Патент ссср 330628

Патент ссср 330628

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый От иатенга J¹-—

Заявлено 16.VIII.1968 (1(й 1267351!23-4) .Ч.Кл. С 07с 169,130

Г1риоритет 16Л I11.1967, № Р1643036.7, Ф1 Г комитет по делаа изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.689.6.07 (088.8) Опубликов!(но 24.II.1972. Вюллстеш, ¹ 8

Дата опубликования описания 18.XI.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Хенри Лаурент, Ульрих Керб, Карл Хайнц Кольб, Рудольф Вихерт и Эрих Герхардс (Федеративная Республика Герман:(и) Заявитель

Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (Федеративная Республика Германн!i ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-ГАЛОГЕН СТЕРОИДОВ

С1! >(e !, (;-О

Изобретение относится к способу,получе!ия

11-галогенстероидов, обладающих физиологической активностью.

Применение известного способа присоединения галои(да по Л9((1-двойной связи стероидного соединения с помощью галогенсукцинимида позволяет получить новые соединения.

Предлагаемый способ, получения 11-галогенстероидов формулы где К вЂ” — водород или ацильиая группа;

Х и Y — галогеи, причем молекулярный все

Y равен молекулярному весу Х или больше.

Способ заключается в том, что соответствуЮЩИй СтЕ(РО(ИД ГаЛОИДИРУЮт ЛО Л9(»и-ДВОйиой связи, (на!п(р!имер, галогенсу!кцини!мидо(м,или галогео!((дами щелочных металлов, при температуре — 75 до +50 С с выделением целевого продукта в свободном виде:(ли переводом его в эф((ры 1330còíi»)»f .(рисмами.

Д1Я 3(ср,((1)и>.(.ц11и СвОООдlll>I) 01 СиГрХ т(Г1 (!риме:>яlот кислоть(!1)!еlО(ц:Iе до 10 2To)(oi3

>> C 1C PO. l;l. 1>,РО >(С TOI О, (! IC.!OTI I )(ОГМT 6blTb Замещены T I:;æc (еиа ыщсииыми, разветвлеии!>(ми> миогоо> ионными кис10тамil, и,lи Ооьlчl i b1 М O O P;1 3:) . > i, 0 2 I l P i! ) I C P Г 11,1 P 0 1(C I l ) h 1! hU (I f И, 1 Н с! >I IIIIO(j)> П ll;! МИ, ИЛИ (IТОМ 11 ХIИ ГЗЛ ОГС112.

Пригодны также циклоалифатическ:(с, Зро)1(IТИ>(СС К.:IC, С»СШ а И ИЫС 2j)OAI BTII>IC CI(I(<1ЛИфатическ (с !(ли Гстсроциклическис кислоты, которые также могут быть замещены соответству(ощим образом. Такими кислотами являютС 11. И а П ;) И М С О, М >> " ) 2 В Ь И ! и, >> К С> С И <1 ??> Il P O Il! 1 0. овая, масляная. валериановая, капроновая, энантовая, упдециловая, тримстилуксусная, (If3TII13 !(смс!Iая, Tj)!10> тил) кстсна(1, феиилтl сусная. циклопc!(Tè((пропиоиовая, масляная, 20 молочная, мои0-..(if- II тр (хлоруксусиая> ами1 оуксусиая, Янтарная. адипииовая, бсизойиая

1I иикотиновая f>llc,lOTLI. Л10гмT 011Th та).жс If иользова:(ы обычиыс неорганические кислоты, например сер;1;(я, азотная и фосфорная кис25;lOTbI.

Стсроиды Х(" :1о предлагаемому изобрете-! шю могут быть получены дегидратацисй cOQTветствук)щ((х 11-оксисоедгн!еиий.

Возможность дсгидратации заключается в

30 том, гто 11-окси-21-ацилоксистероид обраба330628 тывают металлльфохлорпдом В ппрпдпнс Ir диметилформамидом. Посредством омылеппя соответствующего 21-c;!o»((Horo эфира n crrr, легко получают 6а-фтор-21-окси-16-мстил-1,4, 9 (11) -прег«натрии-3,20-дион.

Для присоединения галогена к двойной связи А9 "имеется ряд возможностей.

Так, например, можно присоединить непосредственно к двойной связи такие галогены, как хлор или бром, или хлормонофторид или броммонохлорид, .или галоген из полигалогенидов — как тр. !йод калия или дихлорид йодбензола.

В качестве реактивов, содержащих по lo?1(iiтельный галоген, можно применять, ir Brr pilмер, галогепные сукцивимиды, ацетамиды или сами галоге1!ы. B качестве реактивов — галоГенводороды il галогениды щелочных металлов.

П1?исоедипе;!пе ГЯЛОГенОВ к дВОиной cBiiзir

Л -стероида происходит обычно таким образом, что положительно заряженный галоген присоединяется к 9-лоложени!о, а отрицательно заряженный галогсн к 11-положению молекулы. Поэтому молекулярный вес галогена в 9llosro?I(errIrIr ire мо?Кет Оьlть никоГда «riъше молекулярного веса галогена в l i-положении.

Присоедипение галоге!1а к двойной связи Р " проязводится, преимущесгьенно, при теми ер а тур с от — 75 до + 50 С.

Свободная гидроксильпая группа и группа сложного эфира .в 21-положении могут быть этерифицированы и омыле!!ы известным способом. Однако рекомендуется применять возможно более мягкие условия дл1! хорошего выхода.

Пример 1. Hp?! температуре — 75 С

18,Ir безВодпой пляви!(Овой l(HcJIQTbl вают с 25 лл тетрап!дрофураIIB и 35 ял хлористого метилена. В этой смеси растворяют

8,70 г 6а-фтор-21-ацетокси-lán-метил-l, 4, 9 (1.1) -прегнатриен-3,20-диона (т. пл. 160—

162 С) и 4,6 г N-бромсукцин имида. Перемешивают в течение 3,5 час при температуре — 50 С; выливают в раствор из 120 г бикарбопата натрия в 3,5 л воды, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органическую фазу водой, сушат и упаривают растворитель в,вакууме.

Из ацетона — — гексана получают 6,39 г 6и, 11р-дифтор-9-бром-21-ацетокси-1 ба-метил-1,4прегнадиеп-3,20-диона; т. п. 210,5 — 211 С. УФспектр: egB!i 15200.

П р l! м е р 2. При температуре — — 75 С 42 »1л безводной плавиковой кислоты смешива1от с

57 Ira тстрагидрофурана и 80 л!л хлористого метилепа. В этой смеси растворя1от 20 г 6ифтор-21-ацетокси-lба-метил-l, 4, 9 (11) -прегпатрие:1-3, 20-диона и 10 г iV-хлор сукцнпимида, перемешивают в течение 5 час при -60 С, добавляют дополнительно 20 г М-хлорсукципимида в реакционную смесь и отстаивают В течение 16 час. прп 0 С. Наливают в ра "твор пз

270 г 6III(BpOOll<1TB нат1?ия В 3 л BO ihl, B!(C f Ji Bгиру1от хлор?!ст1.!м метилспом, Iiiромыва1от органпческую фазу раствором гидросульфата натрия, бикарбоната натрия и воды, сушат и упаривают расвворитель,в вакууме. Из ацето-! а — гексана получают 12,4 г ба, 11р-дифтор9-хлор-21-ацетокси-1 ба-метил-1,4 - прегнадиен3,20-диона; т. пл. 249,5 — 250 С. УФ-спектр:

«..зв 15900.

Пример 3. Раствор 1,0 г 6а, 11р-дифтор-9бром-21-ацетокси-lба — метил-1,4 - прегнадиен3,20-диона в 3,0 мл хлористого метилена примешивают при температуре — 10 С к 6,2 мл раствора 0,2 н. метилата натрия в метиловом спирте. Перемешивают в течение 45 л(ин — под азотом при температуре — 10 С, нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют с хлористымм метиленом. Органическую фазу и ромывают раствором бикарбо:!ата натрия и воды, сушат в вакууме. Фракцию,перекристаллизовывают из BHBTofIB — гексана.

Получают 774 л!г 6и, 11р-дифтор-9-бром-21окси-16а-метил - 1,4 - прегнадиен - 3,20 — дио;!а; т, пл. 206 †2,5 С. УФ-спектр: еда 14900.

Пример 4. 1,0 г 6а, 11J3-дифтор-9-хлор-21ацетокси-l би-метил-1,4-прегпадиен-3.20 - диона омыляют при условиях, описанных в примере 3, метилатом натрия. Получают 770 В!г 6и, 1 J J3-дифтор-9-хлор-21-окси-16и-мстил-1,4 — прегнадиен-3,20-диона, т. пл. 211,5 — 214 С (аце"о?п — гексан) . УФ-спектр: « зв 16500. зо Пример 5. Раствор 2,75 г 6а, 11(3-дифтор9-бром-21-окси-1 ба-метил-1,4-riper.падис11-,3,20диона в 11 ял пиридина н 5,5 В1л ангидрида масляной кислоты отстаивают в течение 16 Lccc при комнатной температуре. После добавления воды кристаллическое осажден.rOc Вещество отделяют и дважды перекристаллизовызают из ацетона.

Получают 2,45 г 6и, 118-дифтор-9-бром-21бутирилокси-l ба-метил - 1,4 - прегнадие1! — 3,20диона, т. пл. 164,5 — 165,5 С. УФ-спектр: «2щ

1500.

Пример 6. 3,95 г 6и, 11(3-дифтор-9-.,лор21-окси-1 ба-метил-1,4-прегнадне:, - 3,20 - диона превращают при условиях, описанных B npu45- мере 5. Получают 3,16 г 6а, 11 13-дпфтор-9-хлор21-буTHpHJIor(cH - 16v. - метил - 1,4 - прегнадпен3,20-диопа с т. пл. 183 — 184 C (ацетон — гскса«!) . УФ- спе!(1,р: В2ы 16600.

Пример 7. Раствор 2,75 г 6и, 11р-дифтор9-бром-21-оксп-16и-метил-1,4-прегнадиен - 3,20диона В 40 л!л хлористого метилена смешивают с 5,5 л!л ангидрида триметилуксусной кислоты и 14 1!л 20О О-ного водного пятрового щелока. Смесь подвергают сильному перемеши55 вапик1 и нагревают при охлаждении с обратшям холодильником под азотом до 40 С. Через

2 час промывают нейтральной водой, сушат и упаривают растворитель в вакууме. Фракция перекр?!стяллиз .ется дВяжлы из ацетона — Гекпо сана.

Получают 2,58 г 6и, J 1 tl-дифтор-9-бром-21триметилацетокси-16а-метил -1,4 - прегпадиен3,20-диона; т. пл. 190,5 в 191 С. УФ-спектр:

«.з 1э000. !

>, П рrr м с р 8. 3,73 г 6и. 1113-.!ифтор-9-.(лор330628

21-окси- l ба-метил-1,4-прегн адиен - 3,20 — дио«» подвергают взаимодействию при условиях, описанных,в примере 7, с ангидридом триметилуксусной кислоты. Получают 3,04 г ба, 11рдифтор-9-хлор-21-триметилацетокси - 1 ба — метил-1,4-прегчадиен-3,20-диона; т. пл. 196—

198 С (ацетон — гексан). УФ-спектр: ея 16500.

Пример 9. Раствор 10,0 г ба-фтор-21-ацетокси- 1 ба-метил-1,4-9 (11) -прегнатриен-3,20диона в 300 мл уксусной кислоты смешивают с

50,0 г хлорида лития, а также с раствором из

2,3 г хлора в 200 мл уксусной кчслоты и перемешивают в течение 2,5 «ас при комнатной температуре. Выливают в воду, отсасывают выделенный продукт, промывают водой и сушат в вакууме.

Сырой продукт хроматографируют на силпкагеле. После перекристаллизации из ацетона — гексана получают 2,23 г ба-фтор-9, 11р-дпхлор-21-ацетокси-1 ба-мет)ил — 1,4 — прегнадиен3,20-.диона; т. пл. 239 — 240 С. УФ-спек гр:,gg„

16200.

Пример. 10. При температуре — — 75 С с.яешиваlот 6»11л ОезВОдной плавикОВОЙ к)tc.!OTbi c

9 мл тетрагидрофурзна и 12 л)л хлористого метилена. В этой смеси растворяют 3,0 г Gnфтор-21-0Kcgt-1 ба-метил-1,4, 9 (11) -прегнадиен3,20-диона (т. пл. 172 — 173 С) и 1,5 г N-бромсукцинимида. Перемешивают в течение 4 «ас при 50 С, выливают в раствор из 40 г бикарбоната натрия в 1,2 л воды, сушат и упаривают в вакууме. После перекри "таллизации из ацетона — гексапа получают 1,57 г ба, 11I1-дифтор-9-бром-21-окси-1 ба-метил-1,4 - и регнади— ен-3,20-диона; т. пл. 205 †2 С. УФ-спектр: егз9 14800.

Пример 11. Раствор 1,68 г ба-фтор-21ацетокси-lба-метил-1,4, 9 (11)-прегнатриен в

85 л1л уксусttolt кислоты смешивают с 8,5 г хлорида лития, 1,68 г N-бромацетамнда и

3,4 л1л HCl-.«асьпценного диоксана. Перемешивают в течение 1 «ас при комнатной температуре, выливают в воду, отсасывают осажденный продукт, промывают водой и сушат в вакууме. После перекристаллизац)ии из а етона— гексапа получают 1,29 г Gu-фтор-11р-хлор-9бром-21-ацетокси-1 ба — метил-1,4 - прегнадиен2,30-диона; т. пл. 186,5 †1,5 С. УФ-спектр: egg 14300.

Пример 12. 6,7 г ба-фтор-11 -хлор-9-бром21-ацетокси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20 - диона смепгива)от с метилатом натрия при условиях, описанных в примере 3. Выход 4,88 г бафтор- l l р-хлор-9-бром-21-гидрокси- l ба - метил

1,4-прегнадпе«-3,20-д)1о«а; т. пл. 162 — 163 С.

УФ -спектр: cg)f) 14400.

П р и мер 13. Раствор 250 л)г ба-фтор-1111

v lop-9-бром-21-окси-1 ба-метил - 1,4 - прегпадис«-3,20-диона в 1,25 лл димстилформамида смешивают ipil охлаждении льдом с 0,5 .11л хлорацетилхлорида. Смесь «еремешпьают в течение 45 л1ин при комнатной температуре « затем Выливают В воду. Остаток фильтруют, промывают, сушат и псрекрпстяллизовы ;a)Or из апето«а -гексяпа.

47 )

25 ,"0

"Д

)С

I) 0

li5

Выход 180 .«г ба-фтор-11Р-хлор-9-бром-21хлорацетокси- l ба-метил-1,4-прегнадиен - 3,20диона; т. пл. 197,5 — 198 С. УФ-спектр: В2З8 ! 4600.

Пример 14. 1,0 г ба-фтор-9, 11р-дихлор21-ацетокси-lба-метил-1,4-прегнадиен - 3,20-zTIона омыляют при услов)иях, описанных в .примере 3. Получают 780 л1г ба-фтор-9, 11р-ди. лор-21-окси- l ба-метил-1,4 - прегнадиен - 3,?Одиона; т. пл. 213 — 218 С (ацетон — гексап). УФспектр: Я 6 17000.

Пример 15. При температуре — 10 С смешивают 7,0 .чл ацетангидрида с 4,5 л)л концентрироваш.ой азотной кислоты (d 1,50) и при перемешива))ии добавляют раствор 700 мг ба-фтор-9, 11Р-дихлор-21-окси-l ба-метил-1,4прегнадиен-3,20-диона в 30 л)л хлороформа.

Перемешивают .в течение 30 лии при — 10 С, выливают в ледяную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органическую фазу раствором бикарбоната натрия в воде, сушат и сгущают в вакууме. Фракцию перекристаллизовыва)от пз ацетона — гексаня. Получают 407»нг ба-фтор-9,11р-дихлор-21-нитр)ил Окс«-16а-метил-1,4 — прегнадиен - 3,20 - дио la; т. пл. 198 — 200 С. УФ-спектр: cygne 16700.

П р и it C р 16. Растзор 500 11г ба-фтор-21гексапоилокси-ба-метил-1,4, 9(11) -прсгнатрие«-3,20-.диона (т. пл. 119,5 — 120 С) в 25.ял;oiiцентрированной уксусной,кислогы смешивают с 2,5 г хлорнстог0 1IITIIII, 500»11г»» -бромсукци«имида и 1,0 л1Л НС1-насыще «Ioãî диоксана.

Перемешивают в течение 45 тл при комнатной температуре, выливают в воду, отсасывают осажденный IIP ops I,T, IIPo»ill»1 0 l ioT 3030)I и cvtllBfT ь вакууме. После перекристалл«зации из метанола получают 444 л)г ба-фтор-11Р-хлор-9o p o ii -2 1 - i e . f c II o I, I o i c I I - 1 G u - i i 0 T I l I - 1, 4 — п р е г и аднен-3,20-диона; т. пл. 113 †1 C. УФ-спектр: е g3g 15200.

Пример 17. 3,0 г ба-фтор-9, 11(-дпхлор21-окси-lб-мстил-1,4 — прег«адиен - 3.20 - дигона подвергя)от Взяимодейсгвi«o с я lгидр«дом тр иметилуксусной кислоты г)ри условиях, описанных в примере 7. Сырой продукт хроматографируют ча силикагсле. 9,5 — 12 %-itûì ацетон— пентаном вымывают 980 л1г ба-фтор-9а, 11рдихлор-21--гримегилацетокси - lба - метил — 1,4прегнадисн-3,20-диона; т..пл. 189 — 190 С (ацетон †гекс). 4 Ф-спектр: cgq-, 14700.

П р и il е р 18. Hpgi Ti;riepaTi — 75 С с 1еш; лают 8.5 .ч.) беззод«ой плавиковой кислоты, 11,5 л)л тгтраг )дрофура)1Я il 16 .ял хлористого метплена. В этой смес;1 растворя)от

4,0 г ба-фгор-21-гексаноилокси-lба-метил-1,4, 9(11) -прег:1атрис«-3,20-диона 1 8,0 - Х-v; орСУКЦ1!1111МИДЯ, ПЕОЕМЕШИВЯ10Т В Т "1С« 1Е 3 «ЙС при температуре — 50 С, отстя«вя)от зятем В течение 16 «ас прп температу;:с 0"С:l Выливают в раствор 45 г бпхароонатя «атрпя В 1.5 л воды. Зкстрягируют хлористым мстилс))ом, 1;ромывают органическую фазу раствором гидрог" Icóëüô tòà натрия, бикярбо«ят;1 «атрия и Водо«, ci шят с1 льф ятом паTp «11, псцэи вают раствор В Bdêii ме и «рис);1.)лизуloT ос330628

FСостазитель Г

Тесеред F.. Борисова Корректор А. Васильева

Poäàêòñ ð Л. Герасимова

Заказ 1454 Изд. ¹ 296 Тираж 44о П одни:с ное

ЦНИИПИ Комитета ио делам изобретен 4й и огк|рытий ари Совете Митиостро в СССР

Мооива, Ж-35, Раушзкая наб., д 4!5

Областная тииография Ко.вромокого управтения ио печати таток из ацетона- — гексана. Получа!от 3,10 г ба, 11р-дифтор-9а-хлор - 21 - гексаноилокси — 16амегил-1,4-прегнадиен-3,20-диона; т. пл. 121—

122 С (а цетон — гексан) . УФ-спектр: е»в 15500.

Пример 19. Раствор 3,82 г 6а-фтор-21- б гексаноилокси-1 ба-метил-1,4 9(11) -прегнатриен-3,20-диона в 20 мл концентрированной уксусной иислоты смешивают с 20 г хлористого лития, 3,82 г N-хлорсукцинимида и 3,82 мл

НС1-насыщенного диоксина. Раствор переме- !о шивают в течение 1 час, выливают в воду, отсасывают остаточный, продукт, промывают водой и сушат. Сырой продукт хромотографируют на силикагеле. 10,5 — 11,5% аце1он — пента!ном, вымывают 1,61 г 6а-фтор-9а, 11!з-ди- 1б хлор-21-,гексаноилокси-16а-метил-1,4 — прегнадиен-3,20-диона; т. пл. 124 — 126,5 С (ацетон— гексан). УФ-спектр: е»в 15600.

Пример 20. 2,0 г 6а-фтор-9, 11р-дихлор21-окси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20 - диона п превращают при условиях, описанных в примере 5. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. 10 — 16% ацетон — пентагоном вымывают 1,06 г 6а-фтор-9а, 11р-дихлор-21-бутирилокси-1 ба-метил-.1,4 -.прегнадиен - 3,20-диона; 2б т.,пл. 203 †2,5 С (ацетон в гексан). УФспектр: е я37 16000.

При мер 21. Раствор 3,3 г 6а-фтор-9, 11Рдихлор-21-ок=и-1 ба - метил - 1,4 - прегнадиен—

3,20-диона в 13,2 мл пиридина и 6,6 мл ангид- 3о рида валериановой кислоты перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре.

Затем пиридин,и,избыточный ангидрид валериановой кислоты отгоняют водяным паром.

Дистилляционный остаток эхстрагируют хло- 35 ристым метиленом, экстракт промываюг раствором бикарбоната натрия:и воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. 10—

10% ацетон — пентаном вымывают 2,2 г ба- 4б фтор-9а, l l р-дихлор-21-валерилокси-16а-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона; г. пл. 122—

123 С (ацетон — гексан). УФ-спектр: e»-, !4800.

П р.и м е р 22. 5,0 г 6а, 11р-дифтор-9-хлор21-окси-1 ба-метил-1,4-прегнадиен-3,20 - диона подвергают взаимодействию с ангидридом валериановой иислоты прп условиях, описанных ранее. Изолированный сырой продукт дважды перекристаллизовывают из ацетона — гексана.

Получают 4,40 г 6а, 11р-дифтор-9а-хлор-21-валерилокси- l ба-метил-1,4-прегнадиен - 3,20-диона; т. пл. 142 — 143 С. УФ-спектр: еаза 15800.

Пример 23. Раствор 100 мг 6а-фтор-9а, 11Р-дихлор-21-окси-1 ба-мегил - 1,4 - прегнадиен-3,20-диона в в 2,0 мл пиридина смешивают с 400 мг ангидрида янтарной кислоты, перемешивают в течение 24 «ас при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают 4н. серной кислотой н водой, сушат и сгущают в вак!ууме. Остаток растирают с гексаном н кристаллическое вещество выделяют. Получают 73 мг 6а-фтор-9а, 11р-дихлор-3,20-диоксо16g-метил -1,4 - п реги адиен-21-ил -гидрогенсукцината; т. пл. 176 — 179 С. УФ-спектр: в2зв

15900.

П р:и м е р 24. Раствор 600 мг 6а, 1! р-дифто!з9-хлор-21 - окои-16а — метил - 1,4 — прегнадиен3,20;диона в 18 мл концентрированной муравьиной кислоты и 5 мл тетрагидрофурана смешивают с 120 мг голуолсульфоновой кислоты и отстаивают в течение 1 «ас при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, осажденный продукг отсасывают, промывают и поглощают в хлористом метилене. Раствор сушат сульфагом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют. После перекристаллизации получают из ацетона — гексана 200 мг 6а, 11!з-дифтор-9хлор-21-фо!рмило кои-!6а- метил-1,4- прегнадлен-3,20-д иона; т. пл 220- --223 С. УФ-,спектр: е2зв 1 6700.

Предмет изобретения

1. Способ получе;i:!ÿ 11-галогснстероидов формулы где 1 — водород нли ацильнгя группа;

Х еи t галоген, причем молекулярный вес

Y равен молекулярному весу Х или больпле, отли«аюи1ийся тем, что соответствующий стероид галоидируют по Л" н-двойной связи, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в эфиры известными приемами.

2. Способ по н. 1, отличатощийся тем, что в качестве галоидирующего средства применяют, например, галогенсукцинимид, галогениды щелочных металлов.

3. Способ по п. 1, отлича>вившийся тем. что галоидирование ведут при температуре от — 75 до +50 С.

Жукова