Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда или их солей

Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда или их солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Респуйлин

Зависимый от патента №

Заявлено 01.XII.1967 (№ 1201051/23-4) M. Кл. С 074 31/34

Приоритет 02.ХП.1966, № 54135/66, Великобритания

Опубликовано 14.111.1972. Бюллетень № 10

Комитет па делам изооретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.826.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 18Х.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Петер Дойл и Джильберт Джозеф Стасей . (Великобритания) л.

Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед»" (Великобритания) " -"-БЛКЭТЕ (д

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ПИРИДИНОВОГО РЯДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ у СВ„И2соон

CR,В,И, N

Изобретение относится к способу получения соединений, могущих найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе физиологически активных веществ.

Предлагаемый способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда илн их солей общей формулы где Х вЂ” водород, алкил, алкоксигру пла или галоид, Y — арил, R и Rq — одинаковые или разные и представляют собой водород или алкил, причем

Y и CRiR COOH связаны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца, заключается в том, что соединение общей формулы где Х, Y, R и R2 имеют вышеуказанные значения, причем Y и СКтК2Кз связаны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца, а R3 представляет собой циан, карбамидрадикал или алкоксикарбонил, подвергают гидролизу водой при кипячении в среде этанола или без него в присутствии минеральной кислоты, если R3 — циан или карбамидный радикал, или едкой щелочи, 10 если R3 — циан, карбамидный радикал или алкоксикарбонил, с последующим выделением целевого продукта известными способами.

П р н м е р 1. Смесь 6-(4-хлорофенил) -3цианометил-2-метилпиридина (19 г), гидро15 окиси натрия (22,4 г) и этанола в воде (соотношение 7: 3, 220 мл) кипятят 3 час. Растворители испаряют в вакууме, остаток растворяют в воде (300 мл) и раствор промывают эфиром (330 лтл). Значение рН водного рас20 твора доводят до 4, осторожно добавляя концентрированную соляную кислоту. Полученную смесь отфильтровывают. Твердый остаток кристаллизуют из этилацетата и затем получают 6-(4-хлорофенил)-2-метилпирид-3-илук25 сусную кислоту с т. пл. 180 †1 С.

Пример 2. Метил-6- (4-хлорофенил) -пирид-2-илацетат (0,15 г) растворяют в смеси метанола (1 мл) и водной гидроокиси натрия

332629 (1 лл). Смесь перемешивают 20 час при тем.ратуре окружающей среды. После испареи, я метанола водный раствор разбавляют водой (1 лл), охлаждают льдом, затем приливают ледяную уксусную кислоту каплями до тех пор, пока осаждение не закончится.

Кристаллический осадок отделяют фильтрованием, промывают дистиллированной водой и кристаллизуют из смеси ацетона и петролейного эфира (с пределами кипения 60 — 80 С) при температуре окружающей среды или ниже этой температуры. Таким образом, получают

6- (4-хлорофенил) -пирид-2-илуксусную кислоту с т. пл. 98 — 100 С (с разложением).

Пример 3. 5-(4-Хлорофенил)-3-цианометил-2-метилпиридин (6,05 г) кипятят (с обратным холодильником) 2 час с 10 /о-ным раствором гидроокиси калия в смеси (50 мл) этанола и воды (соотношение 2: 1). Охлажденный раствор разбавляют водой (примерно

120 ял) и большую часть этанола отгоняют при пониженном давлении. Водный раствор промывают эфиром, обрабатывают осветляющим углем, фильтруют и значение рН доводят до 6 посредством уксусной кислоты. Осажденную 5- (4-хлорофенил) -2-метилпирид-3-илуксусную кислоту кристаллизуют из метанола, т. пл. 207,—,.209 0-;"(с разложением).

5- (4-Хлорофенил) - 3-цианометил-2-метилпиридин, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Хлористый фосфор (оксихлорид фосфор а, 110 мл) добавляют каплями к сухому диметилформамиду (146 г), перемешивая, при температуре ниже 30 С, которую поддерживают путем охлаждения в ледяной ванне. Затем добавляют 4-хлорофенилуксусную кислоту (68,2 г), раствор перемешивают при температуре 70 С в течение 6 час, охлаждают и аккуратно выливают нц битый лед (примерно

400 г). Получающийся водный раствор охлаждают до температуры ниже 10 С в ледяной солевой ванне. Значение рН раствора доводят до 7, добавляя водную 40 /о-ную гидроокись натрия. Далее вносят твердый карбонат калия (600 г) вместе с бензолом (около 250 мл), дополнительное количество воды для облегчения растворения и реакционную смесь перемешивают при 70 С в течение 2 час. Бензол разделяют на холоде и объединяют с двумя другими бензольными экстрактами из водного слоя. Бензольные экстракты промывают водой, просушивают над сульфатом магния и испаряют до получения темно-коричневого масла, которое затвердевает при стоянии.

Кристаллизацией из четыреххлористого углерода получают а- (4-хлорофенил)+диметиламинопропеналь с т. пл. 119 †1 С. р- (4-Хлорофенил) +диметиламинопропеналь (62,7 г), растворенный в хлороформе, не содержащем спирта (100 м г), добавляют каплями к перемешанному раствору фосгена (50 г) и хлороформа (80 мл), который тем временем охлаждался до температуры ниже

10 С. Смесь перемешивают при температуре

1О

25 зо

65 окружающей среды 1 час, летучие составляющие отгоняют при пониженном давлении.

Остаточное масло смешивают с эфиром (примерно 250 лл) и с водой (около 300 ял), эфирный раствор разделяют и объединяют с двумя другими эфирными экстрактами из водного раствора. Эфирный раствор промывают водой, разбавленным водным карбонатом натрия и снова затем просушивают над сульфатом натрия и выпаривают до получения

Р-хлоро-а- (4-хлорофенил) -пропеналя в виде масла, которое затвердевает при охлаждении. и имеет т. пл. 38 — 42 С. Продукт нестойкий при хранении, поэтому его используют непосредственно на стадии синтеза без дальнейшей очистки.

Смесь р-хлоро-а- (4-хлорофенил) -пропеналя (44,0 г), этил+аминокротоната (68,5 г) и циклогексана (600 мл) кипятят с обратным холодильником 9 чпс. Небольшое количество твердого вещества удаляют фильтрованием в холодном состоянии и раствор испаряют до полного высушивания при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в сухом эфире и медленно добавляют спиртовой раствор хлористого водорода до тех пор, пока процесс осаждения не завершится. Полученный таким образом гидрохлорид собирают фильтрованием и смешивают с водой, содержащей достаточное количество гидроокиси калия для получения необходимой щелочности. Основание экстрагируют эфиром, промывают водой, просушивают над сульфатом натрия и выделяют испарением. Кристаллизацией из смеси этанола и воды в соотношении 2: 1 получают этил-5- (4-хлорофенил) -2- метилпиридин-2-карбоксилат с т. пл. 72 — 73 С.

Этил-5-(4-хлорофенил) - 2- метилпиридин-3карбоксилат (22,0 г) в сухом эфире (200 мл) медленно добавляют к алюмогидриду лития (3,8 г), перемешанному в сухом эфире (120 мл) при температуре 5 — 10 С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды 1 час, охлаждают в ванне с ледяной водой. При этом осторожно приливают воду (200 мл) . Эфир отгоняют при пониженном давлении, а водную взвесь фильтруют для получения твердого остатка. Сухой остаток растирают в порошок вместе с этилацетатом до тех пор, пока твердое вещество больше не будет растворяться. Этилацетатный раствор просушивают над сульфатом натрия, испаряют до получения твердого остатка, который кристаллизуют из бензола, в результате чего получают 5- (4-хлорофенил) -3-оксиметил-2-метилпиридин с т. пл. 135 — 136 С.

Тионилхлорид (7,2 мл) в хлористом метилене (20 мл) приливают по каплям к перемешанной взвеси 5- (4-хлорофенил) -3-оксиметил2-метилпиридина (15,4 г) в хлористом метилепе (135 лил), поддерживаемой при температуре 20 — 25 С. Далее смесь кипятят с обратным холодильником 30 nrue, испаряют до полного осушения при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают ледяной водой и до332629 статочным количеством гидроокиси калия для получения рН, равного 10. Твердое вещество экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, просушивают над сульфатом натрия и выделяют испарением. Кристаллизацией из циклогексана получают 3-хлорометил5- (4-хлорофенил) -2-метилпиридин с т. пл.

128 — 129,5 С.

Смесь 3-хлорометил-5- (4-хлорофенил) -2-метилпиридина (14,7 г) и цианида калия (4,55 г) в 2-этоксиэтаноле (60 лл) и воде (30 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником

2 час. Твердое вещество фильтруют, промывают водой, снова растворяют в бензоле (150 ял), просушивают над сульфатом натрия, обрабатывают обесцвечивающим углем и выделяют, испаряя растворитель. Кристаллизацией из четыреххлористого углерода получают 5- (4-хлорофенил) -3-цианометил-2-метилпиридин с т. пл. 127 — 128 С.

П р и мер 4. 6-(4-Бромофенил)-3-цианоìåтил-2-метилпиридин (4,0 г) и водную 5 н. соляную кислоту (40 ял) кипятят в сосуде с обратным холодильником 4 час. Твердое вещество отфильтровывают из охлажденной взвеси и экстрагируют водной 2 н. гидроокисью калия. Щелочной экстракт обрабатывают соляной кислотой до рН 4. Образующийся осадок фильтруют и промывают водой.

Кристаллизацией из этилацетата получают

6- (4-бромофенил) - 2-метилпирид-3-илуксусную кислоту с т. пл. 188 — 189 С (с разложением).

Аналогично, используя 3-цианометил-6- (2,4дихлорофенил) -2-метилпиридин вместо 6- (4бромофенил) -3-цианометил-2 - метилпиридина, получают 6- (2,4-дихлорфенил) -2-метилпирид3-илуксусную кислоту с т. пл. 192 — 193 С (с разложением) (кристаллизацией из этилацетата).

6- (4-Бромофенил) -3-цианометил - 2-метилпиридин с т. пл. 115 — 118 С, кристаллизованный из четыреххлористого углерода, применяемый в качестве исходного материала, получают по примеру 3, но используют 6-(4-бромофенил) -3хлорометил-2-метилпиридин вместо 3-хлорометил-4- (4-хлорофенил) -2-метилпиридина.

Аналогично из соответствующего соединения хлорометила получают 3-цианометил-6(2,4-дихлорофенил) -2-метилпиридин, который кристаллизуют из петволейного эфира (с пределами кипения 80 — 100 С). Т. пл. продукта

104 — 106 С. Производные хлорометила получают аналогично примеру 3.

В результате такого же процесса синтеза получают следующие новые промежуточные продукты:

Этил-6 †(4-бромофенил) — 2 -метилпиридин-3карбоксилат, т. пл. 54 — 56 С (кристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипения 40 — 60 С).

Этил-6- (2,4-дихлорофенил) - 2-метилпиридинЗ-карбоксилат, т. пл. 73 — 74 С (кристаллиза. цией из смеси этанола и воды).

6-(4-Бромофенил)- 3 -оксиметил -2-метилпи5

15 г0

Зо

65 ридин, т. пл. 130 †1 С (кристаллизацией из четыреххлористого углерода) .

6- (2,4-Дихлорофенил) - 3-оксиметил-2-метилпиридин, т. пл. 114 †1 С (кристаллизацией из четыреххлористого углерода).

6- (4-Бромофенил) — 3-хлорометил-2-метилпиридин, т. пл. 99 — 100 С (кристаллизацией из циклогексана).

3-Хлорометил — 6 - (2,4-дихлорофенил) - 2-метилпиридин, т. пл. 86 — 87 С (кристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипения

60 — 80 С) .

Пример 5. Раствор 2- (4-хлорофенил) -5цианометилпиридина (0,75 г) в 5 н. соляной кислоты (15 лл) орошают 4 час, затем охлаждают льдом и рН доводят до 9 — 10 с помощью водного раствора гидроокиси натрия (18 н.).

Шелочной раствор промывают двумя долями эфира, затем подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 4 — 5. Белое кристаллическое твердое вещество отфильтровывают, тщательно промывают дистиллированной водой и Ilpoсушивают в вакууме. Получают 2-(5-хлорофенил) -пирид-5-илуксусную кислоту, которая после рекристаллизации из изопропанола имеет т. пл. 158 — 160 С.

2- (4-Хлорофенил) -5-цианометилпиридин, используемый в качестве исходного материала, получают следующим образом.

Раствор этилформиата (60 г) и 4-хлороацетофенона (124 г) в безводном толуоле (200 л л) приливают по каплям к сильно перемешанной взвеси гидрида натрия (50О/О-ная дисперсия, 39,2 г) в толуоле (800 лл), содержащей метанол (20 л л). При этом температуру поддерживают 15 — 20 С. По истечении

4 час густую желтую взвесь обрабатывают раствором цианоацетамида (80 г) в воде (700 лл), добавляемым по каплям с таким расчетом, чтобы температура повысилась до

30 С, Темно-красный водный слой р азделяют, промывают один раз петролейным эфиром и подогревают в сосуде с обратным холодильником, перемешивая. Дистилляцию продолжают до тех пор, пока температура не повысится до 95 С. Затем дополнительно ввочя цианоацетамид (20 г) и реакционную смес отгоняют (в виде флегмы) в течение 2 чпг.

После подкисления ледяной уксусной кислотой (60 лл) желтое твердое вещество фильтруют, хорошо промывают дистиллированной водой и перемешивают с порциями апетона для удаления цветных загрязнений. Таким образом получают 6- (4-хлорофенил) -3-пиано2-пиридон, пригодный для использования на последующих стадиях процесса. Аналитическая проба имеет т. пл. 325 — 329 С (кристаллизация из уксусной кислоты с диметилформамидом) .

Метанол (50 ял) осторожно добавляют к раствору 6-(4-хлорофенил)-3-циано-2-пиридона (5 г) в концентрированной серной кислоте (50 мл) с таким расчетом, чтобы из смеси, получить флегму, и прозрачный желтый рас332629 твор подогревают 18 час на паровой ванне.

Раствор декантируют при перемешивании на лед (500 г), бледно-желтое твердое вещество отфильтровывают и промывают дистиллированной водой. Получают 3-карбометокси-6- (4хлорофенил) -2-пиридон, пригодный для использования без очистки, т. пл. 242 — 244 С (аналитически чистый, кристаллизация из метанола и диметилформамида).

В перемешанную расплавленную бромокись фосфора (оксибромид фосфора) (6 г) вносят мелкомолотый 3-карбометокси-6- (4-хлорофенил)-2-пиридон (1 г). Полученный раствор нагревают в масляной ванне при температуре

120 С в течение 15 мин. При этом происходит сильное выделение бромистого водорода.

Полученную темную вязкую смесь добавляют ко льду при одновременном энергичном перемешивании, образующийся желтый твердый материал собирают фильтрованием и тщательно промывают водой. Смесь перемешивают с метанолом .(5 мл) до тех пор, пока не прекратится экзотермическая реакция.

Взвесь охлаждают ледяной водой и твердый продукт удаляют фильтрованием, промывают холодным (ледяным) метанолом. Неочищенный продукт растворяют в бензоле и профильтровывают через глинозем (сорт 0 по Спенсу;

10 г), в результате чего получают белый кристаллический гомогенный 2-бромо-3-карбометокси-6- (4-хлорофенил) -пиридин. Аналитическая проба (рекристаллизованная из бензола и петролейного эфира) имеет т. пл.

145 †1 С.

Восстановление 2-бромо-3-карбометокси-6(4-хлорофенил)-пиридина обеспечивается добавлением борогидрида натрия (0,58 г) к взвеси сложного эфира (2,5 г) в смеси этанола и диметоксиэтана (в пропорции 1: 1, 50 лл), перемешиваемой при комнатной температуре. По истечении 4 и 8 час дополнительно вносят борогидрид натрия (0,6 г) и перемешивают еще 18 час. Прозрачный раствор разводят водой (200 мл) и затем тщательно экстр агируют этилацетатом. После испарения растворителя из высушенных органических экстрактов получают 2-бромо-6- (4хлорофенил) -З-оксиметилпиридин, пригодный для использования без предварительной очистки. Рекристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира выделяют аналитически чистый продукт с т. пл. 140 141 С.

К раствору 2-бромо-3-оксиметил-6- (4-хлорофенил)-пиридина (0,75 г) в ледяной уксусной кислоте (10 мл) добавляют цинковый порошок, взвесь перемешивают 2 час, причем через

1 час и 1,5 час дополнительно вносят цинк (0,75 г). Взвесь фильтруют с целью удаления непрореагировавшегося цинка и последний промывают небольшими количествами ледяной уксусной кислоты. Объединенные кислотные слои разводят льдом и нейтрализуют аммиачным раствором (18 н.).

Получс. гпый белый осадок рекуперируют посредством экстр агирования этилацетатом, 5

65 очищают фильтрованием через глинозем (10 г) в эфирном растворе, Получают 2-(4хлорофенил) -5-оксиметилпиридин, который может быть выделен в двух кристаллических формах из смеси бензола и петролейного эфира (с пределами кипения 60 — 80 С): в виде тонких пластинок с т. пл. 85 — 87 С (с повторным затвердеванием и с последующим плавлением при 95 С) и в виде иголок с т. пл. 95 С, В раствор 2- (4-хлорофенил) -5-оксиметилпиридина (2,2 г) в хлористом этилене (44 мл) вносят тионилхлорид (1,1 мл), смесь перемешивают при температуре окружающей среды

30 мин. Твердое вещество (остающееся после после испарения растворителя и избыточного тионилхлорида) растворяют в воде, охлажденному раствору придают основные свойства, добавляя аммиачный раствор (18 н.). Осажденное твердое вещество отделяют путем экстрагирования этилацетатом. Получают

2- (4-хлорофенил) -5-хлорометилпиридин, пригодный для использования на последующих стадиях процесса. Рекристаллизацией из петролейного эфира (с пределами кипения 60—

80 С) выделяют аналитическую пробу с т. пл.

82 — 84 С.

Раствор 2- (4-хлорофенил) -5-хлорметилпиридина (2,25 г) в безводном метаноле (22,5 мл) нагревают в сосуде с обратным холодильником вместе с цианидом натрия (1,4 г) 4 час, затем добавляют к воде (150 мл), после чего смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Экстракты промывают раствором хлористого натрия, просушивают над сульфатом магния, концентрируют в вакууме, в результате чего получают темно-коричневое твердое вещество, которое растворяют еще раз в эфире и фильтруют через глиноземы (сорт 0 по Спенсу, 42 г) . 2- (4-Хлорофенил) -5-цианометилпиридин получают в виде белого кристаллического твердого вещества. Аналитическая проба имеет т. пл. 119 — 120 С (проба кристаллизуется из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С).

Пример 6. Раствор 4-а-хлорофенил-2цианометилпиридина (2,8 г) в 5 н. соляной кислоте (55 мл) нагревают в сосуде с обратным холодильником 10 час. Смесь охлаждают льдом, придают ей основные свойства, добавляя 18 н. водный раствор гидроокиси натрия.

Раствор промывают 2 раза эфиром, охлаждают до температуры 0 — 5 С и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Твердый осадок отфи lbTpoBbIBBIoT, тщательно промывают водой и просушивают в вакууме.

Полученную таким образом 4- (4-хлорофенил)-пирид-2-илуксусную кислоту с т. пл.

101 †1 С переводят в соль натрия, добавляя эту кислоту к раствору бикарбоната натрия (0,51 г) в вод" (20 мл), После испарения прозрачного раствора, полученного по истечении 1 час при комнатной температуре, выделяют гидратный натрий 4-(4-хлорофенил) -пирид-2-ил уксусной кислоты.

332629

55

60 щество, в резул рого из смес с преде"

4-(4-"

4-и-хлорофенил - 2 - цианометилпиридин, используемый в качестве исходного сырья получают следующим образом.

Ацетон (22,8 мл) и 4-хлоро-о-цианоацетофенон (51,6 г) добавляют к полифосфорной кислоте (588 г) и смесь первоначально перемешивают при комнатной температуре 5 мин и затем на паровой ванне 30 мин. После внесения дополнительного количества ацетона (22,8 мл) температуру смеси повышают до

135 — 140 С в предварительно нагретой масляной ванне и смесь перемешивают 30 мин.

Густую коричневую смесь медленно выливают в хорошо перемешанную смесь воды (21 мл), 18 н. аммиачного раствора (972 мл) и 18 н. водного раствора гидроокиси натрия (80 мл), охлаждаемой извне с таким расчетом, чтобы температура была равна 50 — 60 С.

Далее раствор охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество, которое при этом осаждается, фильтруют, хорошо промывают водой и снова растворяют в хлороформе (2,41 мл). Органический раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении.

Твердый остаток растирают в порошок вместе с охлажденным льдом эфиром (360 мл).

Полученное твердое вещество фильтруют. Выделяют 4- (4-хлорофенил) -6-метил-2-пиридон, который используют без дополнительной очистки в последующих стадиях процесса.

Аналитическая проба имеет т. пл. 219 — 220 С (кристаллизована из метанола).

Дважды перегна нный трех бром истый фосфор (92 мл) в течение 20 мин добавляют к сильно перемешанной взвеси 4-(4-хлорофенил) -6-метил-2-пиридона (20 г) в безводном диметилформамиде (126 мл). Когда протекающая экзотермическая реакция прекратится, смесь помещают в масляную ванну, предварительно нагретую до 180 С, и нагревают до тех пор, пока не начнется бурная реакция с выделением бромистого водорода. Нагревание продолжают 30 мин после того, как прекратится бурная реакция, затем горячую темную смесь быстро выливают в хорошо перемешанный раствор концентрированного аммиака (18 н.) в ледяной воде (1,8 л). Смесь тщательно экстрагируют шестью порциями хлороформа, собранные экстракты последовательно промывают соляной кислотой (1 н., ЗР,300 мл), водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Раствор хлороформа высушивают, а растворитель испаряют. Твердый остаток растворяют в эфире (100 мл) и фильтруют через колонну из глинозема (сорт 0 по Спенсу, 300 г). После непрерывного элюирования (вымывания) этим растворителем и испарения растворителя получают 2-бромо-4(4-хлорофенил) -6-метилпиридин. Аналитическая проба (кристаллизация из смеси изопропанола и петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С) имеет т. пл. 88 — 90 С.

Раствор 2-бромо-4- (4-хлорофенил) -6-метилпиридина (10 г) в ледяной уксусной кислоте

5

З0

З5

50 (50 мл) охлаждают в ледяной ванне до температуры 15 — 16 С и перемешивают, после чего небольшими порциями вносят цинковый порошок (10 г). Температуру перемешиваемого раствора поддерживают 18 — 20 С, а затем повышают до 25 С и эту температуру поддерживают 30 мин с помощью льда, если это необходимо. Затем вводят еще порцию цинка (10 г) и взвесь перемешивают 30 мин при 25 С до осуществления фильтрации с целью удаления непрореагировавшего цинка, который тщательно промывают хлороформом.

Собранные фильтраты разводят водой, придают им основные свойства, добавляя водный аммиачный раствор (18 í.) . .Полученную взвесь тщательно экстрагируют хлороформом.

Растворитель испаряют при пониженном давлении, а остаток адсорбируют в глинозем (сорт 0 по Спенсу, 150 г) из эфирного раствора и хроматографически разделяют. Элюированием сначала эфиром, а затем смесью этилацетата с эфиром в соотношении 1: 20 получают 2-метил-4- (4-хлорофенил) -пир идин.

Аналитическая проба, полученная рекристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С, имеет т. пл. 69 — 72 С.

3-Хлоропербензойную кислоту (1,76 г) добавляют к охлажденному льдом раствору

2-метил-4- (4-хлорофенил) -пиридина (1,2 г) в хлороформе (12 мл), полученный раствор выдерживают 3 дня при температуре 2 — 4 С.

После внесения водного раствора гидроокиси натрия (15 мл) двухфазную смесь сильно перемешивают 15 мин и, затем слой хлороформа отделяют и промывают дополнительным количеством водного раствора гидроокиси натрия. После испарения растворителя из высушенного раствора хлороформа получают N-окись 2-метил-4- (4-хлорофенил) -пиридина в виде кристаллического твердого вещества, пригодного для использования на следующей стадии процесса. Аналитический чистый продукт имеет т. пл. 106 — 112 С (получен рекристаллизацией из смеси бензола с петролейным эфиром с т. кип. 60 — 80 С).

К раствору N-окиси 2-метил-4- (4-хлорофенил)-пиридина (24 г) в бензоле (240 мл) приливают уксусный ангидрид (63 мл) и смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником 1 час. После испарения в вакууме растворителя и избыточного уксусного ангидрида остаточную неочищенную маслянистую смесь растворяют в метаноле (240 мл), содержащем гидроокись калия (19 г) и полученны" оричневый раствор перемешивают 3 и комнатной температуре. Смесь р при пониженном давлении v деляют между водой и "зом получают теми ф ,е

Фо 4305 а " .Ъ а . Ф

Ь ф г - а ,,ч

332629

5

65 процесса. Аналитическая проба имеет т. пл.

108 — 109 С.

Взвесь 4- (4-хлорофенил) -2-оксиметилпиридина (3,0 г) в хлористом этилене (29 мл) перемешивают и затем по каплям добавляют тионилхлорид (1,24 мл). В процессе протекания умеренно экзотермической реакции достигается полное растворение. Раствор перемешивают

1 час при комнатной температуре, при этом завершается осаждение белого твердого осадка. Смесь фильтруют, твердый остаток переводят в взвесь в воде, доводят рН до 8 с помощью разведенного аммиачного раствора и все это тщательно экстрагируют хлороформом (3)(50 мл) .

Собранные экстракты просушивают над сульфатом магния и растворитель испаряют.

Получают отбеленный твердый остаток (2,6 г), который снова растворяют в эфире и фильтруют через колонну из глинозема (сорт 0 по Спенсу, 60 г). Из чистого фильтрата получают 2-хлорометил-4-(4-хлорофенил)-пиридин, который при рекристаллизации из петролейного эфира с пределами кипения 40 — 60 С имеет т. пл. 74 — 76 С.

Сильноизмельченный цианид натрия (3,4 г) вводят порциями в перемешанный раствор

2 - хлорометил - 4 - (4 — хлорофенил) - пиридина (5,5 г) в безводном диметилсульфоксиде (55 мл). Температуру доводят до 23 — 25 С с помощью ледяной ванны. После начальной экзотермической стадии смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час, выливают в воду (250 мл) и тщательно экстрагируют тремя порциями эфира. Собранные эфирные слои три раза промывают водой, просушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Пробу твердого остатка рекристаллизуют из смеси бензол а и петролейного эфира с пределами кипения

60 — 80 С, в результате чего получают

4-(4-хлорофенил) -2- цианометилпиридин с т. пл. 68 — 71 С.

Пример 7. 2- (4-Хлорофенил) -4-цианометилпиридин (7,05 г) растворяют в 5 н. соляной кислоте (78 мл). Полученный раствор нагревают 4,5 час в сосуде с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают и значение рН доводят до 10 — 11, добавляя 18 н. раствор гидроокиси натрия. Полученный водный раствор экстрагируют один раз эфиром (50 мл), затем рН его доводят до 4 с помощью ледяной уксусной кислоты. Белый осадок отфильтровывают, хорошо промывают дистиллированной водой и просушивают.

Твердое вещество (0,1 г) растворяют максимально возможно в ацетоне (0,5 мл), смесь отфильтровывают и к фильтрату приливают петролейный эфир с пределами кипения

60 — 80 С (2,5 мл), смесь охлаждают до — 20 С, затем фильтруют. Получают 2- (4-хловофенил)- пирид - 4 в илуксусную кислоту с 00 — 102 С (с р азложением) . Эту кис"Мавляют порциями при ком-"пьно перемешанному раствору бикарбоната натрия (1,374 г) в воде (40 мл) и ацетоне (10 мл) и полученный таким образом чистый раствор испаряют в вакууме. Получают моногидрат натрий 2-(4-хлорофенил) -пирид-4-илацетата с т. пл. свыше

300 С (кристаллизованный из смеси ацетона и воды).

2-п-Хлорофенил -4 - цианометилпиридин, используемый в качестве исходного сырья получают следующим образом.

Раствор 4-хлоробромобензола (192 г) в тетрагидрофуране (500 мл) приливают по каплям к сильноперемешанной взвеси магниевых стружек (24 г) в тетрагидрофуране (150 мл) с таким расчетом, чтобы температура была равна 35 — 40 С (при этом требуется охлаждение ледяной водой). После образования 4-хлорофенилмагнийбромида добавляют порциями мелкомолотую N-окись 4-пиколина (10 /о) с такой скоростью, чтобы сохранить температуру в пределах 40 — 45 С.

Полученный темно-красный раствор нагревают еще 1,5 час при этой температуре, затем охлаждают до 15 — 20 С и сильно перемешивают с одновременным внесением холодного раствора хлористого аммония (100 г) в воде (450 мл) и рассола из насыщенного водного раствора хлористого натрия (250 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала

25 С.

Да,пее добавляют эфир (500 мл) и этилацетат (250 мл). Органический слой разделяют

:. водный слой экстрагируют смесью эфира и этилацетата (в соотношении 4: 1; 2, 250 мл).

Собранные органические экстракты испаряют, твердый остаток растворяют в бензоле (1 л) и в уксусном ангидриде (96 мл). Раствор нагревают в сосуде с обратным холодильником

1,5 час. Темный раствор охлаждают и тщательно экстрагируют 2 н. соляной кислотой

Кислотные слои промывают эфиром и нейтрализуют 18 н. раствором гидроокиси аммония.

Высвобожденное таким образом маслянистое твердое вещество экстрагируют эфиром, эфирные экстракты концентрируют и профильтровывают через глинозем (сорт 0 по Спенсу;

1 кг), растворитель испаряют из фильтрата.

Получают 2- (4-хлорофенил) -4-метилпиридин с т. пл. 62 — 64 С (кристаллизацией из петролейного эфира с пределами кипения 40—

60 С) .

Гидрид натрия (0,40; 50 /о-ная дисперсия в минеральном масле) добавляют к раствору диэтилоксалата (5,88 мл) и 2-(4-хлорофенил)4-метилпиридина (5,075 г) в безводном диметилформамиде (50 мл), поддерживаемом при температуре 105 С в атмофере азота. Смесь сильно перемешивают до тех пор, пока не. начнется реакция (примерно 5 мин) . Коричневую взвесь максимально быстро охлаждBK)T до 70 С, затем порциями вносят гидрид натрия (1,70 г) в течение 10 мин с тем, чтобы подд ржив ать постоянное бурное выделение. газа. Перемешивание продолжают до тех пор„

332629

5

ЗО

40 сна,соон

ЩВ2К

65 пока выделение водорода не прекратится (10 лин).

Далее коричневый раствор декантируют при одновременном перемешивании в ледяную воду (250,ял), содержащую уксусную кислоту (1,5 л л). Таким образом получают 3-(2-(4хлорофенил)-пирид-4-ил)-пируват в виде желтого твердого вещества, которое разделяют фильтрованием, тщательно промывают водой и используют в дальнейшем цикле без дополнительной очистки. Аналитическая проба, полученная рекристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира (с пределами кипения 60 — 80 С), имеет т. пл. 130 — 132 С.

Неочищенный этил-3- (4-хлорофенил) -пирид4-ил)-пируват (около 7 г) нагревают в сосуде с обратным холодильником вместе с ацетатом натрия (3 г) и с хлористоводородным гидроксиламином (1,54 г) в этаноле (50 мл)

40 мин. Затем осторожно добавляют таблетки (шарики) гидроокиси калия (5 г) и воду (10 лл) и флегмируют еще 30 мин. Темнокрасный раствор концентрируют в вакууме и остаточное масло растворяют в воде (100,ял), затем охлаждают и подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 4 — 5. Смесь фильтруют и липкий твердый остаток перемешивают со смесью метанола (5 мл) и бензола (50 мл) . Получают оксим 3- (2- (4-хлорофенил) -пиридин-4-ил) пировиноградной кислоты (5 г) в виде отбеленного твердого вещества.

Этот оксим вносят в течение 5 мин к перемешанному уксусному ангидриду (35 лл), нагретому на паровой ванне. Темно-красный раствор нагревают еще 10 мин до тех пор, пока не прекратится выделение углекислого газа, затем концентрируют в вакууме. Остаточное масло растворяют в эфире и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Эфирный раствор концентрируют в вакууме и темно-красный раствор фильтруют через глинозем (100 г, сорт 0 по Спенсу). Непрерывным элюированием с помощью эфира получают чистый 2- (4-хлорофенил) -4цианометилпиридин с т. пл, 85 — 87 С (кристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С).

Пример 8. 2- (4-Хлорофенил) -4- (а-циапоизопропил)-пиридин (1,4 г) гидролизуют посредством обработки 5 н. соляной кислотой по примеру 7, чтобы получить а-(2-(4-хлорофенил)-пирид-4-ил)-изомасляную кислоту, характеризующуюся превращением в метиловый эфир, т. пл. 71 — 72 С (перекристаллизованный из низкокипящего петролейного эфира с т. кип.

40 — 60 С), путем взаимодействия с диазометаном в серном эфире.

2- (4- хлорофенил) - 4 - (n - цианоизопропил)пиридин, используемый в качестве исходного сырья, получают следующим образом.

2- (4-Хлорофенил) -4 - цианометилпиридин (5,7 г) добавляют к раствору натрийамида, полученного из натрия (0,595 г) в жидком аммиаке, и взвесь перемешивают до тех пор, пока не получат чистый зеленый раствор. Затем вносят одну порцию йодистого метила (4,7 ял) и раствор перемешивают 30 лшн.

После испарения аммиака остаточное твердое вещество распределялось между эфиром и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу разделяют, а водную экстрагируют с помощью еще двух порций эфира. Собранные эфирные экстракт и промывочные воды испаряют, получают смесь нитринов (5 г), которую разделяют хроматографически на глиноземе (сорт 1 по Бульму, нейтральный, 200 г). Элюированием с помощью бензол а получают твердую фракцию (1,7 г), из которой после рекристаллизации из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипения 60 — 80 С выделяют 2-(4-хлорофенил) -4- (а- цианоизопропил) - пиридин с т. пл. 94 — 96 С.

Пример 9. 5- (4-Хлорофенил) -2-метилпирид-3-илуксусную кислоту. (2,09 г) вводят в раствор гидрокарбоната натрия (0,67 г) в воде (30 л л). Смесь нагревают до 40 С и перемешивают до тех пор, пока не растворится твердый осадок. жидкость осветляют фильтрованием в присутствии фильтрующего элемента и фильтрат перемешивают при температуре окружающей среды, одновременно добавляя раствор гидратного нитрата алюминия (0,85 г) в воде (7 л л), затем дополнительно перемешивают 1 час. Полученный осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 6- (4-хлорофенил) -2-метилпирид-3-илацетат с т. пл. 295 — 297 С (с разложением).

Предмет изобр етения

1. Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда или их солей общей формулы где Х вЂ” водород, алкил, алкоксигруппа или галоид, Y — арил, R< и R — одинаковые или разные и представляют собой водород или алкил; причем Y и CR R СООН связаны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца, отла та оиий ся формулы где Х, Y, R< и 14 — имеют вышеуказанные значения, Y и CR R R3 связаны с несмежными углеродными атомами пиридинового кольца, 332629

Составитель И. Бочарова

Техред А. Камышникова

Корректоры: Т. Китаева и Т. Бабакина

Редактор Л. Ушакова

Заказ 1333/14 Изд. ¹ 554 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

14 — представляет собой циан, карбамидрадикал или алкоксикарбонил, подвергают гидролизу водой в присутствии минеральной кислоты, если R3 — циан или карбамидный радикал, или едкой щелочью, если Кз — циан, кар бамидный радикал или алкоксикарбонил, с последующим выделением целевого продукта известными способами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде спирта, например этанол а.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при кипячении.