Патент ссср 327683

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

327683

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СОюз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 08.XII.1967 (№ 1201935/1425394/23-4) М, Кл. С 07с1 87/28

Приоритет 28,ХП.1966, № 57963/66, Великобритания

Опубликовано 26.1.1972. Бюллетень № 5

Комитет по делам изобретений и Открытий при Совете Миииотров

СССР

УДК 547.867.4.07 (088.8) Дата опубликования описания 4.IV.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Кейт Блэйкни Маллион, Ральф Вильям Турнер; и Александр Генри Тодд (Великобритания) ГИностранная фирма

«Империал кемикал индастриз лимитед» (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА

Хо — Н2С МК

N-Н,с

Изобретение относится к области получения новых производных морфолина, обладающих важными фармацевтическими свойствами.

Известен способ введения этерифицированной карбоксильной группы в аминосоединения путем обработки последних или их соответствующих производных низшим алкиловым эфиром хлоругольной кислоты.

Кроме того, также известен гидролиз эфиров амонокислот под действием щелочи.

Описывается способ получения производных морфолина общей формулы где R>, R2 имеют одинаковые или различные значения, — водород, алкил, содержащий не более трех атомов углерода;

Х вЂ” замещенный или незамещенный фенил или нафтил, причем заместителями могут быть один или более атомов галогена, алкил,алкокси-, алкоксиалкил-, алкилтиорадикал, каждый из которых содержит не более 10 атомов углерода, галогеналкил и галогеналкоксирадикалы, каждый из которых содержит не более 5 атомов углерода, алкенил-, алкинилокси- и циклоалкоксирадпкалы, каждый из которых содержит не более 6 атомов углерода, арил-, арилокси-, алкиларилокси-, аралкпл- и аралкоксирадикалы, каждый из которых содержит не более 10 атомов углерода, радикалы алкилена с 3 или 4 атомами углерода, окси- и метилендиоксирадикалы, основанный на известных реакциях.

Предлагаемый способ заключается в том, что производное морфолина общей формулы

Rz где Х, R, R имеют вышеуказанные значения, R3 — арил-низший алкил, подвергают обработке низшим алкиловым эфиром хлоругольпой кислоты, предпочтительно в среде кипя25 щего бензола.

Полученное при этом соответствующее производное N-алкоксикарбонилморфолина под вергают щелочному гидролизу в водной среде.

Для ускорения гидролиза реакционную смесь

30 можно нагревать.

327683

10 @-Н2С

Ю вЂ” К С

45

Соль

Т. кип., С

Н-2

106 †1

192 †1

146 †1,5

159 †1

153 †1

2-Этоксифенил

2-Метоксифенил

4-Метоксифенил

3-Метоксифенил

2,6-Диметоксифенил

2-Оксифенил

2-п-Гептилоксифенил

2-Феноксифенил

2-Тол ил

2-и-Пропоксифенил

Фенил

1-Нафтил

2-Аллилоксифенил

2-Изопропоксифенил

2-Хлорфенил

2-Аллилфенил

Кислый оксалат

Оксалат

Кислый оксалат

То же

157 †1

97 — 99

Основание

Кислый оксалат

158 †1

117 †1

133 †1

То же

132 †1

160 †1

115 †1

96 — 103

144 — 147

87 — 94

Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

Используемый в качестве исходного продукта а-аралкил получают путем восстановления ссответствующего производного морфолина, например литийалюминийгидридом.

Пример. 0,33 вес. ч. этилового эфира хлоругольной кислоты добавляют к раствору

1 вес, ч. 4-бензил-2-(2-этоксифеноксиметил)морфолина в 20 вес, ч. бензола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

17 час, а затем выпаривают до сухого состоянияя. Остаток растворяют в 10 вес. ч. метанола, а раствор добавляют к раствору 2 вес. ч. окиси калия в 30 вес. ч. метанола. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, а затем выпаривают до сухого состояния. Остаток взбалтывают со

100 вес, ч. 10%-ного водного раствора соляной кислоты и 100 вес. ч. эфира и отделяют водную фазу. С помощью 45%-ного водного раствора окиси натрия подщелачивают его и экстрагируют с помощью 100 вес. ч. эфира.

Экстракт эфира промывают водой, высушивают и выпаривают до сухого состояния.

Остаток растворяют в 10 вес. ч. эфира, а раствор добавляют к раствору 0,3 вес. ч. уксусной кислоты в 10 вес. ч. эфира. Смесь отфильтровывают и твердый остаток кристаллизуют из смеси метанола и эфира. Таким образом получают ацетат 2-(2-этоксифеноксиметил)морфолина, т. кип. 111 — 114 С.

Используя соответствующие исходные продукты, аналогично получают соединения представленные в таблице.

Аналогично получают 2- (о-этоксифеноксиметил)-3-метилформолин, в виде масла, 5 Предмет изобретения

Способ получения производных морфолина общей формулы

20 где R>, R2 — имеют одинаковые или различные значения, — водород, алкил, содержащий не более трех атомов углерода, Х вЂ” замещенный или незамещенный фенил

25 или нафтил, причем заместителями могут быть один или более атомов галогена; алкил, алкоксил, алкоксиалкил, алкилтиорадикал, каждый из которых содержит не более 10 атомов углерода; галогеналкил и галогеналко30 ксирадикалы, каждый из которых содержит не более 5 атомов углерода; алкенил-, алкинилокси- и циклоалкоксирадикалы, каждый из которых содержит не более 6 атомов углерода; арил-, арилокси-, алкиларилокси-, арал35 кил- и аралкоксирадикалы, каждый из которых содержит не более 10 атомов углерода; радикалы алкилена с 3 или 4 атомами углерода; окси- и метилендиоксирадикалы, отличающийся тем, что морфолин общей формулы

50 где Х, R>, R2 имеют вышеуказанные значения, R3 — арил-низший алкил, подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром хлоругольной кислоты, с последующим щелоч55 ным гидролизом полученного при этом N-алкоксикарбонилморфолина в водной среде и выделением продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.

60 2. Способ по п. l, отличающийся тем, что обработку эфиром хлоругольной кислоты проводят в среде кипящего бензола.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в среде водного метанола

65 пли этанола.