Способ получения-)-а-амино-п-

Способ получения-)-а-амино-п-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

309520

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

R ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистическиа

Респуйлик

Зависимый от патента _#_МПК С 0?d 99/16

Заявлено 22.V111.1969 (М 1366773/23-4) Приоритет 23.Ч1П.1968, № 40319, Великобритания

Комитет оо делам изобретеиий и открытий ори Совете Министров

CGCP

Опубликовано 09.Ч11.1971. Бюллетень № 22

УДК 547.?8.07(088.8) Дата опубликования описания 12.Х.1971

Авторы изобретения

Иностранцы

Энтони Элфред Уолтер Лонг и Джон Герберт (Великобритания) Иностранная фирма

«Бичэм Груп Лимитед» (Великобритания) Чарльз Нэйлер

Заявитель

ВСЕСОЮЗНДЯ

1):;т! НПШ- ". УЛ ГМ, ;!т

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

6- ((— )-а-АМ И Н О-п-О K С И Ф E Н ИЛА ЦЕТАМИДО)ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

1

Изобретение -относится к способу получения изомеров производных пенициллановой кислоты.

В литературе известен способ получения а-амино-а-(оксифенилацетамидо) - пеницилл ановой кислоты общей формулы

Х

СНСОХН вЂ” СН вЂ” СН C(CH)) g — 1

5Н2 0C — N CHC00H

Способ заключается в том, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее соль подвергают взаимодействию с функциональным производным а-амино-и-оксифенилуксусной кислоты.

Продукты выделяют известным способом. По такому способу получено три изомера указанных производных пенициллина — о-, л - и пизомер в виде смеси двух оптически активных эпимеров (dl). Причем из этих трех изомеров наибольшей активностью обладают м- и п-изомеры, по сравнению с активностью стандартного поливалентного пенициллина—

D- (— ) -а-аминобензилпениллином.

Дальнейшие исследования показали, что из этих двух изомеров (n- и м-) только левовращающие эпимеры п-изомера показывают активность почти в 2 раза большую, чем ак2 тивность стандартного D-(†)-а-аминопенициллина, и в 3 раза большую, чем активность левовращающего эпимера м-изомера. Таким образом, предлагаемый способ позволяет по5 лучить эпимер с новыми свойствами, более широкого спектра действия по сравнению со свойствами известных соединений.

Предлагаемый способ получения 6- ((— ) -аамино-п-оксифенилацетамидо) - пенициллано10 вой кислоты, основанный на известной реакции, заключается в том, что 6-aìèíîïåíèöèëлановую кислоту подвергают взаимодействию с производным (— ) -изомера карбоновой кислоты общей формулы

13

1Щ < СН вЂ” COY

K где Х вЂ” аминогруппа, бензилоксикарбонил20 аминогруппа, азидогруппа, аминогруппа, защищенная протоном, У вЂ” оксигруппа, галоид, остаток ангидрида этой кислоты или другой кислоты, R — водород, бензил, бензилоксикарбонилгруппа.

Продукты выделяют известным способом.

Полученное соединение может быть выде30 лено любым способом, обычно применяемым

309520

10

3 для выделения аминопенициллинов. Оно может быть получено в свободном виде или выделено в виде соли. Поскольку молекула пенициллина содержит и основные, и кислотные свойства, то получают соли двух типов.

К кислым солям, среди которых некоторые умеренно растворимы в воде и поэтому могут быть использованы для выделения, относятся соли неорганических кислот, например соляной, фосфорной или т иоциановой кислоты, а также соли сильных органических кислот, например нафталин Р-сульфоновой кислоты. К основным солям относятся соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония и нетоксичных аминов. Все эти соединения могут быть как безводными, так и содержащими воду. Они могут быть аморфными или кристаллическими, но предпочтительны кристаллические формы, как более устойчивые.

На любой стадии процесса продукты могут быть подвергнуты очистке для удаления следов высокомолекулярных аллергенных примесей.

Полученные пенициллины могут применяться в смеси с соответствующими фармацевтическими носителями в различных медицинских формах дозировки. Кроме того, пенициллины могут использоваться в разных синергетических комбинациях с известными пенициллиназостойкими пенициллинами, например метициллином, клоксациллином, диклоксациллином, флуклоксациллином и нафциллином.

Пример 1. Разделение а-бензилоксикарбониламино-и-оксифенилуксусной кислот.ы.

Раствор а-бензилоксикарбониламино-п-оксифенилуксусной кислоты (224 г) и тригидрата хинона (285 г) в кипящем этиловом спирте (2,5 л) охлаждают, выделившиеся кристалльг собирают и дважды перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают с выходом 76>/o хиноновой соли левовращающей кислоты, (а) = — 158,5" (С,1 в MeOH).

После обработки соли хинона (68 г) разбавленным едким натром, удаления хинона путем эфирной экстракции и подкисления водного раствора получают левовращающую кислоту, которую дважды перекристаллизовываюк из водного раствора этилового спирта. Получают 28 г (85 /о) (— )-а-бензилоксикарбониламино-и-оксифенилуксусной кислоты с т. пл. 159 — 161 С, (к) 8= — 120,0 (С,1 в

МеОН).

Найдено, о/о . .С 64,1; Н 5,2; N 4,7.

Cg4Hgi NOg

Вычислено, /о.. С 63,9; Н 4,9; N 4,7.

Маточный раствор от сырой соли xHHQHB выпаривают досуха в вакууме, получают си25

55 б0 б5 роп, который обрабатывают водным раствором едкого натра; хинон удаляюг путем эфирной экстракцин. При подкислении водного слоя получают сырую правовращающую кислоту (108 г), которую собирают, сушат и обрабатывают эфедрином (63 г) в кипящем этиловом спирте (450 мл). При охлаждении раствора выделяют эфедриновую соль правовращающей кислоты, которую собирают и пе рекристаллизовывают из этилового спирта.

Выход 111 г, (а) =+46,8 (С,1 в Н О) .

Кислоту выделяют из этой соли обычным способом, получая (+) -а-бензилоксикарбониламино - и - оксифенилуксусную кислоту (96%), которая после перекристаллизации из 50 О/о -ного водного р аствор а этилового спирта имеет т. пл. 158 — 161 С, (cr) =+120,2 (С,1 в МеОН) .

Найдено, %. С 64,1; Н 5,3; N 4,8.

С 4Н NOy.

Вычислено, /о, С 63,9; Н 4,9; N 4,7.

Пример 2. Получение двух эпимеров я-бензилоксикарбониламино - n - оксибензилпенициллина. а) Этилхлороформиат (6,3 мл) прикапывают при температуре — 5 С в интенсивно перемешиваемый раствор (— ) -а-бензилоксикарбониламино-и-оксифенилуксусной кислоты (20 г) и 2,6-лутидина (8,3 мл) в чистом сухом ацетоне (140 мл). Смесь выдерживают при температуре от — 5 до +5 С в течение

30 мин для полного образования этоксимуравьиного ангидрида. Затем быстро добавляют ледяной раствор 6-аминопенициллановой кислоты (14,3 г) и 2,6-лутидина (10,5 мл) в воде (140 мл), и смесь перемешивают при температуре 0 — 5 С в течение 30 мин, далее еще

1 час при комнатной температуре. Раствор концентрируют при пониженных давлении, и температуре, отгоняя ацетон, затем водный концентрат поглощают метилизобутилкетоном (100 мл) и доводят рН до 2, добавляя разбавленную соляную кислоту. Слои разделяюп, и экстрагируют водную фазу дополнительным количеством метилизобутилкетона (2X50 мл). Органические экстракты промывают водой, затем .нейтрализуют водным раствором двууглекислого натрия до рН 7.

В результате разделения слоев и выпаривания нейтрального водного раствора при низкой температуре и давлении получают твердую натриевую соль 6-((†)-а-бензилоксикарбониламино - и — оксифенилацетамидо)-пенициллановой кислоты (32 г, 92 /О). б) При повторении вышеописанной процедуры, но применяя (+)-изомер-и-бензилоксикарбониламино - и - оксифенилуксусной кислоты, получают натриевую соль 6-((+)-абензилоксикарбониламино — и - оксифенилацетамидо)) - пенициллановой кислоты, выход 90%.

309520

65

Пример 3. Получение 6- ((— ) -а-аминои-оксифенилацетамидо)-ценчциллановой кислоты.

Суспензию 5О/о-.ного палладия на катализаторе — углекислом кальции (40 г) в воде (150 мл) встряхивают при пропускании водорода в течение 1 час, добавляют раствор натриевой соли 6-((†)а-бензилоксикарбониламино - и - оксифенилацетамидо) - пенициллановой кислоты (16 г) в воде (50 мл). Смесь встряхивают в водороде в течение 40 мин, затем катализатор отфильтровывают через кизельгуровую подушку и промывают водой (3X50 мл). Объединенные фильтрат и промывные воды доводят до, рН 1,9 и промывают метилизобутилкетоном (ЗХ50 мл). Водную фазу доводят до рН 5,1 и концентрируют при низких температуре и давлении до объема около 75 мл. Выделившееся бесцветное кристаллическое твердое вещество выделяют, промывают небольшим количеством воды, ацетоном и эфиром. После сушки в вакуум-эксикаторе получают 6,3 г (выход 56 /о) аминопенициллина, который анализируют в виде трехгидрата.

Найдено, О/g.. С 46,0; Н 6,5; N 10,3; $7,4.

C)gH)gNgOgS ЗНгО

Вычислено, о/о. С 45,8; Н 6,0; N 10,1; $7,6.

При хранении во влажном воздухе образец впитывает воду и превращается в тетрагидрат (а) ро — — +246,5 (С,0,1 в НяО).

Найдено, /о. С 44,1; Н 6,1; N 10,0; $7,6;

Н О 16,3.

СыН 1Лз05$4НгО

Вычислено, /о. С 43,9; Н 6,2; N 9,6; S 7,4;

НгО 16,4.

Пример 4. 6-((+)-а-амино-и-оксифенилацетамидо) -пеницилл ановой кислоты.

Натриевую соль б- ((+) -а-бензилоксикарбониламино - и - оксифенилацетамидо) - пенициллановой кислоты гидрируют так же, как и эпимер в примере 3. Кристаллический продукт (6,1 г, 54o/g) после сушки в вакуум-эксикаторе и выравнивания влажности на воздухе имеет (а) о =+154,6 (С,0,1 в Н О) и при анализе оказывается тетрагидратом.

Найдено, о/О. С 43,7; Н 6,5; N 9,3; S 7,6;

Н О 15,8.

C (gHigNg0„$4HgO

Вычислено, >/p .С 43,9; Н 6,2; N 9,6; S 7,3;

HgO 16,4.

Пример 5. Разделение а-бензилоксикарбониламино- к-оксифенилуксусной кислоты.

Рацемическую м-оксикислоту растворяют с хинидином в кипящем этиловом спирте (1,875 л/моль). При охлаждении выкристаллизовывается хинидиновая соль (— ) -изомера. Кристаллы собирают, кипятят в этиловом спирте (1,3 л/моль), суспензию охлаждают и фильтруют. Из соли выделяют свободную

60 кислоту, в основном аналогичную описанной в примере 1 для и-оксиизомера. При перекристаллизации из хлороформа или толуола получают с выходом 79 /о (— )-а-бензилоксикарбониламино-м-оксифенилуксусную кислоту, (n)o = — 110,8 (С,1 в МеОН).

Зтанольный фильтрат и промывные воды от указанной кристаллизации хинидиновой соли выпаривают в вакууме, оставшийся сироп кристаллизуют путем растирания с эфиром.

При перекристаллизации из изопропанола IIoлучают хинидиновую соль (+) -кислоты, нз которой выделяют свободную кислоту обычным способом. При перекристаллизации из хлороформа плп толуола получают с выходом

73% (+ ) -а-бензилоксикарбониламино-м-оксифенилуксусную кислоту, (а)- о =+110,5 (С,1 в МеОН).

Пример 6. Получение двух эпимеров

o. -бензилоксикарбониламино - м - оксибензилпенициллин а.

Эти вещества получают так же, как в примере 2.

Из (— ) -а-бензилоксикарбониламино-м-оксифенилуксусной кислоты получают натриевую соль 6- ((— ) -а-бензилоксикарбониламино-.и-оксифенилацетамидо) - пенициллановой кислоты. Выход 90О/о.

Из (+) -а-бензилоксикарбониламино-м-оксифенилуксусной кислоты получают натриевую соль б- ((+) -а-бензилоксикарбониламино-м - оксифенилацетамидо) - пенициллановой кислоты. Выход 90 /о.

Пр мер 7. Получение 6-((— )-а-амино-моксифенилацетамидо) -пенициллановой кислоты.

Проводят каталитическое гидрирование

6-((†)-а-бензилоксикарбониламино - м - оксифенилацетамидо)-пенпциллановой кислоты по методике, описанной в примере 3. Водный раствор восстановленного пенициллина доводят до рН 5,5 и концентрируют при низких температуре и давлении. Выход гидрированного аминопенициллина 50%, (а) „о =+239 (С0,2 в HgO). Проба по Карлу Фишеру по казывает, что кристаллы содержат 15О/о воды.

Пример 8. Получение 6-((+)-а-амино-моксифенилацетамидо) -пенициллановой кислоты.

Опыт проводят по методике, описанной в примере 7, но в качестве исходного материала применяют натриевую соль 6-((+)-а-бензилоксикарбониламино - м - оксифенилацетамидо)-пенициллановой кислоты. Выход килоты 60О/,. Кристаллический аминопенициллин содержит 15% воды, (n)o =+135 (С0,2 в HgO).

Пример 9. Получение 6-((+) -а-амином-(и-оксифенил) - ацетамидо) - пенициллановой кислоты.

399520 а) Суспензию (— ) -а-бензилоксикарбониламино-м- (и-оксифенил) -уксусной кислоты (21,8 г) в воде (180 мл) обрабатывают разбавленным раствором едкого натра. Получают прозрачный раствор с рН 8,7. Далее вносят 5 /о-ный палладий на катализаторе — углекислом кальции (2,2 г), смесь встряхивают в водороде под атмосфе рным давлением до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают через кизельгуровую подушку и промывают водой. Объединенные фильтрат и промывные воды доводят до рН 5,0 и раствор выпаривают в вакууме до небольшого объема. Сырой продукт отделяют в виде студенистого осадка, который растворяют при нагревании смеси до кипения.

При охлаждении раствора выделяется бесцветная кристаллическая (— ) -а-амино-а- (иоксифенил)-уксусная кислота, которую выделяют, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Выход 10,1 г (83 /о), т. пл. 225 — 226 С, (а)р" —— — 108 (С,1 в Н О).

Найдено, в о/o: С 57,2; Н 5,4; N 8,3, Csee NO

Вьгчислено, /о. С 57,5; Н 5,4; N 8,4.

Нормальный магнитный резонанс Р О+

+NaOD: мультиплет центрирован на т 3,15 (4Н, ароматич.), синглет т 5,8 (1Н) N— — СН(). б) Раствор едкого натра в метиловом спирте (60 мл, 0,324 н., 0,0195 моль) добавляют к (— ) -а-амино-а- (n-оксифенил) - уксусной кислоте (3,34 г, 0,02 моль) и промывают метанолом (20 мл). При нагревании в сосуде с обратным холодильником суспензии почти до температуры кипения получают светлый раствор, из которого выделяют кристаллическую натриевую соль аминокислоты.

К кипящей суспензии при перемешивании добавляют в течение 10 мин раствор метилацетоацетата (2,4 мл, 0,022 моль) в метиловом спирте (20 мл), кипятят еще 20 мин. Получают светлый раствор, который кипятят еще 20 мик. Метиловый спирт отгоняют (температура бани 130 С) и сразу же добавляют небольшое количество сухого толуола.

После внесения 90 мл толуола выделяется белое кристаллическое вещество. Процесс продолжают до тех пор, пока температура отгонки не достигнет 100 С и не будет введено всего 170 мл толуола. Суспензию оставляют на ночь при температуре 5 С, затем продукт выделяют, промывают сухим толуолом и сушат в вакууме при температуре 40 С над фосфорным ангидридом. Выход натрий-(— )-Nметоксикарбонилпропен-2-ил)-а-амино - а-(поксифенил)-ацетата 4,5 г (95>/о).

Найдено, /о. С 54,35; Н 4,9; N 4,9.

С ÇH 4NO Na

Вычислено, о . С 54,4; Н 4,9; 1 4,9.

Инфракр. (нужол) 3300 см-< (N — Н вЂ” ), 1655 см > (С= Π†), 1560 см > (СОΠ— ). в) Перемешиваемую суспензию б-аминопе.нициллановой кислоты (2,16 г, 0,01 моль) в воде (25 мл) доводят до. рН 7,8 путем внесения 10 /о-ного. водного раствора едкого натра, При этом следят, чтобы величина рН не превышала 8,0. Затем вводят сухой ацетон (40 мл) и раствор охлаждают до — 10 С.

Сухой ацетон (25 мл) перемешивают и выдерживают при температуре от — 10 до — 8 С, добавляя при этом этиловый эфир хлоругольной кислоты (1,0 мл, 0,0104 моль). Далее приливают 1 /О-ный к-метоксикарбонилпропен2-ил) -а-амино-а- (и-оксифенил) -ацетач (2,87 г, 0,01 моль), который промывают в холодном. сухом ацетоне (15 мл). Смесь перемешивают при температуре — 10 С в течение 30 мик, затем выливают ее в вышеописанный раствор натрий-б-амин пенициллината и промымывают в холодном сухом ацетоне (20 мл), Смесь перемешивают в течение 20 мик при температуре — 10 С, отгоняют ацетон в вакууме при комнатной температуре и добавляют изобутилметилкетон (40 мл) к оставшемуся водному раствору. Далее смесь охлаждают до 5 С, сильно перемешивают и регулируют рН до 0,9 концентрированной соляной кислотой.

Смесь выдерживают при рН 0,9 и температуре 5 — 10 С в течение 75 мик, затем слои разделяют. Водный слой промывают изобутилметилкетоном (10 мл), остаток растворителя удаляют в вакууме. Водный раствор, охлаждают до 5 С и доводят рН до 5 2

10 /q-ным раствором едкого натра. Полученную суспензию перемешивают при 50 С в течение 5 мик, затем концентрируют в вакууме при температуре 20 С до >/з прежнего объема. Белую кристаллическую 6-((— )-а-аминоа- (n-оксифенил) - ацетамидо) — пенициллановую кислоту выделяют, промывают водой (20 мл) и сушат на воздухе при температуре

40 С.

Инфракрасная спектроскопия и спектроскопия с применением нормального магнитного резонанса и люминесцентная бумажная хрома тография показывают, что полученный продукт (2,8 г) аналогичен продукту в примере 3.

Промежуточный этап, описанный в пункте б, может быть проведен также следующим образом.

r) Перемешиваймую суспензию 6-аминопенициллановой кислоты (4,32 г, 0,02 моль) в воде (50 мл) доводят до рН 7,8, осторожно добавляя 10 /о-ный раствор едкого кали. Затем вносят ацетон (80 мл) и суспензию охлаждают до — 10 С. Сухой ацетон (50 мл) перемешивают и выдерживают при температуре от — 1 до — 8 С, вводя при этом этиловый эфир хлоругольной кислоты (2,0 мл, 0,0208 моль). Далее вносят 1 /о-ный к-метилморфолин в ацетоне (3 мл), а затем натрийN-(1 - метилоксикарбонилпропен - 2-ил) ° а309520

С Н 4ХзОУЯК 0,5 Н О

Cg4Hz>NOy СбН

9 амино-сс- (и - оксифенил) - ацетат (5,74 г, 0,02 люль), который промывают холодным сухим ацетоном (30 мл) . Смесь перемешивают при — 10 С в течение 30 мин до полного образования смешанного ангидрида в растворе, затем охлаждают до — 25 С и быстро фильтруют через промытый кислотой кизельгур.

Фильтровальную смесь про»ывают сухим холодным ацетоном (20 мл), и фильтрат вместе с промывной водой добавляют в холодный перемешиваемый водный ацетоновый раствор вышеописанного б-аминопенициллата калия.

Прозрачный раствор перемешивают в течение 30 мин, затем без наружного охлаждения еще 30 мин, далее выпаривают досуха при пониженном, давлении и температуре ниже

20 С. Смолистый остаток сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Вес сырого продукта 9,7 г. Большую часть (9,5 г) продукта обрабатывают сухим метиловым спиртом (70 мл), в котором большая часть продукта. растворяется. Небольшое количество (0,54 г) нерастворившейся 6-аминопенициллановой кислоты удаляют фильтрацией. Желтый фильтрат перемешивают 5 мин с активированным углем (2,3 г), затем смесь снова фильтруют. Фильтрат разбавляют сухим изопропиловым спиртом (250 мл), вызывают кристаллизацию и оставляют смесь на ночь при температуре 5 С. Полученный белый твердый продукт фильтруют, промывают сухим эфиром, сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получа ют полугидратный 6-((— )-Х(1-метоксикарбонилпропен-2-ил) - а - амино- (и-оксифенил) -ацетамидо) -пенициллат калия.

Найдено, %: С 49,25; Н 5,2; N 8,3; S 6,35;

К 7,6.

Вычислено, %: С 49,4; Н 4,9; N 8,25; S 6,25;

К 7,65.

Из водного раствора этой соли, подкисленного до рН 2, бьгстро .выделяется метилацетоа цетат и 6-((— ) -2-амино-а-(и-оксифенил)ацетамидо)-пенициллановую кислоту.

Пример 10. Получение тригидрата гидрохлорида 6- ((— ) -а-амино (и-оксифенилацетамидо)-пенициллановой кислоть.

Мелкоизмельченный тригидрат 6- ((— ) -памино-(и-оксифенил) - ацетамидо) - пенициллановой кислоты (2 г) суспендируют в воде (5 мл) и добавляют 5 н. соляную кислоту (2,5 мл). Смесь встряхивают до растворения ббльшей части твердого вещества и быстро фильтруют. Фильтрат затравляют кристаллами и оставляют при 5 С на 30 мин — до начала выделения кристаллов шестигранной формы. Кристаллы отфильтровывают, промыBBiIoT небольшим количеством холодной воды и сушат в печи при температуре 35 — 40 С.

Получают тр игидр атный гидр охлорид 6- ((— )а-амино-и-оксифенилацетамидо) - пенициллановой кислоты (1,6 г), который буреет при

З0

90 С, затем дегидратируется при температуре

216 — 218 С (с разложением) . Гидроксиламиновая проба 100%. Мол. вес. 496,0. Содержание Н О 11,5%.

Найдено, %: С 42,1; Н 5,7; N 9,1; S 7,2;

Cl 7,9.

Вычислено для CigHgoNaO;Cl ЗН О, %:

С 42,2; Н 5,7; N 9,2; S 7,0; С! 7,8.

Пример 11. Получение дисульфата

6-((— ) -а-амино-и-оксифенилацетамидо) - пенициллановой кислоты.

Готовят суспензию мелкоизмельченного тригидрата б-((†)-а-амино-и-оксифенилацетамидо)-пенициллановой кислоты (2 г) в воде (200 мл) и добавляют 5 н. серную кислоту (2,5 м,z). Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин, затем фильтруют и выпаривают до небольшого объема (около

50 мл) при низких температуре и давлении.

Выкристаллизовавшееся из раствора белое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в печи при температуре 35 — 40 С. Получают при этом дисульфат 6-((— )-а-амино-и-оксифенилацетамидо)-пенициллановой кислоты (1,2 г). Т. пл. (буреет) 210 С, разлож. 230—

1"-С. Гидроксиламиновая проба 227%, содержание НгО 1,1%.

Найдено, %: С 46,1; Н 4,9; N 10,1; S 11,8.

Вычислено для СзгН4с% з0 4, >/p. С 46,4;

Н 49; N 101; S 11,6.

Пример 12. Получение (— ) -а-бензилоксикарбоамидо-а- (и - бензилкарбонилоксифенил)-уксусной кислоты. а) В сильно перемешиваемый ледяной раствор (— ) -а-бензилоксикарбонамид-а - (1lоксифенил) -уксусной кислоты (15 г) и едкого натра (7 г) в воде (1500 мл) добавляют бензиловый эфир хлоругольной кислоты (13 г). Раствор перемешивают 2 час, затем экстрагируют эфиром. Небольшое количество твердого осадка отфильтровывают и отбрасывают. Через отделенную водную фазу пропускают поток воздуха для удаления растворенного эфира. При добавлении кислоты к избытку соляной кислоты происходит осаждение смолы. Всплывающую жидкость декантируют, а к влажному смоляному оста тку приливают бензол (200 мл). При нагревании в сосуде с обратным холодильником смола растворяется и удаляется азеотропная вода (установка Дина-Старка). При охлаждении получают раствор (— ) -а-бензилоксикарбоамидо-а- (и - бензилоксикарбонилоксифенил)уксусной кислоты в бензоле в виде белого кристаллического твердого продукта (14 г), т. пл. 94 — 95 С.

Анализ показывает, что соединение содержит молекулу кристаллизационного бензола.

Найдено, %: С 698; Н 53; N 28.

309520

11

Вычислено, %: С 70,2; Н 5,3; N 2,7;

CDC13, частей на миллион: 10,34 (S, 1Н, NH);

7,25 (m, Аг, 2ОН); 535 ($, 1Н, СН); 5,25 (S, 2Н, СН ) и 5,05 (S, 2Н, СН ) . б) Г!олучение (— ) -N-карбокси - (и-бензилоксикарбонилоксифенил) -глицилового ангидрида.

В бензольный сольват D-а-бензилоксикарбоамидо-а - (n - бензилоксикарбонилоксифенил) -уксусной кислоты (4,35 г) добавляю r тионилхлорид и раствор кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 2 час.

Изоыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении, следы его — путем перегонки совместно с сухим бензолом при пониженном давлении, а остаток выдержи|вают в вакууме в течение 30 мин. К смоляному осадку добавляют сухой эфир (15 мл), и получают прозрачный раствор в котором через 5—

10 мин выпадает (— ) -а-карбокси- (n-бензилоксикарбонилоксифенил) -глициловый ангидрид в виде твердого белого кристаллического вещества (1,33 г). Т. пл. 118 — 120 С.

Найдено, %: С 62,3; Н 4,1; N 43.

С17Н1з Ы 06

Вычислено, /p. С 62,4; Н 4,0; 4,3. в) Получение 6-((— )-а-амина-а-(и-бензилоксикарбонилоксифенил) - ацетамидо) - пенициллановой кислоты.

Суспензию б-аминопенициллановой кислоты (0,66 г) в воде (100 мл) доводят до рН 5,5 и при сильном перемешивании добавляют к суспензии при температуре 5 С порциями через каждые 5 мин (— ) -а-карбокси- (n-бензилоксикарбонилоксифенил) -глициловый ангидрид (0,99 г). При этом следят за тем, чтобы величина рН была равна 5,5. Сильное перемешивание продолжают еще в течение 2 час при температуре 5 — 10 С. Затем смесь фильтруют через кизельгур, фильтрат концентрируют до

25 мл. В осадок выпадает в виде белого твердого вещества 6- ((— ) -o.-амино-а- (n-бензилоксикарбонилоксифенил) - ацетамидо) - пенициллановая кислота (0,09 г).

Анализ по методу бумажной хроматографии показывает, что продукт содержит приблизительно 5% примеси б-аминопенициллановой кислоты. В системе бутанол — этанол— вода 6-((— )-а-амино-а-(и - бензилоксикарбонилоксифенил) -ацетамидо) - пенициллановая кислота К 0,47; 6-аминопенициллановая кислота Rg 0,13.

Продукт подавляет Е. Coll 2 при концентрации 5 мкг/мл и Staph Oxford при концентрации 0,1 мкг(мл.

Гидролиз О-бензилоксикарбонильной группы.

Вышеупомянутый пенициллин растворяют в фосфатном буфере с рН 9 и выдерживают при таком рН. Отбирают порции и периодически анализируют методом бумажной хроматографии. По истечении трех дней при комнатной температуре превращение в 6-((— )-а-аминоа-(n-оксифенил) - ацетамидо) - пеницилла5

З5

55 новую кислоту происходит практически полностью.

П р и ме р 13. Получение 6-((— )-а-аминоа- (и-оксифенил) - ацетамидо) - пенициллановая кислота.

Через суспензию (— ) -а-амино-а- (n-оксифенил) -уксусной кислоты (4 г) в диоксане (150 мл) при температуре 50 — 60 С пропускают фосген до получения прозрачного раствора. Избыток фосгена вытесняют азотом и раствор фильтруют. Из фильтрата удаляют диоксан при температуре 50 С и при пониженном давлении; остается масло, которое затвердевает при выдерживапии в вакууме над фосфорным ангидридом. Твердое вещество растворяют в кипящем ацетатном эфире (50 мл); остается небольшое количество смолянистого продукта. Затем добавляют активированный уголь и смесь перемешивают до охлаждения до комнатной температуры. После фильтрования через кизельгур фильтрат медленно выливают в перемешиваемый при 40 — 60 С петролейный эфир (400 мл) для вь|саживания (— ) -а-карбокси(п-оксифенил) -глицилового ангидрида в виде твердого белого кристаллического вещества (3,1 г), т. пл. 260 С (с разложением).

Найдено, %: С 561; Н 3,7; N 7,1.

С9Н7Х04

Вычислено, %: С 56,0; Н 3,65; N 7,25.

Суспензию 6-аминопенициллановой кислоты (1,5 г) в воде (100 мл) доводят до рН 5,6 путем внесения раствора едкого натра. К перемешиваемой суспензии при 5 С добавляют (— ) -а-карбокси- (и-оксифенил) - глициловый ангидрид (1,5 г) порциями через каждые

5 мин. Смесь перемешивают при температуре 5 — 10 С в течение 1 час и затем еще 1 час при комнатной температуре. При этом происходит сильное вспенивание, которое подавляют 1 — 2 каплями н-октилового спирта. Далее смесь .фильтруют через кизельгур и доводят рН фильтрата до 5,0. При концентрации осадок не выпадает, поэтому раствор выпаривают досуха. Получают твердый продукт почти белого цвета, (1,7 г). Анализ по методу бумажной хроматографии показывает, что продукт содержит 6-аминопенициллановую кислоту и требуемую 6-((— )-а-амино-а-(и-оксифенил) -ацетамидо) -пенициллановую кислоту приблизительно в одинаковых количествах.

Пример 14. Реакция 6-аминопенициллановой кислоты с гидрохлоридом (— )-а-амино-а- (n-оксифенил) -хлор ацетил а.

Готовят суспензию (— ) -а-амино-а- (и-оксифенил)-уксусной кислоты (1,67 г) в хлорацетиле (50 мл) и охлаждают до 0 С, добавляя при этом тонкоизмельченный порошок фосфорного ангидрида (4,16 г) при перемешивании. Затем приливают диметилформамид (2 капли) и пропускают сухой хлористый во309520

С1аН зИзОзИа

Предмет изобретенная. СН вЂ” eoY

45

Составитель С. Б. Полякова

Редактор Л. К. Ушакова Техред Л. Л. Евдонов Корректор H. Рождественская

Заказ 2522/17 Изд. № 1082 Тираж 473 Подписное

ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 дород через ледяную смесь в течение 90 мин, после чего в течение 1 час пропускают сухой азот. Во время барботирования газов выделяется, а затем кристаллизуется смола. 5Келтое зернистое вещество отбирают, хорошо промывают сухим эфиром и хранят в вакууме над фосфорным ангидридом, так как оно легко разлагается во влажном воздухе. Этот продукт (1,27 г), являющийся гидрохлоридом хлор ангидрида, имеет хар актер истики кар бонильного поглощения в инфр акр асном спектре — 1780 см 1.

6-Аминопенициллановую кислоту (0,63 г) в воде (20 мл) доводят до рН 6,2 и приливают ацетон (80 мл). Раствор охлаждают до 0 С и вносят полученный выше твердый гидрохлорид хлорангидрида (1,27 г) порциями в течение 10 мин. После внесения приблизительно половины реагента рН снижается до 2. При внесении остальной части реагента рН поддерживают на этом же уровне 10%-ным раствором едкого натра.

Смесь перемешивают при температуре 0 С в течение 10 мин, затем концентрируют при пониженном давлении для удаления ацетона и осветляют путем фильтрации через кизельгур. Фильтрат промывают метилизобутилкетоном (2>(25 мл), и водный раствор концентрируют при низкой температуре и давлении до объема около 20 мл. Снова осветляют раствор путем фильтрации через кизельгур, устанавливают рН 5 и выпаривают в вакууме досуха. Оставшееся белое твердое вещество анализируют методом бумажной хроматографии. Устанавливают, что оно содержит

6- ((— ) -а-амино-а-(и — оксифенил) - ацетамидо)-пенициллановую кислоту.

Пример 15. Получение P-íàôòàëèíñóëbфонатной соли 6-((— )-а-амино-а-(и-оксифенил) -ацетамидо) - пенициллановой кислоты, Тригидрат 6-((— ) -а-амино-а - (n-оксифенил) -ацетамидо) — пенициллановой кислоты (2,09 г, 0,005 моль) перемешивают с водой (20 мл) и этанолом (10 мл). Затем смесь обрабатывают 1 М водным раствором нафталин-р-сульфокислоты (5 мл, 0,005 моль. Получают прозрачный раствор, из которого со временем выпадают кристаллы. Через 1 час кристаллы собирают, промывают холодной (ледяной) водой и сушат на,воздухе при температуре 30 С. Продукт (0,82 г) имеет т. пл.

194 С (с разложением) . При анализе обнаружено, что это трехгидратный Р-нафталинсульфонат.

Найдено, %: С 49,4; Н 5,4; N 6,6; S 10,0.

СавНзтМзбвОз.ЗНвО

Вычислено, %: С 49,7; Н 5,3; N 6,7; S 10,2.

Пример 16. Получение 6- ((— ) -а-аминоа- (и-оксифенил) -ацета мидо) — пенициллин ата натрия.

l0 Тонкий порошок тригидрата 6- ((— ) -а-амино-а- (n-оксифенил) -ацетамидо) - пенициллановой кислоты (8,40 г, 0,02 моль) суспендируют в двухлористом метилене (250 мл), обрабатывают диэтиламином (1,75 г) и переме15 шивают в течение 15 мин. После добавления метанола (25 мл) достигается полное растворение. Раствор обезвоживают путем перемешивания с 5 г молекулярного сита типа Личде 4А в течение 30 мин. Суспензию фильтруют

20 и фильтрат обрабатывают 1 М раствором

2-этилгексаната натрия в метилизобутилкетоне (20 мл). Выделяется натриевая соль в виде твердого белого вещества, которое собирают через 15 мин, промывают двухлористым

25 метиленом и сушат в вакууме. Выход 77%.

Найдено; %: С 49,6; Н 5,2; N 10,3; S 8,0;

Na 5,5.

30 Вычислено, %: С 49,6 Н 4,7; N 10,8; S 83;

Na 5,9.

Способ получения 6- ((— ) -а-амино-и-оксифенилацетамидо)-пенициллановой кислоты, отличающийся тем, что 6-аминопенициллановую кислоту подвергают взаимодействию с

40 производным (— ) -изомера карбоновой кислоты общей формулы где Х вЂ” аминогруппа, бензилоксикарбониламиногруппа, азидогруппа, аминогруппа, защищенная протоном, 50 Y — оксигруппа, галоид, остаток ангидрида этой кислоты или другой кислоты, R — водород, бензол, бензилоксикарбонилгруппа, с последующим выделением продуктов извест55 ным способом,