Патент ссср 330622

Патент ссср 330622

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

330622

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 103/72

Заявлено 28.V111.1969 (№ 1358645i23-4) Приоритет 04-.IX.1968, № 6627 68, Швейцария

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.551.42 (088.8) Опубликовано 24.11.1972. Бюллетень Л 8

Дата опубликования описания 29Л .1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Эрнст Фелдер (Швейцария) и Давиде Питрэ (Италия) Иностранная фирма

«Бракко Индустрия Химика Милан» (Италия) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,7,10,13-ТЕТРАОКСАГЕКСАДЕКАН1,16-ДИОЛ-БИС-(З-КАРБОКСИ-2,4,6-ТРИ ЙОДАН ИЛ ИДА) СО0Н

J — CO NH

Данное изобретение относится к области получения нового производного 2,4,6-трийодидбснзойной кислоты, в частности 4,7,10,13-тетраоксагексадекан — 1,16-диол - бис- (3-карбоксн2,4,6-трийоданилида) общей формулы

СО0Н .1 Cí2

NH — СΠ— т".Н. — тОСН-CH H 0-СН -СН-.— 10 илн его солей, которые могут быть использованы в качестве рентгеноконтрастных препаратов. 20

По сравнению с известными рентгеноконгр астными препаратами — производными 2,4,6трийодидбензойной кислоты — предлагаемые соединения проявляют большую активность.

Способ получения их основан на известной 25 реакции, но применяется новое исходное сырье.

Способ состоит в том, что З-ахшно-2,4,6-трийодбензойную кислоту подвергают взаимодействию с хлорангидридом илн смешанным ангидридом 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16дикарбоновой кислоты при температуре не выше 250 С и полученный при этом продукт выделяют или переводят в соль известным приемом.

Смешанными ангидридами 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16-дикарбоновой кислоты являются ее ангидриды с фосфорными кислотами (например, 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16диол-дифосфит), с азотистоводородной кислотой, с карбоновыми кислотами нлн со сложными полуэфирамн углекислоты.

Пример 1.

4,7,10,13 - Тетраоксагексадекан - 1,16- диолбис- (З-карбокси-2,4,6-трийоданплид)

К 10,3 г З-амино-2,4,6-трийодбензойной кислоты (0,02 моль), взвешенным в 20 лтл диметилацетамида, прибавляют при 95 С 3,65 г дпхлорида 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16-дикарбоновой кислоты и затем перемешивают еще 3 час при 95 — 100 С.

Реакционную смесь при перемешт1ванип добавляют в 200 лтл (приблизительно) воды., и 0622

45

254 г

После декантировання воды выделенный продукт растворяют в 4 мл 30%-ной гидроокиси натрия н 200 мл воды, обесцвечива1от активным углем и добавляют по каплям в 100 мл воды, содержащих 5 мл 36%-ной соляной кислоты.

Образовавшийся осадок (11,1;, т. нл. 125-—

130 С) растворяют в 18 мл воды, содержащих

2 мл 30%-HQH гидроокиси аммония, затем добавляют 20 мл насыщенного раствора хлористого аммония и держат 2 дня при 5 С, выделяется аммониевая соль 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16-диол - оис-(3-карбокси - 2,4,6-трийоданилида). Ее отфильтровывают, растворяют в воде, затем добавляют соляную кислоту, выделяется свободная кислота, отличающаяся следующими характерными данными: т. пл.

125 С (спекание при 110 С) .

Для C26H26J6N20IO вычислен мол. вес: 1287,92 (высушивание в вакууме при 120 С) .

Вычислено, %: С 24,24; J 59,12.

Найдено, %: С 24,26; J 59,07.

Тонкослойная хроматография: на кизельгеле с бутанолом, ледяным уксусом и водой (3: 2: 1) как . текучее. вещество, R f = 0,53.

Растворимость: соединение практически пе растворимо в воде, этилацетате и хлороформе, зато легко растворяется в низших алкоголях.

Растворимость солей в воде (20 С): натриевая соль — приблизительно 100%; М-метилглюкаминовая соль — приблизительно 100%.

Требующийся в качестве промежуточного продукта дихлорид 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16-дикарбоновой кислоты получают следующим образом.

А. 148,5 г 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16динитрила добавляют при 15 С в раствор 232 г (2,54 моль) концентрированной серной кислоты в 290 мл абсолютного этанола. Кипятят

15 час при перемешивании с обратным холодильником, охлаждают, выливают реакционный раствор в 1000 г льда и 250 г сульфата аммония, экстрагируют образовавшийся диэтиловый сложный эфир 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16-дикарбоновой кислоты хлористым метиленом, высушивают экстракт, выпаривают растворитель и дистиллируют продукт. Выход

97 г диэтилового сложного эфира 4,7,10,13-теграоксагексадекан-1,16-дикарбоновой кислоты, т. кип. 90 — 95 С (0,005 мм рт. ст) .

Б. 97 г диэтилового сложного эфира 4,7,10, 13-тетраоксагексадекан-1,16-дикарбоновой кислоты, растворенные в 200 мл воды, добавляют в раствор 24,4 г гидроок иси натрия в 50 мл воды. Реакционную смесь 90 мин нагреванот на паровой бане.

По охлаждении реакционную смесь экстрагируют простым эфиром. Водную фазу выпаривают досуха. Остаток вымывают ацетоном.

Полученную динатриевую соль 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16-дикарбоновой кислоты (107 г, т. пл, 102 — 104 С, содержание основного продукта 87,8%; выход 100%) растворя20

З5

40 ют в 300 ял. (приблизительно) воды и llcplll oдят рассчитанным количеством конце птрированной соляной кислоты и свободную днкарбоновую кислоту. Реакционный раствор выпаривают досуха.

Остаток растворяют в ацетоне, выделнвшийcH xJIoPHcTblI натРий отфн Bbl PoII IHoloT, Olio I оновый фильтрат полностью гыпарива1ог.

Остаток выпаривания эксграгируют днэтнловым простым эфиром. Из высушенного эфирного экстракта по выпаривании получают и качестве остатка 56 г жидкой 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16-дикарбоновой кислоты.

Выход (68% (от теории) .

Эквивалентный вес: найдено 149,5, вычислено 147,2.

В. Дихлорид 4,7,10,13-тетраоксагексадскан1,16-дикарбоновой кислоты получают из свооодной кислоты (56 г) путем осторожного <обавления около 100 мл THoHHлхорида и последующего нагревания до 40 — 50"C.

Избыточный тионилхлорид выпар»вают после отфильтрования реакционного раствора в вакууме. Остаток выпаривания является требуемым дихлоридом дикарбоновой кислоты.

Ниже даны примеры использова:IHII предлагаемых соединений.

Описанное новое соединение перерабатывают соответственно его преимущественному использованию в качестве парэнтерального желчно-контрастного препарата в инъекционные или инфузионные соляные растворы.

Для этого более всего подходят водные растворы алканоламиновых солей указанной ниже в примере получения кислоты, при необходимости с определенным количеством соответствующей натр иевой или литиевой соли или же кальциевой или магниевой соли, причем этп растворы обычно содержат около 140 — 400 мг йода/мл.

Пример 2.

4,7,10,13 - Тетраоксагексадекан-1,16 - диол-бнс-(3-карбокси - 2,4,6 - трийоданилид) (1287,92) 508 г

N-метилглюкамин 117,1 г

Гидроокись натрия 7,6 г

Д инатриевая соль этилендиамин - N,N - тетрауксусной кислоты 0,1 г

Вода, бидистиллированная приблизительно 1000 мл

Соляный раствор получают согласно вышеуказанному способу, устанавливают значение рН 7,1+. 0,2, тщательно фильтруют, залнвшот в ампулы от 10 до 20 мл н стерилизуют. Количество йода:, 300 мг/мл.

Пример 3.

4,7,10,13 - Тетраоксагексадекан-1,16 - диол-бис-(3-карбокси - 2,4,6 - трийоданилид) (1287,92) 38(Н) 22

3 ) г

7,78 г

СО0Н

0,1 г

1(Н)О,II.I — CO NH

Предмет изобретения

Состав!:тель T. Калинина

Тскред Е. Борисова

Корректор T. Бабакина

Редактор Е. Хорина

Заказ 1289, 17 Изд. № 559 Тираж 448 Подписное

;JIIPII (llI Комнте!а ао делам изобретений и открыта(! прн Совете Министров CCCP

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, lip. Ссо!Хнова, 2

N - мстил гл!Ока м|1! II (1!ТРОокись 11 ! Рия

Дииатриевая соль этилендиамин - N,N - тетрауксусной кислоты

Нода (бидистиллированная) приблизительно

Соляный раствор получа)от согласно вышеуказанному способу, устанавливают значение рН 7,1 +- 0,2, тщательно фильтруют и стерилизуют. Количество йода: 150 !1г!л(л.

Способ получения 4,7,10,13-тетраоксагскса декан-1,16-диол — бис-(3-карбокси-2,4,6-трийод анилида) общей формулы

J (Но

МИ-СО- CH + OCH CEE Ä 0-СНт СЯ..

СО0Н

J 1 или его солей, отличающийся тем, что 3-амино2,4,6-трийодбензойную кислоту подвергают взаимодействио с хлорангиридом или смешанным ангидридом 4,7,10,13-тетраоксагексадекан-1,16-дикарбоновой кислоты ири температуре не выше 250 С и полученный при этом продукт или выделяют, или переводят в соль известным приемом.