Патент ссср 330635

Патент ссср 330635

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

330635

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сове Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 15Х.!970 (№ 1447253/23-4) М. Кл. С 07d 53/06

Приоритет 16.V.1969, № 38183/69, Япония

Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.821.2 (088.8) Опубликовано 24.1 I.1972. Бюллетень М 8

Дата опубликования описания 1 VI.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Сигехо Ииаба, Тосиюки Хирохаси, Мичихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Мицухиро Акацу, Исаму Маруяма, Иосихару Куме, Казуо Мори и Такахиро Изуми (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал КО, ЛТД» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

2

Вф

1ну-н, 20

Изобретение относится к способу |получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Способ основан на известной реакции окисления 2-ами нометилиндола с расширением пятичленного цикла до семичленного.

Описывается способ,получепия новых производных бензодиазепина общей формулы

В -CO

0

С„Н2„

N-C

Вт,,, СН, С-N где К1 — атом водорода, палоид, нитро- или трифторметилгру,ппа;

К2 и Кз каждый в отдельности — атом водорода, хлор, бром, алкил с одним-четырьмя атомами углерода или трифторметилгруппа;

ʄ— алкил с одним-четырьмя атомами углерода;

5 n. — целое число от 1 до 3; или их солей, заключающийся в том, что производное 2-амиHометилиндола общей формулы где R, R2, R3, Re и а имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с окислителем; целевой продукт выделяют в свободном со25 стоянии или в виде соли обычными приемами.

Представителями солей являются хлоргидраты (гидрохлориды), бромгидр аты, сульфа330635

10 ты или фосфаты. К используемым в предлагаемом способе окислителям относятся, например, озон, перекись водорода, надкислоты (например, надмуравьиная, пербензойная), хромовая кислота и перманганат калия.

Обычно реакция идет легко при комнатной температуре, но ее можно вести прп более высокой или более низкой температуре, например, в интервале от О до 100 С, или при точке кипения растворителя, предпочтительно в интервале от 10 до 60 С, в зависимости от заданных условий регулирования реакции, а также в зависимости от используемого при этом окислителя. Предпочтительным окислителем является озон или хромовая кислота.

Реакцию целесообразно вести в среде растворителя. Выбор растворителя зависит от используемого окислителя, его выбирают .из группы, включающей воду, ацетон, четыреххлористый углерод, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, серную .кислоту и т. п. Окислитель применяют в стехиометрических количествах или с избытком.

При окислении хромовой кислотой в среде уксусной кислоты целесообразно брать хромовую кислоту с двух-трехкратным избытком против эквимолярного количества, а реакцию можно вести при комнатной температуре.

Производное 2-аминометилиндола растворяют или суспендируют в растворителе, затем в раствор или суспензию добавляют окислитель при перемешивании.

При окислении озоном реакцию целесообразно вести при комнатной температуре, 2аминометилиндольное производное растворяют или суспендируют в растворителе, например муравьиной кислоте, уксусной кислоте, четыреххлористом углероде, и озон барботируют в раствор или суспензию при перемешивании.

Целевой продукт выделяют из реакционной смеси в неочищенном виде экстракцией, азатем очищают перекристаллизацией из соответствующего ра творптеля, например этанола, изопропанола, известными способами.

Полученные таким образом производные бензодиазепина образуют аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами, например с соляной, бр омистоводор одной, серной, фосфорной, азотной, уксусной, малеиновой, фумаровой, винной, янтарной, лимонной, камфарсульфокислотой, этансульфокислотой, аскорбиновой, молочной кислотой и т. п.

При мер. Раствор 1 г хромового ангидрида в 1 мл воды приливают к смеси 1 г гидрохлорида 1- (P-ацетоксиэтил) -2-аминометил-3фенил-5-хлориндола в 20 мл уксусной кислоты, Смесь перемешивают около суток при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают водным раствором аммиака (едким аммонием) и эк15

З5

4 страгируют эфиром. Обьединяют эфирные экстракты и сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют хлороформом, получают 1- (P-ацетоксиэтил) -5-фенил-7хлор-1,3- дигидро-2Н - 1,4 — бензодиазепин-2-он.

Его гидрохлорид получают взаимодействием с эфирным раствором хлористого водорода и перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона; получают бесцветные призмы с т. пл.

193 — 195 С (при разложении), Аналогичным образом получают следующие соединения:

1- (P - ацетоксиэтил) - 6 - фенил-1,3-дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (р - ацетоксиэтил) — 5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P - ацетоксиэтил) - 5-фенил-7-бром-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (P - ацетоксиэтил) -5-фенил-7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P - ацетоксиэтил) - 5 -фенил-7-трифторметил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P-ацетоксиэтил)-5-фенил-6-(или 8) - хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензоди азепин-2-он;

1 - (P - ацетоксиэтил) - 5 - (о - хлорфенил)- 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P - ацетоксиэтил) - 5 - (о- бромфенил) - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензоди азепин-2-он;

1-(P - ацетоксиэтил)-5-(о-хлорфенил) -7-нитро-1,s-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (р - ацетоксиэтил) -5- (о-толил) -7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P — пропионилоксиэтил) - 5- фенил-7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P - пропионилоксиэтил)-5-(о-хлорфенил)7-хлор-1,3-дигидро -2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P - бутирилоксиэтил) -5-фенил-7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(р - ацетоксипропил) - 5 - (о-хлорфенил)-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-ацетоксиметил-5- (о - хлор фенил) - 7 - хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензоди азепин-2-он;

1-(а - ацетоксиэтил) -5- (о -хлорфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(у-ацетоксипропил)-5 -(о-хлорфенил) - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(у-ацетоксипропил)-5 - фенил-7-хлор - 1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(у - ацетоксипропил) - 5-(о-толил) -7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (Р - ацетоксиэтил) - 5 — (и - хлорфенил) - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P- изобутирилоксиэтил)-5-(о-хлорфенил)7-хлор- 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P - изобутирилоксиэтил) -5-фенил-7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P - валерилоксиэтил) -5-(о-хлорфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Предмет изобретения

1. Способ получения производных бензодпазепипа общей формулы

330635 в-со

4 о

С„Н.„ !

ХНг11Нг

R,— (. ii1

Составитель Г. Коннов»

Техред Е. Борисова

Редактор E. Xopuua

Корректор О. Тюрина

Заказ 2025/16 Изд. № 645 Тирани 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R> — атом водорода, галоид, нитро- или трифторметилгруппа;

Кг и R3 каждый в отдельности — атом водорода, хлор, бром, алкил с одним-четырьмя атомами углерода или трифто рметилгруппа;

R4 — алкил с одним-четырьмя атомами углерода; п — целое число от 1 до 3; или их солей, отличающийся тем, что производное 2-аминометилиндола общей формулы где Ri, R2, Кз, R4 и п имеют приведенные выше значения, подвергают взаимодействию с окислителем, с

15 последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли обычными приемами.

2. Способ по .п. 1, отличающийся тем, что в качестве окислителя, применяют озон, пере20 кись водорода, надкислоты, хромовую кислоту или перманганат калия.

3. Способ,по in. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде инертного растворителя.