-, аралкоксирадикал, содержащие не более 10 атомов углерода, алкоксиалкил, содержащий не более 5 атомов углерода, окси- и метилендиоксирадикал.

Способ заключается в том, что производное морфолина общей формулы

Р., R2 где R, R, Х имеют вышеуказанные значения, а Яа — а-аралкпл, подвергают каталитическому гидрогенолпзу путем обработки водородом в присутствии катализатора, например палладия, нанесенного на уголь, предпочтительно в среде растворителя или разбавителя, 25 и:при температуре окружающей среды. Для ускорения реакции при желании добавляют кислый катализатор, например соляную кислоту. Продукты выделяют известным способом.

Пример 1. Раствор из 17,5 ч. 4-бензил-2(нафт-1-илоксимегил) -морфолина и 0,5 ч, KOH303776 цептрированной соляной кислоты в 400 ч. этанола всгря ивают с 7,5 ч. 5",о-ного катализатора — 1галладия, нанесенного на древесный уголь, в атмосфере водорода при температуре окружа1ещего,воздуха и при атмосферном давлении до тех пор, пока не закончится поглощение водорода. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в 100 этилацетата и добавляют раствор из 4 ч. дигидрата щавелевой кислоты в 100 ч. этилацетата.

Получают 2-(нафт-1-илоксиметил) -iitopgoлин, гидрооксалат, т. пл. 160 — 162 С.

4-Бензил-2-(нафт-1-илоксиметнл) -морфолш1, используемый в качестве исходного вещества, можно получить следующим образом.

Раствор из 37 ч, хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 330 ч. мегиленхлорида и раствор из 33 ч. триэтиламина в 330 ч. метиленхлор ида отдельно или однов1ременно приливают в течение 30 мин краствору из 100 и. 1-бензнламин 3-(нафт-1-илокси)-2-пропанола в 2000 и. метнленхлорида, который перемешивают при температуре 0 С. Эту смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 17 час и затем последовательно промывают 25000 ч. 10%-ного водного раствора соляной кислоты и 2500 ч. воды, сушат и выпаривают досуха.

Полученный раствор из 121 ч. N-бензил-Х(2-оксн-3-нафт-1 -илоксипроппл) — хлорацетамида в 600 ч. метанола добавляют к перемешиваемому раствору из 7,5 ч. натрия в 600 ч. метанола. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником 6 час, после чего смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха 16 час и выпаривают досуха, а остаток встряхивают с 2500 ч. 10% -ного водного !раствора соляной кислоты и 2000 ч. эфира. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают досуха.

Остаток кристаллизуют из петролейного эфира (т.,кип. 100 — 120 С) и получают таким ооразом 4-бензпл-2- (нафт-1-илоксиметил) -морфолин-5-он, т. пл. 89,5 — 91 С.

К перемешиваемой су спепзпи 1", 54 и, 1бензил- 2- (нафт-1- илоксимстил) -морфолин-5она в 1070 ч, эфира приливают постепенно суспецзию пз 18 ч. алюмогпдрида лития в

700 ч. эфира. Эту смесь перемешивают и нагревают с об!ратным холодильником 3 ÷àñ. 3атем постепенно вносят 2000 ч, воды, органичес:кую фазу отделяют и экстрагируют 2000 ч.

10%-ного водного раствора соляной кислоты.

Экстракт подщелачивают водой, сушат и добавляют эфирный раствор соляной кислоты до тех пор, пока не выпадет твердый осадок.

Смесь фильтруют и твердый остаток кристаллнзуют из метанола. Таким образом получают 4-бензил-2- (нафт-1-илоксиметил) -мор фолин гид1рохлорид, который плавится между 170 и

230 С.

П р и ме р 2. Процесс ведут по примеру 1, но в качестве исходного вещества вместо 4-бепзил-2-(нафт-1-илоксиметил) -морфолина используют соответствующий 4-бензил-2-ар илокснметплморфолин. Таким образом получаю1 соединен!я, представленные в таблице.

Точка плавлении, С

, Гидрооксалат

Оксалат

Гидрооксалат

2-Этокспфенил

2-Метоксифенил

2-Феноксифенил

2-Толил

2-к-Пропоксифенил

Фенил

4-Метоксифенил

3-Л!етоксифенил

2,6-Диметоксифенил

2-Гидроксифенил

106 — 0$

192 — 194

158 — 160

117 †1

133 †1 !

32 †1

146 в 149,5

159 †1

153 †1

157 †1

>>

Свободное ос- нование

Гидрооксалат

97 — 99

2-н-Гептилоксифенил

Пример 3. Процесс ведут по примеру 1, в качестве исходного вещества вместо 4-бензил-2- (нафт-1-илоксиметил) -морфолппа используют 4-бензил-2- (о-этоксифеноксиметил)—

3-метилморфолин. Таким образом получают

60 2- (0-этокснфеноксиметил) -3-метилморфоли и виде масла Структура этого соединения подтверждена инфракрасной спектроскопией.

4-Бонз!13-2- (0-этоксифепоксиметил) -3-метилморфолин, применяемый в качестве исходного вещества, мо;кпо получить способами, знаlo20 2- (о-Аллилоксифеноксиметил) -4-бензилморфолин используют в качестве исходного вещества, при этом аллил во время гидрогенолиза восстанавливается до н-пропила.

-!-Бензил-2 (о-хлор фенокси метил) - мор фол и

25 применяют в качестве исходного веществ», причем во время гидрогенолиза атом хлора замещается на водород.

4-Бензил 2-(о-бензилоксифеноксиметил) -морфолин используют в качестве исходного ве30 щества, причем бензилоксирадикал во время гидрогенолиза восстанавливается до гидроксирадикала.

Производные 4-бензил-2-арилоксиметилморфолпна, применяемые в качестве исходно35 го вещества для вышеуказанного процесса, можно получить способами, аналогичными тем, которые описаны во второй, третьей и четвертой частях примера 1, Но в качестве исходFIbIx веществ используют соответствующие произ40 водные 1-бензиламино-3-арилокси-2-пропанола.

Производные 1-бензиламин-3-арплокси-2пропанол можно получить конденсацией соответству1ощих фенолов с эпихлоргидрином с

45 последующим взаимодействием таким образом полученных продуктов с бензиламином

Некоторь е из указанных пропзводньгх

1-бензиламин-3-арилокси-2-пропанола явля1отся известными соединениями, поэтому OHEI IIP. охарактеризованы. 1-Бензиламин-3-(о-этокс:tфенокси)-2-пропанол имеет т. пл. 77 — 79 С и

1-бензилами-3-(о-аллилоксифенокси) - 2 -пропанол имеет т. пл. 87 — 90 С.

303776

ХОН2С

Предмет изобретения

I5

Составитель С. Б. Полякова

Редактор Л. К. Ушакова Техред Л. Л. Евдонов Корректо,) О. Б. Тюрин.1

Заказ 254/941 Изд. Л 713 Тираж 473 Подписное

LlHHH1IH Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» гичными тем, которые описаны во второй, третьей и четвертых частях примера 1, путем взаимодействия о-этоксифенола последовательно с 3-хло1р-1, 2-эпоксибутаном, бензиламином и хлорангидридом хлоруксусной кислоты с последующей циклизацией полученного продукта с метилатом натрия и восстановлением алюмогидридом лития.

1. Способ получения производных морфолина общей формулы где R>, Rz имеют одинаковые или различные значения — водород, алкил, содержащий не более 3 атомов углерода, Х вЂ” незамещен,ный или замещенный фенил, нафтил, причем в качестве заместителей может быть галоид, алкил, алкоксил, алкилтиорадикал. содержащие не более 10 атомов углерода, галоидалкил, галоидалкоксил, содержащие не более 5 атомов угле рода, алкенил, алкинилоксирадикал, циклоалкоксил, содержащие не более 6 атомов углерода, ария, аралкил, ари 1окси-, алкиларилокси-, аралкоксирадикал, содержащие не более 10 атомов углерода, алкоксиалкил, содержащий не более

5 атомов углерода, окси- и метилендиоксира5 дикал, отличающийся тем, что -производное морфолина общей формулы где R R>, Х имеют вышеуказанные значения, Кз — а-аралкил, подвергают каталитпческому гидрогенолизу путем обработки водородом в присутствии катализатора, например палладия, нанесенного На уголь, с последующим выделением, продуктов известным способом.

2 Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя или разбавптсля.

3 Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут п ри температуре окружающей среды.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для повышения скорости проведения реакции процесс ведут в присутствии кислого катализатора, например соляной кислоты.