Способ получения пенициллинов

Способ получения пенициллинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

307568

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Со1ов Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента ¹

Заявлено 14.1.1969 (№ 1298239i23-4),Х1ПК С 07d 99/1G

Приоритет

Комитет по делам

УДК 547.789.07 (088.8) изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 21.V1.1971. Бюллетень М 20

Дата опубликования описания 27.1.1972

Лвтор изобретения

Иностранец

Кеннет Батлер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Чез. Пфайзер энд., Ко., Инк.» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ где М вЂ” водоро j, натрий, калий, н три-низший алкилахпш;

Кс — тиенил, фурил, пнрндил, феннл или фенил, замещенный низшим алкилом, алкоксилом, ди-низший алкиламино- или трпфторметильной группой, хлором, бромом;

Х вЂ” OR или SRa, где R — фенил пли фенил, замещенный атомом фтора, брома, iчоpа, низшим алкилом или алкоксилом или алкано10 илом, карбо-низшим алкоксилом, фурил-, кинолнл-метилкинолил-, феназиннл-, 9.10-антраяшолил-, фенантренкпнолил-, аитрацснил-, фенантрил-, 1,3-бенздиоксолил-, 3-(-мстил-1пиронил)-, 3-(4-пнронил)- нлн N-метилни15 риднлгруппа или группа

Y /

20 где Y— — СН = СН вЂ” О-, — СН = СН вЂ” CH = C11-, — СН=СН вЂ” S —, — С (0) — СН =СН вЂ” С (0) —, — СН вЂ” СНз — S —, — С (О) — С (0) — СН=СН— или

Изобретение относится к новому способу получения пенициллинов, обладающих антибактериальной активностью.

Известно ацилирование 6-аминопенпциллановой кислоты производными малоновой кислоты, например хлорангидридом арилмалоновой кислоты или ее эфиром.

Использование в качестве ацилирующего агента кетенов известно. Однако для ацилнрования 6-аминопенициллановой кислоты применение кетена в литературе ис описано.

Предлагаемый способ является более простым IIO сравнению с известнымн, так как позволяет быстро получ1гсь целевой продукт без образования побошык продуктов, в то время как при известном способе требуется соблюдать предосторожность для удовлетворительного выхода и избежать декарбокснлнрования карбоксигруппы, т. е. образования побочных продуктов.

При этом получен целый ряд как новы.;, так и описанных в литературе соединений.

Для упрощения процесса предложен новьш способ получения пенициллинов общей формулы — СН = N — СН = СН-группа, или

307568

Способ заключается в том, что 6-аминопенициллановую кислоту подвергают ацилированию кетопом общей формулы

Ro C=C=O !

О=С вЂ” Х где Z — пропилен, бутилен, незамещенные или замещенные метилом, хлором, бромом, бензил, замещенный бензил, который в качестве заместителя может иметь хлор, бром, фтор, низший алкил, низший алкоксил, низший алканоил, карбо-низший алкоксил, нитро- и динизшую алкиламиногруппу, фталимидометил, бензогидрил, тритил, холестерил, алкенил,,имеющий до 8 углеродных атомов, алкинил, имеющий до 8 углеродных атомов, циклоалкил или низший алкил,— замещенный циклоалкил, имеющий от 3 до 7 углеродных атомов в циклоалкильной части, бицикло-(4,4,0)децил, 7-адамантанил, 2-пирролидинометил, 4-имидазолилметил, 1-инданилметил, 2-инданилметил, (2,2-ди- (низший алкил) -1,3-диоксолон-4-ил) -метил, фурилметил, пиридилметил, ацетилинданил или замещенные производные его, в которых заместителем может быть метил, хлор или бром; ацетилтетрагидронафтил и замещенные производные его, в которых заместитель представляет метил, хлор или бром; алкил или замещенный низший алкил, в котором заместителем может быть хлор, бром, фтор, нитрогруппа, карбонизший алкоксил, низший алканоил, низший алкоксил, циано-низшая алкилмеркапто-, низшая алкилсульфинил-, низшая алкил сульфонил группа, СН2 СН2 ХК1К вЂ” СН вЂ” СН вЂ” СН вЂ” NR>R ) — СН вЂ” СН (СНЗ) — NR>R2> — СН (СНз) — СН вЂ” NR, где ККД вЂ”

NH — (низший алконоил), ° (низший алкил), N (низший алкил) где низшие алкильные группы могут быть одинаковыми или различными; N — алкиланилино и Y< — азитидино- азиридино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино-, N-алкилпиперазино-, пирроло-, имидазоло-, 2-имидазолино-, 2,5-диметилпирролидино-, 1,4,5,6-тетрагидропиримидино-, 4-метилпиперидино- или 2,6-диметилпиперидиногруппа, где алкоксил, алкил или алканоил имеют от 1 до 4 углеродных атомов, а алкилен содержит от 1 до 3 углеродных атомов, R3 — денил, моно-, ди или тризамещенный фенил, в котором в качестве заместителя могут быть хлор, бром, фтор, низший алкил, низший алкоксил, содержащие от одного до четырех атомов углерода, трифторметильная группа, при условии, что только одно из положений орто по отношению к тиогруппе фенильного ядра будет замешаться.

ЗО

65 где R<, Х имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от — 70 до — 50 С. Продукты выделяют известным способом.

П р имер 1. Общие методы ацилирования

7-аминопенициллановой кислоты.

К раствору соответствующего арилгалоидкарбонилкетена (0,1 моль), где арил представляет тиенил, фурил, пиридил, фенил или замещенный фенил, в котором заместителем может быть низший алкил, хлор, бром, низший алкоксил, ди-низший алкиламино- или трифторметильная группа, в метиленхлориде (достаточном для получения светлого раствора и обычно от около 5 до 10 мл на 1 г кетена) добавляют подходящий спирт R OH (0,1 моль). Реакционную смесь выдерживают в атмосфере азота и перемешивают в течение периода от 20 мин до 3 час в присутствии водоотнимающего средства. Температура может изменяться от — 70 до — 20 С. Инфракрасный спектр смеси подтверждает присутствие кетенового эфира. Добавляют раствор

6-аминопенициллановой кислоты в виде триэтиламиновой соли (0,1 моль) в метиленхлориде (50 мл) и смесь перемешивают при температуре от — 70 до — 20 С в течение 10 мии.

Затем удаляют охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают, греют до комнатной температуры. Продукт выделяют с помощью одного из методов, указанных ниже.

М е т о д А. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении и остаток берут в цитратную буферную смесь (рН 5,5). Продукт экстрагируют из буферного раствора с помощью хлороформа. Хлороформный экстракт промывают цитратной буферной смесью (рН 5,5), затем сушат безводным сульфатом натрия и упаривают досуха, получая натриевую соль.

Метод Б. Повторяют метод А, но используют и-бутанол в качестве экстрагирующего растворителя вместо хлороформа. Продукт, получаемый после упаривания н-бутанольного растворителя, растирают в порошок с эфиром, получая аморфное твердое вещество.

М е т о д В. В данном примере, видоизмененном методе А, используют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (или калия) вместо цитратного буфера для получения натриевой или калиевой (соли пеницилланового продукта). Он обычно используется для выделения тех пенициллиновых продуктов, которые плохо растворимы в метиленхлориде или хлороформе.

М е т о д Г. Реакционную смесь экстрагируют дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия или калия, промы307568

RI

Бензогидрил

2-Карбэтоксиэтпл

4-Хинолил

2- (4-Метилхинолпл)

1-Бутин-4-ил

Тритил

65 вают водой, сушат и упаривают досуха, получая натриевую (или калиевую соль). Продукт, если он нетвердый, растирают в порошок с эфиром.

М е т о д Д. Данный метод, видоизменение метода Г, используют для труднорастворимых в метиленхлориде пенициллинов. Раствор бикарбоната натрия (или калия) экстрагируют и-бутанолом, бутанольный экстракт сушат и упаривают досуха.

М е т о д Е. Данный метод используют для выделения свободной кислоты из пенициллинов.

Остаток, остающийся после упаривания реакционной смеси досуха, добавляют в водную кислоту, например соляную, при рН 2,7, и продукт экстр агируют оттуда с помощью

5-Инданил

5- (1,3-Бензодиоксолил)

2-Нафтил

6-Хинолил

3- (2-Метил-4-пир онил)

Фенил о-Метилфенил м-Метил фенил п-Метилфенил о-Этилфенил о-Изопропилфенил о-Формилфенил о-Ацето фен ил и-Ацетилфенил о-Нитрофенил

2,3-Диметилфенил

3,4-Диметилфенил

2,3-Диметоксифенил

2-Хлор-5-метилфенил

4-Хлор-3-метилфенил

2-Хлор-3,5-диметилфенил

2-Хлор-3,4-диметилфенил

2-Хлор-4,5-диметилфенил

4-Хлор-2;3-диметилфенил

4-Хлор-2,5-диметилфенил

4-Хлор-2,б-диметилфенил

2,4-Дихлор-б-метилфенил

2,4-Дихлор-3,5-диметилфенил

4,5-Дихлор-2,3-диметилфенил

1-Этокси-2,2,2-трихлорэтил

1-Изопропокси-2,2,2-трихлорэтил

1-Бутокси-2,2,2-трихлорэтил

Карбэтокси-этоксиметил

Дикарбэтоксиэтоксиметил

1- (2,3-Дибутирилокси) -пропил

3-Изо бутил

1,1-Диметил ацетонил

2-Нитробутил

2-Диметиламиноэтил

2-Диэтиламиноэтил

2-Ди- (и-пропил) -аминоэтил

2-Ди- (изопропил) -аминоэтил

2-Ди- (и-бутил) -аминоэтил

2-Диметил аминопропил

3-Ди- (и-пропил) -амино-2-пропил

2-Пирролидиноэтил

Зо

55 и-бутапола. Бутанольный экстракт промывают водной кислотой (рН 2,7), а затем лиофилизуют.

М е т о д Ж. Бутанольный экстракт метода E нейтрализуют и-бутанольным раствором калиевого 2-этилгексаната для осаждения калиевой соли пенициллина.

Таким образом получаются соединения

К вЂ” СН-СО-3Í- СН-СН 1. (СН,) 1 2

СОХ О С вЂ” N СН вЂ” COON где Х вЂ” OR и SR, R u RI имеют значения, указанные ниже.

4-Хлор-2-нитрофенил

1- (1,2,3,4-Тетр агидронафтил)

2- (1,4-Нафтохинолпл)

4-Инданил

5-Хинолил

8-Хинолил

3- (2-Метил-4-пиронил)

Метил

Этил и-Пропил

Изопропил и-Бутил втор-Бутил трет- Б ути л

2-Метилпропил

Гек сил

Октил

Децил

Тетрадецил

2-Цианоэтил

2-Метоксиэтпл

2-Ацетоксиэтпл

1- (1-Карбэтокси) -этил

2- (1,2,3-Трикарбэтокси) -пропил

2-Хлорэтил

2,2,2-Трихлорэтил

2,2,2-Трифторэтил

2-(2-Трифторметил)-пропил

1-Этокси-2,2,2-трифторэтил

2- (2,6-Дпметилпиперидино) -этил

2-Морфолино-1-пропил

2-Ди- (и-пропил амино) -1-пропил

3-Ди- (и-пропил ампно) -пропил

3-Диметиламино-2-пропил

3-Морфо IIIHO-2-пропилкротил

2-Имидазолоэтил

2,2-Диметил- (1,3-диоксолон-4-ил) -метил

307568

2- (2-Имидазолино) -этил

2- (2,5-Диметилппрролидпно) -этпл

2-(4-Метилпиперпдино)-этил

3- (Пирролпдино) -пропил

3-Пиперидинопропил

3-Морфолинопропил

3-Пирролидино-2-пропил

3-Пиперидино-2-пропил

2-Азиридиноэтил

2-Пирролидино-1-пропил

2-Лзетидипоэтил

2-Пиперидпно-1-пропил л-Фторфенил

4-Хлор-2,6-дипитрофе ил

6-Хлор-2,4-динитрофенил

2,5-Диметплфенил

3,5-Дпметилфенил

2,4-Диметилфенил

2,6-Диметилфенил ,я-Этплфенил .и-Этоксифенил и-Это ксифенил .1,6-Дибром-2-метплфспил

2-Морфолиноэтил

2,6-Дпбромфепил

2-Мс TQKcи-3-метилфенил -Хлор-2,3-диэтилфепил

2-Мспгл-3-метоксифенил

Пример 2. Натриевую или калиевую соль примера 1 превращают в соответствующие кислоты с помощью осторожной нейтрализации водных растворов их солей водной фосфорной кислотой с последующей экстракцией кислой формы метилизобутилкетоном. Метилизобутилкетоновые растворы промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая свободные кислоты.

Пример 3. Свободные кислоты примеров 1, 2 превращают в их кальциевую, магниевую, аммониевую, прокаиновую, N,N -zzбензплэтилендиаминовую, N-этилпиперидиновую, дпбепзиламиновую, 1-эфенаминовую, триэтиламиновую, N-бензил-Р-фенэтиламипоную, N,N -бис- (дигидробиэтил) -этилендиаминовую и бензгидриламиновую соли реакцией ,их водных растворов с одним эквивалентом соответствующего основания. Соли выделяют путем сушки при температуре ниже 0 С.

Точки плавления солей общей формулы где Ro — фенил, а Х вЂ” OR приведены пижс.

Пример 4. Бензиловый и замещенный бензиловый эфиры примера 1 превращают в соответствующие свободные кислоты каталитическим гидрированием при комнатной температуре. Обычный метод включает гидрирование бензилового эфира в воде в нрисутствии суспензии предварительно гидрирован5

25.30

Фталимидомстпл

4-Пирпдилметпл

4-Пиридплметпл

Пирролидинометпл

Пропаргил

4-Имидазолилметил

1-Нафтил и-Метоксифенил

6-Хлор-2-метилфенил

4-Хлор-2-метилфепил

4-Хлор-3,5-диметилфенил

1,1-Диметил-2,2,2-трпфторэт I;I

2,4-Дибромфенил п-трет-Бутилфепил

2- (N-метиланилино) -этил

1-Метокси-2,2,2-трихлорэпгл

4-Хлор-2,3,5-триметилфсппл

Дикарбометоксиэтоксиметпл о-Этоксифенил

2-и-Бутоксиэтил

2-Изопропоксиэтил ,я-Ацетилфенил

2-Этоксиэтил

2-Изопропилмеркаптоэтил

7-Адамантанил

2- (2-Имидазолино) -этил

2-Пиперидиноэтил ного 10 /,-ного палладия на древесном угле до тех пор, пока не завершится гидрирование. На каждые 0,05 л оль бензилового эфира используют 5,7 г катализатора и 1000 лл воды.

Когда гидрирование заканчивается (что определяют по выделению водорода), реакционную смесь фильтруют, фильтрат доводят до рН 7,5 с помощью бикарбоната натрия или калия, затем упаривают досуха при пониженном давлении и 40 С.

Продукты очищают хроматографпрова исм па целлюлозе и разбавляют бутанол — этанол — водной смесью и выделяют из элюата упаривапием растворителя.

Пример 5. Раствор триэтиламиновой соли сх- (карбо-.(5-инданилокси) -бензилпепициллина) 0,5 г (в небольшом объеме насыщенного водного бикарбоната натрия — 5 ял) перемешивают при комнатной температуре. Пробы отбирают через 10,яин, 30 яин и затем с получасовыми интервалами и проверяют с помощью бумажной хроматографии в системе буферной смеси из амилацетат — цитратфосфат (рН 4,5) и с помощью бпоавтографов (Bacillus subfilis). Пробы также экстрагируют хлороформом (З З лил), объединенные экстракты концентрируют, коппепграт и отработанную водную пробу проверяют с помощью бумажной хроматографии и биоавтографов.

Эфир, который первоначально дает единственную точку (R< 0,91) на бумажной хроматограмме, проявляется, быстро уравновешиваясь до двух эпимеров, что доказывается при появлении двух точек на бумажной хроматограмме Rf 0,81 и 0,91.

307568

Т, пл., С и

Н

Морфолин

N-Этилпипериднн

Триэтилампн

Калий

Этнлппперпдин

>>

>>

5>

>>

>>

>>

>>

>>

»

»

>>

>>

>>

>>

»

>>

>>

>>

Пр и мер 7. К натриевой соли а-карбо-(2N - этиланилино) - этоксибензилпенициллина (0,1 г) в хлороформе (5 лл) добавляют рас30 твор цитратного буфера (рН 5,5,5 лл) и получающуюся смесь тщательно встряхивают в течение 75 мин. Водный слой проверяют каждые 15 лин с помощью бумажной хроматографии при использовании системы изоамил35 ацетат — цитратфосфатный буфер (рН 4,5) и биоавтографов (Bacillus subfilis).

В течение 15 мин а-карбоксибензилпенициллпн присутствует в водной фазе вместе с большим количеством исходного эфира. Через

40 60 цин эфира в водной фазе нет. Основное количество наблюдаемого продукта представляет а-карбоксибензилпенпциллин. Также присутствует небольшое количество бензилпенициллина, продукта разрушения.

45 а-Карбоксибензилпенициллин выделяют с помощью лиофилпзацпи и неочищенный продукт далее очищают хроматографией на Sephadex 20 (поперечно связанная декстроза, поставляемая фирмой НВ Pharmacia, Uppsa50 la, Швеция).

П р» м е р 8. Таблеточная основа приготавливается смешением следующих ингредиентов в пропорции, вес., с. сахароза, USP 80,3 тапиоковый крахмал 13,2 стеарат магния 6,5

Гидролиз эфира по существу завершают за

2 час, о чем свидетельствует отсутствие эфира на бумажной хроматограмме и присутствие N-карбоксибепзилпенициллина наряду с небольшим количеством бензилпенициллина.

Лналогично N-(карбо — (5 - инданилокси))бензилпенициллиновую натриевую соль, натриевую соль N- (карбо- (1-этокси-2,2,2-трихлорэтокси)) - бензилпенициллин, натриевую соль N-(карбоциклогексилокси)-бензилпенициллпна и N-(карбофенилтио)-бензилпенициллин превращают в соответствующие кислоты.

Пример 6. Раствор натриевой соли

N- (карбо- (2-ди- (и-пропил) -амина) - этокси 1— бензилпенициллина в воде (0,5 г в 5 лл) выдерживают при комнатной температуре в течение 24 час. рН автоматически регулируют (рН 7,0 — 7,2) добавлением бикарбоната натрия. Раствор затем сушат при температуре ниже 0 С и побочный фенольный продукт удаляют растиранием остатка- с этанолом, получая динатриевую соль.

Повторение данной процедуры, но при

35 С в течение 2 час также дает динатриевую соль.

С помощью данной процедуры следующие натриевые соли пенициллиновых эфиров превращают в их соответствующие динатриевые сали: а- (карбо- (5-инданилокси) - бензилпенициллин, а - (карбо — (дикарбэтоксиэтоксиметокси) )бензилпенициллин, а - (карбопропаргилокси) - бензилпенициллин, а- (карбо- (2-бицикло - 4,4,0 - дицилокси) )бензилпенициллин, а-(карбофенилтио)-бензилпенициллин.

Достаточное количество натриевой соли а- (карбо- (2-ди- (и-пропил) - амина) -этокси 1

60 бензилпенициллина смешивают с основой, получая таблетки, содержащие 25, 100 и 250 мг активного ингредиента.

Пример 9. Капсулы, содержащие 25, 100 и 250,чг активного ингредиента, приготавли65 вают смешением достаточного количества на2-Имидазолоэтпл

5-Инданил

5-Инданил

5-Инда нил о-Изопропилфенил

4-Инданил о-Этилфенил о-Толи л

3,4-Диметилфенил

2,3-Диметилфенил

6-Хлор-2-метилфенил

4-Хлор-2-метилфенил

2-Хлор-5-метилфенил

2-Хлор-3,5-диметилфенил

4-Хлор-2,3-диметилфенил

2,5-Диметилфенил

3,5-Диметилфенил

2,4-Диметилфенил

2,6-Диметилфенил

Этилфенил

2-Метокси-4-метилфенил

2-Метил-3-метоксифенил

2- (N-Метиланилино) -этил

3- (iV-Метиланилино) -2-пропил

3-(N-Этиланилино)-2-пропил

2- (iU-Этиланилино) -этил о-Этоксифенил

11О (декантацня)

116 †1

139 †1

141 †1

193 (декантация)

136 †1

140 (декантация)

104 †1 (декантацпя)

145 †1

151 †1

150 †1

149 †1

144 †1 (декантацня)

140 †1

144 †1

144 †1 (декантацня)

147 †1

142 †1 (декантация)

150 †1

132 †1

150 †1

150 †1

69 — 77

86 — 92

86 — 97

69 — 77

138 †1

307568

10 где Y

31,42

714,29

185,35

100 лл

0,5

0,172

0,094

20 или или

1 л.

Зо где Z — пропилеи, бутилен, незамещенные или замещенные метилом, хлором, бромом, бензил, замещенный бензил, который в качестве заместителя может иметь хлор, бром, фтор, низший алкил, низший алкоксил, низший алканоил, карбо- низший -алкоксил, нитро- и ди-низшую алкила мино группу, фталимидометил, бензогидрил, тритил, холестерил, алкенил, имеющий до 8 углеродных атомов, алки40 нил, имеющий до 8 углеродных атомов, циклоалкил или низший алкил-замещенный циклоалкил, имеющий от 3 до 7 углеродных атомов в циклоалкильной части, бицикло-(4,4,0)децил, 7-адамантанил, 2-пирролидинометил, 46 4-имидазолилметил, 1-инданилметил, 2-инданилметил, (2,2-ди- (низший алкил) - 1,3-диоксолон-4-ил) -метил, фурилметил, пиридилметил, ацетилинданил или замещенные производные его, в которых заместителем может

50 быть метил, хлор или бром; ацетилтетрагидронафтил и замещенные производные его, в которых заместителем могут быть метил, хлор или бром; алкил или замещенный низший алкил, в котором заместителем может быть

5S хлор, бром, фтор, нитрогруппа, карбо-низший алкоксил, низший алканоил, низший алкоксил, циано-, низшая алкилмеркапто-, низшая алкилсульфинил-, низшая алкилсульфонилгруппа, 60 где и†водород, натрий, калий, три- низший алкиламин, Ro — тиенил, фурил, пиридил, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, алкоксилом, ди- низшей алкиламино- или трифторметильной группой, хлором, бромом, Х вЂ” OR или — SR, где R — фенил или фенил, замещенный атомом фтора, брома, хлора, низшим алкилом или алкоксилом или алканоилом, корба низшим алкоксилом, фу11 триевой соли а- (карбо- (5-инданилокси) ) -бензилпенициллина со следующей смесью, вес. ч.: карбонат кальция, USP 17,6 вторичный кислый фосфат кальция 18,8 трисиликат магния 5,2 лактоза, USP 5,2 картофельный крахмал 5,2 стеарат магния А 0,8 стеарат магния В 0,35

П р и м ер 10. Суспензию натриевой соли а- (карбо- (1 -этокси — 2,2,2 - трихлорэтокси) ) бензилпенициллина приготавливают в следующем составе, г: пенициллиновое соединение

70%-ный водный сорбит глицерин, USP камедь акации (10%-ный раствор) поливинилпирролидон бутил-и-оксибензоат пропил-и-оксибензоат дистиллированная вода, необходимая для получения

1(данной суспензии могут добавляться различные подслащивающие агенты и агенты для придания запаха, также как и приемлимые красители. Суспензия содержит приблизительно 25 л г пенициллинового соединения на 1 л л.

Пример 11. Натриевую соль а- (карбо(3-ди- (н-пропил) -aivIHHO) -пропокси ) - бензилпенициллина (10 г) первоначально смешивают и размалывают с лимоннокислым натрием (4 вес. %). Размельченную сухую смесь заполняют в сосуды, стерилизованные окисью этилена и сосуды стерильно закрывают пробкой. Для парэнтерального введения в пузырьки (сосуды) добавляют достаточное количество воды для образования растворов, содержащих 25 мг активного ингредиента на

1 л л.

Предмет изобретения

Спосоо получения пенициллинов общей формулы

Г8; (o "H С0-1 Н-СН-СН С(СНз) з

Х- 00 0 С вЂ” N — С вЂ” COOM рил-, хинолил-, метилхинолил-, феназинил-, 9,10-антрахинолил-, фенантренхинолил-, антраценил-, фенантрил-, 1,3-бенздиоксолил-, 3- (2-метил-4-пиронил) —, 3- (4-пиронил) - или

N-метилпиридилгруппа, или группа — СН=СН вЂ” Π—, — СН=СН вЂ” СН=СН вЂ”, — СН=СН вЂ” S —, — С (0) — СН =СН вЂ” С (0) —, — СН,— СН,— S—-, — С (0) — С (0) — СН=СН— — СН = N — СН = СН-группа, — СН2 — СН ИКЯ, — СНг — СН2 — СН вЂ” ХКЯ2, — СН2 — СН (СНз) — ИКД2, — СН (СНз) — СН2 — ХКЯз

13 или (низший алкилен) — Yi, где NRiR — NH— (низший алканоил), (низший алкил)

N (низший алкил), где низшие алкильные группы могут быть одинаковыми или различными; Х-алкиланилино и Y(-азитидино, азиридино-, пирролидино-, пиперидино-, морфолино-, тиоморфолино-, N-алкилпипер азино-, пирроло-, имидазоло-, 2-имидазолино -, 2,5 — диметилпирролидино -, 1,4,5,6-тетрагидропиримидино-, 4-метилпиперидино- или 2,6-диметилпиперидиногруппа, где алкоксил, алкил или алканоил имеют от

1 до 4 углеродных атомов, а алкилен, содержит от 1 до 3 углеродных атомов, R — фенил, моно-, ди- или тризамещенный фенил, в котором в качестве заместителя мо307568 гут быть хлор, бром, фтор, низший алкил, низший алкоксил, содержащие от одного до четырех атомов углерода трифторметпльная группа, при условии, что только одно пз по5 ложений орто по отношению к тиогруппе фенильного ядра будет замешаться, от,тича ои ийся тем, что, с целью упрощения процесса, 6-аминопенициллановую кислоту подвергают ацилированию кетеном общей формулы

Ro С=- С=О !

О=С вЂ” Х

15 где Ко и Х имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя при температуре от — 70 до +50 С с последующим выделением продуктов известным способом.

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Герасимова Техред 3. Тараненко Корректор H. Рождественская

Зак. 3777/3 Тираж 473 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2