Патент ссср 332620

Патент ссср 332620

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

332620

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Соав Советских

Сециоииети чеонг

Рееиублнв

Зависимый от патента №

М. Кл, С 07с 101/44

Заявлено 25.Ill.1970 (№ 1420684/23-4) Приоритет 26.111,1969, № 810828, Соединенные Штаты Америки

Опубликовано 21 111.1972. Бюллетень № 10

Комитет ие денем изобретений и открытий прн Совете MHHHOfpoB

СССР

УДК, 547.595.07(088.8) Дата опубликования описания 29.V.1972

Автор изобретения

Иностранец

Иан Виллиам Френцис Вэслей (Англия) Иностранная фирма

«И. P. Гейги АГ.> (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛ УЧ EH ИЯ П РО ИЗВОДН ЫХ

АДАМАНТИЛ КАРБОКСАМИДОФ ЕН ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

В2 Сн-С

MH-С р

К

I сн-Соов„!

NH — С

15 где R), Rg, Rs и R4 — водород.

Изобретение относится к способу получения новых замещенных адамантанкарбоновой кислоты.

Большое внимание исследователей привлекают различные производные адамантана, некоторые из которых проявляют интересные фармакологические свойства, поэтому их получение н исследование свойств приобретает актуальное значение. Известны некоторые соединения адамантанового ряда имеющие следующу|о структуру:

Однако, эти соединения проявляют очень низкую физиологическую активность.

По предлагаемому способу получают новые соединения адамантанового ряда, обладающие высокой биологической активностью и имеющие общую формулу: где Rt и R2 — водород, галоид, трифторме10 тил, причем, если один замеСтнтЕЛЬ аЛКИЛ Ст — С4, НЛ И алкоксил Ci — С4, то другой водород, или оба представляют алкоксил С1 — С4, Rs — водород или алкил С вЂ” С1, R4 — водород или ал к ил С вЂ” С4.

Способ заключается в том, что соответствующее замещенное аминофенилуксусной

20 кислоты подвергают взаимодействию с хлорили бромангидридом адамантанкарбоновой кислоты в присутствии акцептора галоидводорода с последующим выделением целевого продукта.

25 Процесс целесообразно проводить в среде инертного органического растворителя или такого соединения, которое одновременно является и акцептором галоидводорода, напри332620

4 мер пиридина или других безводных третичных аминов.

В качестве инертных растворителей могут быть использованы ароматические углеводороды, например бензол или толуол.

Получаемый эфир может быть превращен, например, в кислоту путем водно-щелочного гидролиза. Для полного выделения целевой кислоты целесообразно доводить рН среды до 4. Очистку целевого продукта ведут с использованием известных методов, например экстракции, перекристаллизации и т. п.

Пример 1. 20 г метилового эфира 2-аминофенилуксусной кислоты растворяют в

150 мл сухого пиридина и полученный раствор охлаждают до 0 С. После этого к раствору при перемешивании и охл аждении медленно добавляют 28 г 1-адамантилкарбонилхлорида. По окончании добавления этого соединения реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 час. Затем солянокислую соль (гидрохлорид) пиридина отделяют фильтрованием, к фильтрату добавляют необходимое для осаждения количество воды. Выпавший осадок отделяют от маточного раствора фильтрованием и очищают перекристаллизацией из водного этанола. Метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо)фенилуксусной кислоты имеет вид бесцветных призматических кристаллов с т. пл. 130—

131 С.

Пример 2. К перемешиваемому раствору свежеприготовленного метилового эфира

2-амино-4-метилфенилуксусной кислоты (7,5 г) в 150 мл сухого пиридина добавляют одной порцией 8,4 г 1-адамантилкарбонилхлорида при температуре реакционной смеси 25 — 30 С.

После этого смесь перемешивают в течение

15 мин для завершения реакции и обеспечения кристаллизации гидрохлорида пиридина.

Полученную таким образом реакционную смесь разбавляют 200 мл воды„выпавший осадок отделяют фильтрованием и получают в итоге желаемый метиловый эфир 2- (1-адамантилкарбоксамидо) - 4 - метилфенилуксусной кислоты с т. пл. 144 — 145 С.

Пример 3. К смеси 17,7 г метилового эфира 2-амино-4 - трифторметилфенилуксусной кислоты и 200 мл сухого пиридина добавляют в один прием 1-адамантилкарбонилхлорид в количестве 15,1 г. Далее реакционную смесь перемешивают при 20 С в течение 5 мин для завершения реакции. В течение этого времени происходит выделение из раствора кристаллического гидрохлорида пиридина. Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл воды и перемешивают при комнатной температуре до выпадения в осадок твердого кристаллического вещества. Этот осадок отделяют фильтрованием два раза, промывают 50 мл воды и сушат в вакууме до постоянного веса. Полученный метиловый эфир 2- (1-адамантилкарбоксамидо) -4- трифторметилфенилуксусной кислоты имеет т. пл. 120 — 122 С.

65 раствора выпадает вязкий, маслообразный осадок). Водный слой декантируют и оставшееся масло обрабатывают 150 мл диэтилового эфира (при перемешивании и растирании). Масло постепенно закристаллизовывается. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из водного этанола. Получают метиловый эфир 2-(1-адамантилкарбоксамидо) -4,5-диметоксифенилуксусной кислоты с т. пл. 149—

150 С.

Пример 7. К перемешиваемому раствору

16,6 г метилового эфира 2- (2-амино-4-трифторметилфенил) - пропионовой кислоты в

100 мл сухого пиририна добавляют в один прием 13,9 г 1-адамантилкарбонилхлорида

Пример 4. К раствору 6,4 г метилового эфира 5-фтор-2-аминофенилуксусной кислоты в 150 мл сухого пиридина добавляют в один прием при перемешивании и охлаждении 7,2 г

5 1-адамантилкарбонилхлорида. Реакционную смесь интенсивно перемешивают 3 — 5 мин, а затем разбавляют 400 мл воды для осаждения твердого кристаллического осадка. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой

10 и сушат в вакууме до постоянного веса. Получают метиловый эфир 2- (1-адамантилкарбоксамидо) -5-фторфенилуксусной кислоты с т. пл. 140 — 142 С.

Аналогично из метилового эфира 2-(2-ами15 нофенил) -пропионовой кислоты и 1-адамантилкарбонилхлорида получают метиловый эфир 2-(2-(1-адамантилкарбоксамидо) - фенил)-пропионовой кислоты, имеющий температуру плавления 97 — 99 С. При омылении это20 го продукта 0,1 н. раствором гидроокиси натрия получают свободную 2- (2- (1-адамантилкарбоксамидо) -фенил) -пропионовую кислоту, имеющую после перекристаллизации из водного этанола т. пл. 190 — 192 С.

25 Пример 5. К смеси 9,7 г метилового эфира 5-метокси-2-аминофенилуксусной кислоты в 80 мл сухого пиридина добавляют при перемешивании и охлаждении 9,9 г 1-адамантилкарбонилхлорида. Спустя 2 мин из рас30 твора выпадает осадок гидрохлорида пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин, после чего разбавляют 300 мл воды. Выпавший в осадок

-чв ифю iч ов эия ионэлэы инэфиэяо эы-g- (o1I

-иывэяоуйвяв ихнвияив- 1) - биффи и чаоь"и эх тровывают, дважды промывая водой (порциями IIQ 100 мл), и сушат,до IIIocTQIIIHIHOI веса. Неочищенный продукт имеет т. пл.

163 †1 C.

40 Пример 6. К перемешиваемой смеси

21,8 г метилового эфира 2-амино-4,5-диметоксифенилуксусной кислоты в 150 мл сухого пиридина добавляют 19,2 г 1-адамантилкарбонилхлорида при температуре реакционной

45 смеси на уровне 30 С с помощью водно-ледяной бани. По окончании добавления 1-адамантилкарбонилхлорида реакционную смесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре, а затем разбавляют 400 мл воды (из

332620

R2 CH-C0 !

XH — C (I

Составитель Г. Андион

Техред А. Камышникова Корректор Т. Бабакина

Редактор О. Филиппова

Заказ 1424/17 Изд. № 613 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 5К-35, Раушская паб., д. 4/5 пр. Сапунова, 2

Типография, при температуре реакционной смеси на уровне

30 — 40 С. После этого смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. При этом происходит постепенное выпадение в осадок гидрохлорида пиридина. Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл воды и отфильтровывают выпавший осадок. Выделенным таким образом твердый продукт перекристаллизовывают из водного этанола и получают метиловый эфир 2- (2- (1-адамантилкарбоксамидо) -4 - трифторметилфенил) - пропионовой кислоты в виде бесцветных пластинчатых кристаллов с т. пл. 121 — 122 С, Пример 8. К перемешиваемому раствору 17,6 г метилового эфира 2-(2-амино-4-трифторметилфенил)-гексановой кислоты в 50 ггл сухого пиридина добавляют в один прием

12,3 г 1-адамантилкарбонилхлорида при 30—

45 С. Полученную смесь перемешивают в течение примерно 1 час при комнатной температуре (при этом выпадает в осадок гидрохлорид пиридина). Затем реакционную смесь разбавляют 400 мл воды, тщательно перемешивают и выпавший осадок отфильтровывают. Полученное твердое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из водного этанола и получают чистый метиловый эфир

2- (2- (1 — адамантилкарбоксамидо) - 4- трифторметилфенил)-гексановой кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 127 †1 С.

Пример 9. 3,02 г 2-аминофенилуксусной кислоты растворяют в 50 мл сухого пиридина. Полученный раствор охлаждают до 0 С и медленно добавляют к нему при интенсивном перемешивании и охлаждении 3,97 г

1-адамантилкарбонилхлорида. По окончании добавления указанного реагента реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час (при этом выпадает в осадок гидрохлоридпиридина, являющийся одним из продуктов реакции. Осадок отфильтровывают, фильтрат разбавляют 250 лгл воды и полученный водный раствор несколько раз экстрагируют хлороформом (250 мл) для извлечения целевого продукта. Хлороформенный экстракт промывают водой (тремя порциями по 250 лл), сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном остаточном давлении досуха. Остаток после упа5 ривания хлороформа очищают методом распределения между водным раствором бикарбоната натрия и диэтиловым эфиром. Водный слой отделяют, подкисляют 6 н. соляной кислотой до рН ниже 4 и выпавший в осадок

10 твердый кристаллический продукт отфильтровывают. Полученное кристаллическое вещество белого цвета перекристаллизовывают из водного этанола и получают 2-(1-адамантилкарбоксамидо) -фенилуксусную кислоту в виде

15 бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл.

230 †2 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных адамантил20 карбоксамидофенилуксусной кислоты общей формулы:

30 где R и Rq — водород, галоид, трифторметил, причем, если один заместитель алкил Сг — С4, или алкоксил Сг — С4, то другой водород, или оба представляют

35 собой алкоксил С,— С,, Кз — водород или алкил С вЂ” С, R4 — водород или алкил С вЂ” С, от гичающийся тем, что соответствующее замещенное аминофенилуксусной кислоты под40 вергают взаимодействию с хлор- или бромангидридом адамантанкарбоновой кислоты в присутствии акцептора галоидводорода с последующим выделением целевого продукта или превращением его в кислоту или алкило45 вый эфир известными приемами.