Патент ссср 333756

Патент ссср 333756

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А H И Е 333756

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”,Ч, Е,л. С 07с 49 61

Заявлено 29.VI I.1969 (№ 1353688/23-4)

Приоритет 29.VII.1968, № 748161, США

Комитет по делатв изобретений и открытий пои Совете Министров

СССР

Опубликовано 21.!111972, Бюллетень ¹ 11

У дК 547.42,07(088.8) Дата опубликования описания 16Л .1972

Автор изобретения

Иностранец

Вильям Пол Шнейдер (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Дзе Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА А

Соединения формулы 11, но с боковой цепью, оканчивающейся карбоксилом, связанной с циклопентановым кольцом в р-конфигурации, называются 8-изопростановыми кисло5 тами и имеет следующую формулу

ОН

ОН

Н OH

Химическое название изопростановой кислоты 7- ((2р-октил) -цикло-1р - ил) — гептановая кислота.

Предлагают способ получения простаглаи15 дина А> формулы

0Н где R, — алкил с 1 — 8 атомами углерода, цик25 лоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора или алкилом с 1 — 4 атомами углерода, или этил, замещен1

Изобретение относится к способу получения новых аналогов простагландина А> (ПГА )

ПГА имеет следующее строение где прерывистая линия связи с,кольцом циклопентана указывает заместителей в а-конфигурации, т. е. под плоскостью циклопентаиового кольца. Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в р-конфигурации, т. е. иад плоскостью циклопентанового кольца.

ГIГА, является производным простаиовой кислоты, которая имеет следующее строение и нумерацию атомов

Химическое название простановой кислоты:

7- ((2р-октил) -циклопент-1а - ил) - гептановая кислота, 0 с Н2 СООКФ

C=C ОК

R В

333756 ный в Р-положении 3 атомами хлора, 2—

3 атомами брома или 1 — 3 атомами йода;

R — водород или алкил с 1 — 8 атомами углерода, пезамещенный илп замещенный 1—

3 атомами фтора;

Кз и К4 — водо1зод пли a JIKltJI с 1 — 4 атом ами углерода;

С„1-!з,— алкилен с 1 — 8 атомами углерода, незамещенный илп замещенный 1 — 2 атомами фтора; указывает характер присоединения группы — C H> СООКг к кольцу в а- илн

Р-конфигурации;

Г(ГА, имеет формулу IV, когда Кь Кз it

R4 — водороды, Кз — пентил, С,1-1»„— гексаметилен, связь — С„Нз„— СООКг с кольцом в я-конфигурации и конфигурация гидроксила боковой цепи S.

Все соединения, охватываемые формулой

1V, имеют боковуго цепь — СН=СК4СКзКз011, связанную с кольцом в 13-конфигурации с транс-связью С=С, как показано в этих формул ах.

Примерами алкила с 1 — 4 атомами углерода являются метил, этпл, пропил, бутпл и их изомерные формы.

Примерами алкила с 1 — 8 атомами углерода являются приведенные выше соединения и гзентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы. Примеры циклоалкилов с 3 — 10 атомами углерода, которые включают алкилзамещенный циклоалкил, являются циклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, З-пропилциклобутил, 2,3,4триэтилциклобутил, циклопентил, 2,2-диметилциклопентил, З-пентилциклопентил, 3-третбутил-циклопентил, циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, З-изопропилциклогексил, 2,2диметилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклонопил и циклодецил.

Il pit t>> t cpa>>tit ар алкггл а с 7 — 12 а то г> г а »>ггг углерода являются бензпл, фенетил, 1-фенетплэтил, 2-фенплпропил, 4-феггилбутил, 3-фенплбутпл, 2- (1-нафтплэтил), и 1- (2-нафтилметил). Г!римерами фенпла, замещенного 1—

3 хлорамп пли алкнла с 1 — 4 атомами углерода являются п-хлор фенпл, лг-хлорфенил, о-хлорфенил, 2,4-дихлорфенпл, 2,4,6-трггхлорфенил, гг-толнл, лг-толил, о-толил, гг-этплфенил, гг-трет-бутилфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-2-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфенил.

Примерами алкплена с 1 — 8 атомами углерода являются метилен, этилен, триметилен, тетраметплен, пентаметплен, гексаметплен, гептаметилеп, октаметилен и пзомерные формы пх с боковой цепью.

Примерами алкплепа с 1 — 8 атомами углерода замещеппого 1 — 3 фторамп являются

2-фторэтил, 2-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-4-метилпентил, 3-фторизогептил, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутил, 4,4-дифторпентил и 5,5,5-трпфторпентил.

Алкилсны с 1 — 8 атомами углерода, замешенные 1 или 2 атомами фтора, имеют формулы: — СН2СНà —, СН2СР2 —, — С1-!зС1-!зСНРСНз —, — СI-1 СI-1зСНзСРз —, — C11зС1-!С1-!з(Н!- —, CI I»CH»CI-IgCHFCHF —,!

С1- 3

CH»CI1зСНзСНзС11»С1-!!.= >

С НзСНзСНзС11зСНзСГз >

СНз(НзСНзСЕзС1-1зС1-!зСН2— и СНзСНзСНзСНзСНзСНзСНзСГз —.

10 с„н „-соов, 30 в экзо-конфигурации относительно

С (OSOaRs) R4 — С (ОЯОзКз) R»Rq> где Rt К2 Кз R4 C„I-12ï имеют указанные выше значения; R-, — алкил с 1 — 5 атомами углерода, с реагентом основного характера, 40 например солью карбоновой кислоты, рН которого равно 8 — 12, при температуре 40—

100 С, в присутствии инертного органического растворителя, растворимого в воде, с последующим выделением целевого продукта

45 известными приемами.

П р it м е р 1. Метиловые эфиры dl-простагландина Аг и dl-простагландина Вь

150 лгг смеси менее полярных эритро- и тресглпколей (а-боковая цепь, Rt =СНз), 50 растворенную в 4 лглг пиридина, обрабатывают 0,4 лгл хлорангидрида метансульфокислоты при 0 С и затем дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 час. Затем добавляют лед, экстр агируют этилацетатом, 55 экстракт промывают холодной разбавленной соляной кислотой, бнкарбонатом натрия, сушат и упарнвают.

Неочищенный бнсмезилат растворяют в

15 лгл ацетона, добавляют 2 лгл воды и 4 лг г

60 насыщенного раствора бикарбоната и полученную смесь кипятят с обратным холодильшгком в течение 4 час под азотом. После подкисления экстрагпруют этилацетатом, экстракт промывают, сушат и упаривают. Неочи65 щенный остаток быстро обрабатывают избытПолученные аналоги простагландина А, яв15 ляются повыг> и физиологически активными веществами, которые по сравнению с уже известиымп естественны ми простагландинами обладают улучшенными свойствами, т. к. имеют более узкий спектр действия, чем есте20 ствепиый простагландин, а потому специфичны по своей активности и вызывают меньшие и менее нежелательные побочные эффекты.

Соединения формулы !7 получают путем взаимодействия соединения общей формулы

33375Ь

Ь

0, "о11>„-- «001, 20

С (ОЯОзКв) К1 С (OSO2R5) КаКз

«,Н2„-- C00R

R„

С=« .,1Я

Н

R, й2

Составитель P. Марголина

Техред Л. Богданова

Редактор Л. Новожилова

Кор ректор T. М иро нова

Заказ 1298/18 Изд. 14а 521 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, )l(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

5 ком эфирного дпязометана и хроматографируют на 20 г силикагеля, Элюирование увеличива1ощимися концентрациями этиляцетата в

Скеллязольве В (изомерные гексаны и 1—

10 /о метанолэтилацетата) дает всего 71 л г (выход 50 /о ) смеси метиловых эфиров

Й-Г1ГА1 и dl-ПГВь

Первая фракция главного пика (14 л1г) состоит из чистого метилового эфира dl-ПГАь

Е+ ОН

221 л1л1к (11.000), и идентична по макс подвижности на нескольких системах TI С пригодному материалу. Остаток материала главного пика, 56 лтг, (Х макс. 219 (7530);

278 (10.150) является смесью, состоящей из

65 метилового эфира dl-ПГА и 35 метилового эфира dl-ПГВ .

Следуя методике данного примера, но исходя нз смеси менее полярных эритро- и треогликолей (р-боковая цепь, Rl — — СНз) получа1отся метпловый эфир dl-8-ПГА, и метиловый эфир dl-8-ПГВР

Предмет изобретения

Способ получения аналогов простагландина Аь общей формулы: где Rl — ялкил с 1 — 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 10 атомами углерода, аралкил с 7 — 12 атомами углерода, фенил, фенил, замещенный 1 — 3 атомами хлора, или алкилом с 1 — 4 атомами углерода, или этил, замещенный в Р-положении 3 атомами хлора, 2—

3 атомами брома, или 1 — 3 атомами йода;

Кз — водород или алкил с 1 — 8 атомами

5 углерода, незамещенный пли замещенный

1 — 3 атомами фтора; R, и К,— водород или ялкпл с 1 — 4 атомами углерода;

С„На„— алкилен с 1 — 8 атомами углерода, незамеще ппяй Ilail зямеще1п1ый 1 — 2 ятома Ill

10 фтор а; — укязь1вяет характер IlpiicocZIIIIeiilla группы — СнН нCOORI к кольцу в и- или р-конфигурации, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

Н

1

C(0g0.R,) В,, С(0.0.,Н,) Н,11„

25 в экзо-конфигурации относительно где Rl, Кз, R>, R4, СнНз„имеют указанные

30 выше значения; Кв- — ялкил с 1 — 5 атомами углерода, обрабатывают водным раствором рея гентя ociioIIIIol o характера, ilalipli pep солью карбоновой кислоты, рН которого равно 8 — 12, при температуре 40 — 100 С в при35 сутствин инертного органического растворителя, растворимого в воде, с последуюшим выделением целевого продукта известными приема ми.