Патент ссср 320119
Иллюстрации
Реферат
1
П И- C- -"À--"H И
32ОП9
СОюа Советскиз
Сециалистическиз
Реслублив
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №вЂ”
Заявлено 29.1.1969 (№ 1300947/23-4)
Приоритет 30.1.1968, № P-124974, ПНР
МПК С 07d 57/48
Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете Министров
СССР
Опубликовано 02.Х1.1971. Бюллетень ¹ 33
УДК 547.857.4,07(088.8) Дата опубликования описания 5.IV.1972
Авторы изооретения
Иностранцы
Марта Краевска и Рышард Поляновски (Польская Народная Республика) Иностранная фирма
«Краковски Заклады Фармацевтичне Полфа Пшедсибиорства
Паньствове» (Польская Народная Республика) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИАЛКИЛКСАНТИНОВЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ
З1 я си,-са-сн,-к )
1 Ве
0Н
5 О
Предлагается способ получения соединений общей формулы
М К
Кр и с — к-c=о cн -сн он б CH CH ЩМ
О=С С-Ы,, i R
CH 0H
Я,С- -С-У Г кнсН,abaca„ci
ИН OH
О
М !
Вб
25 где R2 и R имеют указанные значения амином общей формулы н — ы
R„
Изобретение относится к способу получения соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности. где R-алкильный радикал с 1-3 атомами углерода.
Способ состоит в том, что к раствору соли теофиллина при температуре от 15 до 30 С прибавляют продукт конденсации эпихлоргпдрина и аминоалканола в присутствии низкомолекулярного спирта с последующим выделением целевого продукта известными приемами. С целью упрощения процесса, предлагается способ получения 1,3-диалкилксантиновых производных с использованием легко доступных исходных веществ.
Способ заключается в том, что соединения общей формулы
R, „R, — алкильный радикал, а Яз и 4— одинаковые или различные и представляют собой водород, алкильный радикал, оксиалкильный радикал или гетероциклическое кольцо с одним атомом азота, получают путем конденсации производных урацила общей формулы
320119
10 где R и R4 имеют так же указанные значения. Конденсацию проводят в присутствии органического растворителя при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства.
Полученное таким образом соединение общей формулы где К, R, R и R4 имеют указанные значения, подвергают циклизации при нагревании с формамидом, этилфторформиатом ичи муравьиной кислотой, причем в последнем случае образующееся сначала формильное производное нагревают в присутствии щелочи с последующим выделением целевого продукта в виде основания или его соли известными приемами.
Пример 1.
5,24 г 1,3-диметил-4-амино-5-(3 -хлор-2 -оксипропил)-аминоурацил, нагревают с 2,02 г дни-пропиламина и 1,38 г карбоната калия в
30 мл метилового спирта при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 час.
Затем реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший хлористый калий и выделяют из фильтрата продукт путем насыщения его газообразным хлористым водородом. Полученный таким способом дигидрохлорид 1,3-диметил-4-амино-5- (3 -пропиламин2 -оксипропил) -аминоурацила представляет белое кристаллическое вещество, легко растворимое в воде и горячем метаноле, нерастворимое в этилацетате, ацетоне, диэтиловом эфире, бензоле и хлороформе. Температура
его плавления составляет 228 — 230 С с разложением. Выход 91%, 2,0 г дигидрохлорида обрабатывают 0,4 г гидроокиси натрия, растворенными в 20 мл этанола, выпавший хлористый натрий отфильтровывают, этанол полностью отгоняют от фильтрата. Оставшееся масло представляющее собой свободное основание, нагревают с обратным холодильником
10 мии с 5 мл формамида, избыток формамида отгоняют при пониженном давлении. Оставшееся масло, представляющее собой сырой 7- (3 -ди-и-пропил амин-2 -оксипропил) -теофиллин, очищают кристаллизацией из этанола. Выход сырого продукта — 84%. После перекристаллизации т. пл. продукта 127—
128 С.
Пример 2.
5,24 г 1,3 - диметнл-4-амино-5- (3 -хлор-2 оксипропил) - аминоурацила нагревают с
15 мл бетаметил-аминоэтанолом в 15 мл метанола при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 час. Затем растворитель и избыток аминоспирта отгоняют, 15
65 оставшееся масло очищают растворением в воде, нейтрализацией раствора бикарбонатом натрия и выпариванием досуха. Продукт в виде светлооранжевого масла, представляк щий 1,3-диметил-4-амино-5- (3 -метилоксиэтиламин-2 -оксипропил) -аминоурацил нагревают с обратным холодильником с 10 мл формамида. Избыток формамида отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают никотиновой кислотой, которая осаждает никотинат 7-(3 -метилоксиэтиламин-2 -оксипропил) -теофиллина. Его выделяют и очищают кристаллизацией из
90%-ного этанола. Т. пл. продукта 181 — 183 С.
П р имер 3.
5,24 г 1,3-диметил-4-амино-5- (3 -хлор-2 -оксипропил) -аминоурацила нагревают с 15 мл морфолина в течение 3 час при температуре кипения реакционной смеси. Избыток морфолина отгоняют при пониженном давлении, оставшееся масло очищают способом, указанным в примере 2. После отгонки хлороформа масло кристаллизуют из метанола и получают 1,3-диметил-4 - амино-5- (3 - морфолин-2 оксипропил)-аминоурацил с т. пл. 171 — 173 С.
Выход 90%. Продукт в виде белого кристаллического вещества легко растворяется в воде, умеренно растворяется в горячем метаиоле и горячем этаноле, нерастворим в диэтиловом эфире, ацетоне, этилацетате и бензоле. 1,0 г продукта нагревают с обратным холодильником с 10 мл этилортоформиата
10 ил уксусного ангидрида, затем избыто. реагента и растворителя отгоняют при пони женном давлении, а остаток кристаллизую из этанола. Продукт представляет 7-(3 -морфолин-2 -оксипропил)-теофиллин с т. пл. 156—
158 С (согласно известным данным, т. пл. этого соединения 150 — 151 С) .
Пример 4.
3,0 г 1,3-диметил-4-амино-5- (3 -морфолин-2 оксипропил) -аминоурацила, полученного способом, указанным в примере 3, нагревают с обратным холодильником 2 час с 15 мл муравьиной кислоты. Затем избыток муравьиной кислоты полностью отгоняют при пониженном давлении, оставшееся масло кристаллизуют из метанола. Получают формиат 1,3-диметил-4-фар миламин-5- (3 -морфолин-2 - оксипропил)-аминоурацила с т. пл. 156,5 — 158 С с разложением (выход 88%). 2 г продукта нагревают с обратным холодильником 30 мин в этаноле, содержащем несколько капель концентрированного водного раствора едкого натрия. Затем этанол отгоняют, остаток (выход
83%) перекристаллизовывают из метанола, получают 7- (3 -морфолин-2 -оксипропил-) -теофиллин с т. пл. 156 — 158 С, Пример 5.
5,24 г 1,3-диметил-4-а мино-5- (3 -хлор-2 -оксипропил)-аминоурацила нагревают с обратным холодильником 2 час с 15 мл н-бутиламина, затем избыток амина отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают. способом, указанным в примере 2. После отгонки хло
320119
NHCHgCHCHgC4
КЦ ОН
0 М
"a
Предмет изобретения
Г
ХНСа СНСН2-К ! В»
Мц оя,,Rs
И- СН - CH- CHg-К, ) ! R (Н 0Я 25
И N
Составитель Л. Малышева
Техред 3. Тараненко
Редакзор Е. Гончар
Корректор Т. Гревцова
Заказ 646/18 Изд. № 266 Тираж 473 Подписное
ЦНИИПИ Комитета по делам изобретении и открытий прп Совете Министров СССР
Москва, Ж-36, Раушская паб., д. 4/6
Типография, пр. Сапунова, 2
5 роформа получают масло, представляющее
1,3-диметил-4-амино-5- (3 -н-бутиламин-2 - оксипропил)-аминоурацил с выходом 91%.
3,0 г этого масла нагревают с обратным холодильником 10 мин с 10 мл формамида, затем избыток последнего отгоняют полностью при пониженном давлении, остаток очищают кристаллизацией из атанола. Выход сырого продукта 85%. После перекристаллизации 7(3 -н - бутиламин-2 - оксипропил) — теофилл а т. пл. 139 — 141 С.
Способ получения 1,3-диалкилксантиновых производных общей формулы где Кт и R2 — алкильный радикал, а Кз и
R4 — одинаковые или различные и представляют водород, алкильный радикал, оксиалкильный радикал или гетероциклическое кольцо с одним атомом азота, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное урацила общей формулы где К, и Rz имеют указанные значения, копденсируют с амином общей формулы бКз
Н вЂ” N
R4
15 где Кз и Кч имеют указанные значения, и полученное соединение общей формулы: где Кт, К2, Кз и R4 имеют указанные значения, циклизуют с последующим выделением целевого продукта в виде основания илп его соли известными приемами.
30 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что конденсацию ведут в органическом растворителе при температуре его кипения в присутствии связывающего кислоту средства.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что
35 циклпзацию ведут прп нагревании с формамидом, этилфгорформиатом илп муравьиной кислотой.