Патент ссср 333759
Патент 333759
Авторы
Классы МПК
Патент ссср 333759
Иллюстрации
Реферат
333759
НИЕ
ЕНИЯ
Союв Соеетских
Социалистических
РеопуЬлин
ТУ
М. Кл. С 07с 103/72
0655/23-4) 6168, Номитет по делам наоЬретеннй н открытий при Совете Министров
СССР ллетень М 11
УДК 547.461.054.211 (088.8) ия 16Х.1972
Авторы изобретения
Иностранцы
Ханс Сутер, Ханс Цуттер и Йозеф Бруннер (Швейцария) Иностранная фирма
«Эпрона АГ> (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАМИДОВ ТЕТРАЙОДТЕРЕФТАЛЕВОЙ
КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
К вЂ” ——
-l
l — N- апкилен
R 1 х и — N I (R г
I 1
С 0-N — апииен — С ООН
В1 х
HN
R г
R— - -— - — ——
1 !
HN — алкипе- С00р д й1
CO — Б в, 20
Изобретение относится к способу получения новых производных тетрайодтерефталевой кислоты, которые могут быть использованы в качестве рентгеноконтрастных веществ. Известен способ получения диглицидов тетрайодтерефталевой кислоты, однако полученные целевые продукты обнаруживают слабо выраженные рентгеноконтрастные свойства.
С целью получения соединений с улучшенными свойствами предлагается способ получения диамидов тетрайодтерефталевой кислоты общей формулы где R, R1 — водород, низавший алкил или низший аралкил; R — низший алкил или карбоксиалкил; алкилен — неразветвленный, разветвленный или замещенный арильной группой двухвалентный алкиленовый радикал; остаток морфолина, или .пирролидина, или пиперидина, который может быть замешен карбоксильной группой или группой карбоксилата, или сложного эфира, или их солей.
Способ состоит во взаимодействии реакционноспособного производного тетрайодтерефталевой кислоты, например галогенангидрида, сложного эфира, с аминами формул где R R R имеют указанные значения, — COOR — карбоксильная группа, или груп11а карбоксилата, или сложного эфира, в лю25 бой очередности, при температуре 20 †2 С с последующим выделением целевого продукта известным приемом или переводом его в нужную соль.
333759
Найдено:
4,9 экв/моль.
Cizl4sCl J
С 19,0, общий
Пример 1. 4- (4-N-и-Карбоксибутилкарбамоил-2,3,5,6-тетр айодбензоил) -морфолин
А. Мономорфолид тетрайодтерефталевой кислоты
К раствору 14,12 г тетрайодтерефталоилдихлорангидрида (0,020 моль) в 154 ил диметилформамида приливают по каплям 3,48 г морфолина при температуре 20 С. По истечении 30 мин прибавляют ледяную воду до полного осаждения. Прибавлением 2 н. соляной кислоты доводят суспензию до кислотности минеральных кислот и затем фильтруют ее на нутче. Осадок, высушенный на нутче (14,56 г) и состоящий из смеси 4-(4-хлорформил-2,3,5,6тетрайодбензоил) -морфолина, небольшой доли диморфолида тетрайодтерефталевой кислоты и тетрайодтерефталоилдихлорангидрида, растворяют в 250 мл хлороформа и экстрагируют всего с 30 мл концентрированной серной кислоты. После промывания водой и высушивания досуха получают из фазы хлороформа
6,4 г чистого дихлорангидрида тетрайодтерефталевой кислоты обратно.
Раствор серной кислоты наливают на лед, причем образуется мелкокристаллический осадок, который фильтруют на путче и промывают несколькой раз водой. Этот осадок, состоящий из мономорфолида тетрайодтерефталевой кислоты (большая часть) и диморфолида тетрайодтерефталевой кислоты, обрабатывают при температуре кипения таким количество 1 н. натрового щелока (52 — 54 мл), чтобы получился коэффициент рН 8,5 — 9. Нерастворенный диморфолид отфильтровывают затем при высокой температуре и прибавлением избытка соляной кислоты освобождают от фильтрата мономорфолид тетрайодтерефталевой кислоты и осаждают его. Количество 6,1 г. Точка плавления по микрометоду 193 †1 С.
Найдено, /О . .С 18,9; J 66,4.
CigHg J4NOg Н20
Вычислено, О/О. С 19,0; J 66,9.
Мономорфолид тетрайодтерефталевой кислоты можно очищать, если необходимо, кристаллизацией его относительно мало водорастворимой натриевой соли.
Б. 4-(4-Хлорформил - 2,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолин
5 г мономорфолида тетрайодтерефталевой кислоты смешивают с 10 мл хлорокиси фосфора и 6 г пентахлорида фосфора. При температуре 100 — 105 С хлорируют 2 час, получают почти прозрачный раствор. При пониженном давлении выпаривают его и осторожно наливают остаток на лед. Коротким суспендированием в разбавленном, теплом, водном натровом щелоке очищают образовавшийся сырой хлор ангидрид кислоты, причем р астворяется не превращенный еще мономорфолид тетрайодтерефталевой кислоты. Горячую суспензию отфильтровываюг на нутче и промывают ее хорошо водой. После высушивания получают
4,4 г (88 /О по теории) хроматографически чистого продукта с точкой плавления 260 — 265 С.
)
С 19,3 /О, общий галоген
Вычислено,: галоген
5 экв/моль.
В. 4-(4-N-n-Карбоксибутилкарбамоил - 2,3,5, 6-тетр айодбензоил) -мор фолин
Смесь 12,5 г 4-(4-хлорформил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолина в 190 мл диметилформамида и 5,41 г DL-норвалина в 41,5 мл 1 и. патрового щелока перемешивают 4 час при температуре 100 С. После прибавления 700 мл разбавленной соляной кислоты (которая содержит 45 мл 1 н. соляной кислоты) отфильтровывают на путче образовавшийся осадок при 0 С и хорошо промывают его водой. После растворения в водном натровом щелоке, фильтрования до прозрачности и осаждения избытком соляной кислоты получают 11,6 г продукта, который чистят перекристаллизацией из
55 мл этанола. Выход 9,5 г (69% по теории).
Точка плавления 278 — 280 С.
Найдено, /О. С 24,4; J 60,8.
С17НisJ4NzOs
Вычислено, /О. С 24,4; J 60,6.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,90 (ацетон:хлороформ:ледяная уксусная кислота=5: 4: 1), Соединение не растворимо в воде, мало растворимо в большинстве органических растворителей, легко растворимо в окиси сернистого метила. Растворимость в воде при 20 С натриевой соли 33 /О, соли Nметилглюкамина 30 /О.
П р и мер 2. 4-(4-N-а-Карбокси-у-метилбутилкар бамоил — 2,3,5,6-тетр айодбензоил) - мо рфолин
Раствор 25,0 г 4- (4-хлорформил-2,3,5,6-тетрайодбензоил)-морфолина и 395 мл диметилформамида перемешивают с 10,82 г 1.-лейцина и 82,5 мл 1,0 н. натрового щелока и в течение 3 час доводят его при 100 С до реакции, К реакционному раствору прибавляю г
400 мл воды и 50 мл 2 н. соляной кислоты и при температуре 0 С отфильтровывают образующийся при охлаждении осадок на нутче.
Кристаллизацией из 440 мл смеси этанола и .воды (1: 1) получают 12,3 г (44,5 /О по теории) хроматографически чистого продукта.
Точка плавления 282 — 283,5 С.
Найдено, /О, С 25,4; J 59,9. С Н,J4N О„"
Вычислено, /О. С 25,3; J 59,7.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,91 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5: 4: 1). Соединение не растворимо в воде, растворимо в низших спиртах, ацетоне и ледяной уксусной кислоте, мало растворимо в простых эфирах и углеводородах.
Растворимость в воде при 20 С натриевой соли 25 /р, соли N-метилглюкамина 20 /О.
Пример 3. 4-(4-N-o.-Карбоксипропилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолин.
Раствор 10,1 г 4-(4-хлорформир-2,3,5,6-тетрайодбензоил)-морфолина и 3,43 г DL-а-аминомасляной кислоты в 150 мл диметилформ333759
5 амида и 33,3 ял 1,0 н. натрового щелока перемешивают 3 час при температуре 90 С. При высокой температуре прибавляют затем 120 мл разбавленной соляной кислоты (которая содержит 40 мл 1 н. соляной кислоты). Отфильтровывают на нутче выкристаллизованный при охлаждении до 0 С сырой продукт (10,1 г).
Чистят кислоту, фильтруя ее раствор натриевой соли до прозрачности и обрабатывая его затем избытком соляной кислоты. Сушат осажденную кислоту, Получают 7,75 г продукта, который перекристаллизовывают еще из 85 мл хлороформа. Выход 6,1 г (46,5 /о по теории).
Точка плавления 268 — 271 С.
Найдено, /о. С 23,4; J 62,0.
С г6Н16А N 205
Вычислено, %. С 23,3; J 61,6.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,94 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4:1). Соединение не растворимо в воде, мало растворимо в большинстве обычных органических растворителей, немного растворимо в горячем метаноле.
Пр им ер 4. 4-(4-N-Метил-N-карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-гетр айодбензоил) - морфолин
21,3 г сложного этилового эфира саркозина ацилируют в 300 мл хлороформа с 34,0 г 4-(4хлор фор мил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) - морфолина в течение 5 час при температуре флегмы.
После экстракции раствора хлороформа разбавленной соляной кислотой и водой раствор выпаривают досуха (30,5 а) . Остаток представляет собой сложный эфир.
Найдено, /о. С 24,2; J 3,08.
С17Н28 14Х205
Вычислено, /о. С 24,3; J 3,34.
Сырой сложный эфир гидролизуют раствором 65 мл 3 н. метанольного натрового щелока, 135 лгл метанола и 54 мл 1 н. водного натрового щелока при температуре кипения, при этом выпадает в осадок натриевая соль исходного продукта. После отфильтровывания на нутче и промывания небольшим количеством метанола растворят в чистой воде и прибавляют избыток 2 н. соляной кислоты к прозрачному раствору. Выделившийся при этом продукт не требует очистки. Выход 1,4г (48 no теории). Точка плавления 287 — 289 С. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=
=0,4 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1). Соединение не растворимо в воде, очень мало растворимо в большинстве органических растворителей, немного растворимо в горячем метаноле.
Пр и мер 5, 4-(4-у-Карбоксипиперидинокарбонил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолин
Раствор 18,95 г (0,025 моль) 4-(4-хлорформил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) — морфолина и
17,3 г сложного этилового эфира пиперидин-4карбоновой кислоты (0,11 мо,гь) в 260 лгл диоксана разогревают 2 час до 70 С. Прибавляют по каплям 275 мл воды и затем охлаждают до 0 С; 29,65 г образовавшегося сложного эфира выделяют в чистом виде. Этот сложный
6 эфир омыляют в 25 лгл диоксана со 100 мл
2,85 н. метанольного натрового щелока и 40 лгл воды,при температуре кипения. После добавления 150 мл воды выделяют кислоту при помощи 400 мл 2 н. соляной кислоты; отфильтровывают кислоту на нутче при температуре 0 С и промывают ее водой. Выход 24,07 г (55 /О по теории). Точка плавления 304 — 306 С. Эквивалентный вес: вычислен 850, найден 848, Тонкослойная хроматограмма на силикагеле:
Rf=0,64 (ацетон:хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1). Соединение не растворимо в воде и в большинстве органических растворителей.
Пример 6. 4-(4- (2 -Карбоксипирролидино)кар б онил-2,3,5,6-тетр айодбен зоил)-морф олин
Смесь 37,85 г (0,050 моль) 4-(4-хлорформил2,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолина, 12,9 г (0,090 лголь) сложного этилового эфира L-пролина, 5,05 г триэтиламина и 250 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 12 — 14 час при температуре флегмы, После охлаждения экстрагируют реакционную смесь два раза, употребляя по 200 мл
0,2 н. соляной кислоты, и затем несколько раз водой. Высушенный над сульфатом натрия прозрачный раствор выпаривают полностью.
Светло-бежевый остаток перекристаллизовывают из100 мл этанола.
Выход 32,85 г (76 /о по теории) 4-(4-(2 -карбэтоксипирролидино)- - карбонил-2,3,5,6 - тетрайодбензоил)-морфолина. Точка плавления
231 †2 С. ,Этот сложный эфир представляет собой смесь двух изомеров. 28,0 Г полученного сложного этилового эфира омыляют, медленно прибавляя к суспензии в 150 мл этанола 50 лгл раствора 1,0 н. гидроокиси натрия при температуре кипения и слегка кипятят образовавшийся прозрачный раствор 30 мин с обратным холодильником после разбавления 100 мл воды.
Почти бесцветный раствор выпаривают досуха, растворяют остаток в воде и после осветления активным углем прибавляют к нему избыток 2 н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают на путче и промывают его водой.
Выход 22,1 г (81 /О по теории) спекается при температуре выше 230 С, разлагается при
275С .
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: 2 изомера, Rf=0,67 и 0,76 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).
Эквивалентный вес по СггНгеАХ Оь. вычислен 836; найден 835,2.
П р и м ер 7. 4-(4-Х-у-Карбоксипропилкарбамоил-2,3,5,6-тетр айодбензоил) -морфолин
К 6,98 г (9 моль) 4-(4-хлорформил-2,3,5,6тетрайодбензоил) -морфолина в 80 мл диметилформамида прибавляют раствор 2,48 г (24 моль) у-аминомаляной кислоты в 24 лгл
1,0 н. натрового щелока. Реакция продолжается 3 час после чего при температуре 100 С прибавляют к реакционной смеси 200 мл
0,15 н. водной соляной кислоты.
333759
После фильтрации при температуре 0 С получают 6,26 г кислоты, которую очищают экстрагированием в этаноле. Выход 5,5 г (74% по теории). Точка плавления 268 — 271 С.
Найдено, %: С 23,5; J 61,4.
С 16Н1534К205
Вычислено, %: С 23,3; J 61,6.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,94 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).
Соединение не растворимо в воде и большинстве органических растворителей. Растворимость в воде (примерно 20 С) натриевой соли ) 10%, соли N-метилглюкамина ) 10%.
Пример 8. 4- (4Щ-Карбоксиэтилкарбамоил-2,3,5,6-гетр айодбензоил) -морфолин
Смесь 34,9 г 4-(4-хлорформил-2,3,5,6-тетрайодбензоил)-морфолина и 10,7 г Р-аланина в
350 мл диметилформамида и 120 мл 1,0 н. водного натрового щелока разогревают 3 час до 105 С. После окончившейся реакции прибавляют 70 ял 2 н. соляной кислоты и 200 мл воды и продукт выкристаллизовывают при ох-лаждении до 0 С. Промывают полученный продукт водой, растворяют его в разбавленном водном натровом щелоке (рН =10) и после осветления,прибавляют к нему 130 мл 2 н. соляной кислоты, продукт выделяется в виде белого мелкокристаллического осадка.
Перекристаллизацией из насыщенного ме.танольного раствора получают чистый продукт с точкой плавления 275 — 281 С. Выход:
20,7 г (55% по теории) .
Найдено, %; С 23,1; J 60,3.
С15Н14341Ц205. СНЗОН
Вычислено, %: С 22,9; J 60,4.
Тонкослойная хроматограмма на силикаге.ле: Rf=0,91 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).
Растворимость в воде (примерно 20 С) натриевой соли 4%, соли N-ice »arnxxair sra 40%.
Пример 9. 4-(4-N-Карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолин
Раствор 34,9 г (0,045 моль) 4-(4-хлорформил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) -морфолина и 8,1 г глицерина в 108 мл 1 н. натрового щелока и
400 мл диметилформамида разогревают 3 час до 100 С. Прибавлением 60 мл 2 н. соляной кислоты и 90 мл воды осаждают продукт. Выход 29,7 г (83% по теории). Точка плавления
292 — 295 С.
Найдено: С 21,8%; J 63,0%; эквивалентный вес 790.
СыНаАХгОь
Вычислено: С 21,1; J 63,7; эквивалентный вес 796.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf =0,81 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5, 4: 1).
П р и м ер 10. 4-N-Метилкарбамоил-2,3,5,6тетрайодбензоиламиноуксусная кислота
А. 4-N-Метилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоилхлор ангидрид.
К кипящему раствору 19,8 г дихлорангидрида тетрайодтерефталевой кислоты в 315 мл
8 хлороформа прибавляют 5,2 г 33%-ного метиламина в хлороформе. После перемешивания в течение 40 мин при температуре кипения лродукт реакции фильтруют на путче и промывают хлороформом. Остаток на путче экстрагируют 250 мл диоксана при температуре кипения.
При обработке ацетоном выкристаллизовывается продукт, который затем перекристаллизовывают из 140 мл диметилформамида и
400 мл ацетона. Точка плавления 288 †2,5 C.
Выход 12,6 г (64% по теории).
Б. 4-N-Метилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоиламиноуксусная кислота.
Суспензию 14,0 г 4-N-метилкарбамоил-2,3,5, 6-тетрайодбензоилхлорангидрида и 4,53 г глицина в 200 ил диметилформамида и 60 мл
1,0 н. натрового щелока перемешивают 6 час при темлературе 105 — 108 С. К прозрачному реакционному раствору приливают медленно
80 мл соляной кислоты (1: 1) и затем охлаждают его. Образовавшуюся суспензию фильтруют при 20 С на нутче и промывают сырой продукт 25 мл водного диметилформамида (1: 1). После растворения сырого продукта в
45 мл горячего диметилформамида выделяется чистый продукт в виде мелкокристаллического осадка, который высушивают после фильтрации на нутче и промывки ацилацетатом в вакууме при температуре 100 — 120 С.
Выход 18,05 (61 по теории). Точка плавления ) 320 С.
Найдено, %: С 18,1; J 68,6.
СИНвД4И204
Вычислено, %: С 17,9; J 68,6.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0 7 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5; 4: 1).
П р им е р 11. N-(4-N -Метилкарбамоил-2,3, 5,6-тетр айодбензоил) -N - метил аминоуксусн а я кислота 21,04 г (0,03 моль) 4-N-метилкарбамоил-2,3, 5,6-тетрайодбензоилхлорангидрида растворяют при температуре 20 С в 500 мл диоксана. К этому раствору прибавляют 14,1 г сложного этилового эфира саркозина и перемешивают примерно 42 час при температуре 20 — 25 С, Затем нагревают еще 3 час до 80 С. После охлаждения до комнатной температуры осаждают не превращенный еще сложный этиловый эфир саркозина в гидрохлорид, приливая избыток эфирной соляной кислоты. После фильтрации сгущают раствор диоксана до сиропа и прибавлением простого диэтилового эфира доводят полученный продукт до кристаллизации. Отфильтрованный на нутче продукт (23,8 г),перекристаллизовывают из
300 мл метилэтилкетона. Количество 13,8 г (57,5% по теории) сложного этилового эфира
N- (4-N -метилкарбамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоил) -N-метиламиноуксусной кислоты.
Точка плавления 126 †1 С (спекание), 233 — 235 С (плавление) .
Этот сложный эфир омыляют в горячем метанольном натровом щелоке. Во время этой
333759 реакции прибавляют по порциям воду так, чтобы постоянно был прозрачный раствор.
После кипячения в течение приблизительно
15 мин с обратным холодильником выпаривают раствор досуха, растворяют остаток в воде и осаждают свободную кислоту избытком соляной кислоты. Выход 12,8 г (56% по теории), Точка плавления 288 — 291 С.
Найдено, %: С 19,3; J 67,2.
С12Н1054И204
Вычислено, %: С 19,1; J 67,3.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,75 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1). ,Эта новая кислота не растворима в воде и очень мало растворима в большинстве органических растворителей. Натриевая соль и соль
N-метилглюкамина дают 20 — 25%-ные растворы.
Пример 12. р- (4-N-Метилкарбамоил-2,3,5, 6-тетрайодбензоил) -амино-а - фенилпропионовая кислота
К раствору 35,0 г 4-N-метилкарбамоил-2,3,5, 6-тетрайод-бензоилхлор ангидрида (0,05 моль) в 250 мл диметилформамида приливают 14,5 г сложного этилового эфира а-фенил-р-аминопропионовой кислоты и 7,6 г триэтиламина. По истечении 90 мин при температуре 90 — 95 С прибавляют 600 мл воды и 100 мл 2 н. соляной кислоты, причем осаждается буро-бежевый продукт, который фильтруют на путче при 0 С.
После прибавления 250 мл ацетона и кристаллизации этого продукта из раствора 150 мл горячего диметилформамида получают 30,6 г (71,5% по теории) сложного этилового эфира р- (4-N -метилкарбамоил- 2,3,5,6 тетрайодбензоил) -амино-а-фенилпропионовой кислоты.
Точка плавления 342 — 348 С.
27,0 г этого сложного эфира суспендируют в 675 мл этанола и при температуре флегмы медленно прибавляют 450 мл 1 н. натрового щелока. Образовавшийся раствор кипятят еще примерно два с половиной часа с обратным холодильником и после прибавления 50 мл воды охлаждают его до комнатной температуры.
Выкристаллизовывается 15,1 г чистой натрие вой соли р-(4-N-метилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) -амино-а-фенилпропионовой кислоты. Эту соль растворяют в воде и избытком соляной кислоты (1: 1) осаждают ее в виде свободной кислоты. После фильтрации на нутче и промывки большим количеством воды получают чистую р- (4-N-xierr zrsapoaitovrr-2,3, 5,6-тетрайодбензоил)- амино-х - фенилпропионовую кислоту. Выход примерно 13 г (35,5% по теории). Точка плавления 301 — 303 С.
Найдено, %: С 26,2; N 3,6; J 61,1.
СisH ыА1
Вычислено, %: С 26,0; N 3,4; J 61,2.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,94 (ацетон:хлороформ: ледяная уксусная кислота=5:4:1).
Пример 13. 1- (4-N-Метилкарбамоил-2,3,5, 6-тетр айодбензоил) -пирролидии-2. - карбоновая кислота
З0
40
55 хлорангидрид кислоты можно перекристалли60
5
Суспепзию 28,0 г 4-N-метилкарбамоил-2,3,5, 6-тетрайодбензоилхлорангидрида и 11,51 г 1пролина в 450 мл диметилформамида и 100 мл
1,0 н. натрового щелока перемешивают три с половиной часа при 100 — 105 С. При этом получают желтый, прозрачный раствор. После окончившейся реакции прибавляют смесь
1000 мл воды и 120 мл 1 н. соляной кислоты и охлаждают до 0 С. При 51 С начинается кристаллизация сырого продукта, который фильтруют на нутче и,промывают несколько раз водой (21,2 г).
Чистку проводят обработкой 150 мл горячего этилового спирта, причем, вероятно, происходит изменение строения кристаллов или геометрической конфигур ации. После фильтрации на нутче и промывки этанолом получают
17,2 г чистой 1- (4-N-метилкарбамоил-2,3,5,6тетрайодбензоил) -пирролидин - 2 - карбоновой кислоты. Выход 17,2 г (55% по теории) . Точка плавления 220 — 221 С.
Найдено, %: С 21,6; J 65,0.
С14Н 1234И204
Вычислено, %: С 21,6; J 65,1.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,825 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).
Новая кислота не растворима в воде, растворима в кипящих низших спиртах.
Натриевая соль этой кислоты дает растворы концентрации до 20%, соль N-метилглюкамина до 50%.
Пример 14. N- (4-N -Карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) -N - метиламиноуксусная кислота
А. 4-N- (Карбэтоксиметил) -карбамоил-2,3,5, 6-тетр айодбензоилхлоридангидрид
18,0 г (0,0255 моль) тетрайодтерефталоилдихлорангидрида растворяют в 80 мл сухого тетрагидрофурана и приливают 5,6 г сложного этилового эфира глицина. Реакционную смесь .перемешивают 48 час при комнатной температуре. Фильтруют образовавшуюся суспензию и промывают остаток два раза, употребляя по
20 мл тетрагидрофурана. Фильтрат выпаривают до объема 55 мл и при температуре кипения прибавляют 40 мл петролейного эфира (60 — 90 С) . Образовавшуюся белую суспензию фильтруют при 20 С на нутче и промывают ее 50 мл смеси тетрагидрофурана и петролейного эфира (1: 1) при 60 — 90 С.
Получают почти чистый 4-N-(карбэтоксиметил) -кар бамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрид с точкой, плавления 231 †2 С, Этот зовывать из хлорбензола (точка плавления
234 — 236 С). Выход 13 г (66% по теории) .
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,8 (гексан: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).
Б. N- (4-N -Кар боксиметилкарбамоил-2,3,5,6тетрайодбензоил)-N-метиламиноуксусная кислота
36,9 . г (0,045 моль) 4-N-карбэтоксиметилкар бамоил-2,3;5,6-,тетр айодбензоилхлорангиц- 333759
5
20 рида нагревают в 360 мл диметилформамида до 100 С. После прибавления 16,0 г сложного этилового эфира саркозина поддерживают
2 час температуру 100 — 105 С и затем приливают прозрачный реакционный раствор на большое количество льда, к которому прибавлен избыток соляной кислоты. После фильтрования на нутче и высушивания растворяют выделенный сырой продукт в 100 лл горячего диметилформамида и прибавлением 200 мл ацетона доводят его до кристаллизации, При
0 С фильтруют на нутче и промывают несколько раз ацетоном, Получают 29,5 г сложного этилового эфир а N- (4-N -кар бэтоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) -N- метиламиноуксусной кислоты с точкой плавления 227—
229 С.
После суспендирования этого сложного диэфира в 215 мл этанола приливают,по каплям
104 мл 1,0 н. натрового щелока при температуре флегмы, при этом получают прозрачный раствор. Примерно через час его выпаривают досуха, растворяют остаток в 200 мл воды и с помощью 130 мл 1 н. соляной кислоты осаждают свободную N- (4-N -карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) - N-метиламиноуксусную кислоту. Выход 22,3 г (62% по теории). Точка плавления 199 — 201 С.
Найдено: С 19,7%, Л 63,5%, эквивалентный вес 398.
С13Н10Л2Х40е (мол. вес. 798)
Вычислено: С 19,6%, J 63,6%, эквивалентный вес 399.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,488 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5:4:1), Новая кислота плохо растворима в воде, но хорошо растворима в кипящих низших спиртах, ацетоне и ледяной уксусной кислоте.
Натриевая соль дает при комнатной температуре водные растворы концентрации до 40%.
Пример 15. N- (4-N -Карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил)-N- этиламиноуксусная кислота
Раствор 38,7 г 4-N-(карбэтоксиметил)-карбамоил-2,3,5,6- тетрайодбензоилхлорангидрида, 13,1 г сложного этилового эфира N-этиламиноуксусной ки=лоты и 5,0 г триэтиламина в
260 мл диметилформамида .перемешивают
4 час при 100 С, Затем наливают раствор в
1500 мл воды и 250 мл 2 н. соляной кислоты, при этом осаждается мелкокристаллический продукт. После фильтрования его на нутче и промывания водой перекр исталлизовывают сырой продукт два раза из этанола.
Количество 19,2 г (44,3% по теории) сложного этилового эфира N- (4-N -карбэтоксиметилкарбамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоил) - Nэтиламиноуксусной кислоты, Точка плавления
186 — 187,5 С.
15,0 г (0,017 моль) этого сложного диэтилового эфира нагревают в 150 мл этанола и гидролизуют с 52 мя 1,0 н. натрового щелока.
Прибавив два раза по 50 мл.воды, кипятят
65 еще примерно 30 мин с обратным холодильником. Затем выпаривают раствор досуха, растворяют его в 200 лл воды и подкисляют 6 лл концентрированной соляной кислоты.
Осажденную при этом N-(4-N -карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоил) — Nэтиламиноуксусную кислоту фильтруют на путче и промывают ее водой. Выход 13,0 г (94,2% по теории). Точка плавления 245—
253 С.
Найдено, . С 20,5; J 62,4.
С <4Н 123.И20е
Вычислено, /е. С 20,7; J 62,5.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,40 (ацетон: хлороформ:ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).
Новая кислота не растворима в воде, растворима в кипящих низших спиртах, ацетоне, теплом этилацетате и ледяной уксусной кислоте.
Натриевая соль и соль N-метилглюкамина очень легко растворимы в воде ()) 20%).
Пример 16. 1-(4-N-Карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) -пирролидин - 2карбоновая кислота
Раствор 26,5 г (0,0343 л оль) 4-N-(карбэтэксиметил) -карбамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрида 1сложный этиловый эфир-4-(4хлорфор мил-2,3,5,6 - тетрайодбензоиламиноуксусной кислоты), 9,84 г сложного этилового эфира 1 -пролина, 2,50 г триэтиламина в
220 мл 1,2-дихлорэтана нагревают 15 час до
78 — 80 С. Экстрагируют реакционную смесь два раза 200 мл 0,2 н. соляной кислоты и
5 раз 100 мл воды, затем раствор выпаривают досуха.
После двухкратной кристаллизации из насыщенного этанольного раствора получают
18,7 г (62,0% по теории) чистого сложного этилового эфира 1- (4-N-карбэтоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) - пирролидин2-карбоновой кислоты, который спекается при температуре 138 — 145 С в прозрачную массу.
Омыляют полученный сложный диэтиловый эфир, для чего разогревают 5,90 г эфира в
30 мл этанола и в течение 5 мин приоавляют
30 мл 1,0 н. натрового щелока. Полученный раствор разбавляют затем еще 30 мл воды и кипятят 90 мин при температуре флегмы. После сгущения растворяют высоковязкий остаток в воде и после осветления прибавляют к нему избыток соляной кислоты. Осажденную кислоту фильтруют на нутче и промывают несколько раз водой. Выход 4,90 г (90,5/е по теории).
Точка плавления ) 230 С при разложении.
Эквивалентный вес по — (CisHizJ N Oe. Н О):
2 вычислен 421, найден 418.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,44 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5:4:1).
Натриевая соль и соль N-метилглюкамина легко растворимы в воде при комнатной температуре.
333759
13
Пример 17. Р- (4-N-Карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) - амино-а-этилпропионовая кислота
Раствор 27,1 г (0,035 люль) 4-N-карбэтоксиметилкарбамоил-2,3,5,6- тетрайодбензоилхлорангидрида, 10,2 г сложного этилового эфира а-этил Р-аминопропионовой кислоты и 3,5 г триэтиламина в 210 лгл диметил формамида перемешивают 4,5 час при температуре 100 С. В охлажденную до комнатной температуры ре- 10 акционную смесь наливают 1000 мл воды и
150 мл 2н. соляной кислоты. Фильтруют на путче полученную светло-бурую суспензию.
Очищают сырой продукт перекристаллизацией из смеси 55 мл диметилформамида и 330 мл 15 этанола.
Выход 26,65 г (86 /о по теории) сложного этилового эфира р- (4-N-карбэтоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) - амино - аэтилпропионовой кислоты. Точка плавления 20
300 †3 С.
23 г этого сложного диэфира гидролизуют при температуре кипения в 630 мл этанола со
100 мл 0,5 н. натрового щелока. После выпаривания растворяют остаток в воде и освет- 25 ляют его активным углем.
К прозрачному фильтрату,приливают избыток 2 н. соляной кислоты. Полученный мелкокристаллический осадок промывают несколько раз в кипящей воде. Выход 19,0 г (80,5 /о по 30 теории) . Точка плавления 293 — 295 С (при разложении) .
Найдено, /О. С 21,3; J 60,2.
СгьН«АЬ40е НгО
Вычислено, : С 21,4; J 60,2. 35
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,64 (ацетон; хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).
Это новое соединение не растворимо в воде и слабо растворимо в большинстве обычных 40 растворителей.
Натриевая соль и соль N-метилглюкамина очень легко растворимы в воде () 25 /О).
Пример 18. Р-(4-N-Карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил)-амино - а - фе- 45 нилпропионовая кислота
Раствор 27,1 г (0,035 люль) 4-N-карбэтоксиметилкарбамоил-2,3,5,6- тетр айодбензоилхлорангидрида, 13,6 г (0,070 моль) сложного этилового эфира а-фенил-Р-аминопропионовой кислоты и 3,5 г (0,035 моль) дистиллированного триэтиламина в 175 мл диметилформамида перемешивают 12 — 14 час при температуре
100 С. Темно-красный реакционный раствор размешивают затем в смеси из 850 мл воды 55 и 150 мл 2 н. соляной кислоты, причем осаждается бежево-красный сырой продукт, который,перекристаллизовывают после фильтрования на нутче и высушивания из 55 мл диметилформамида и 150 мл этанола. Выход 21,7 г (66,5 /о по теории) сложного этилового эфира P- (4-М-карбэтоксиметилкарбамоил-2,3,5,6. тетрайодбензоил) -амино-а- фенилпропионовой кислоты. Точка плавления 297 — 300 C.
15,0 г полученного сложного эфира раство- 65 ряют при нагревании в 79,5 г концентрированной серной кислоты. После разбавления путем выливания его на 15,8 г льда приливают образовавшийся прозрачный раствор при сильном перемешивании при температуре 70—
90 С к 950 мл 2 н. натрового щелока. По истечении 15 мин осветляют раствор и прибавлением 100 мл 2 н. соляной кислоты осаждают свободную кислоту, которую сушат после фильтрования на нутче и многократного промывания в горячей воде.
Выход 11,4 г (81 /о по теории). Точка плавления 288 — 289 С (при разложении).
Найдено: С 25,9 /о, J 57,7 /о, эквивалентный вес 431.
CygH«J4NzOg (мол. вес 874)
Вычислено: С 26,1 /о, J 58,1; эквивалент 437.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,64 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота=5: 4: 1).
Это новое соединение не растворимо в воде и мало растворимо в большинстве органических р астворителей.
Натриевая соль и соль N-метилглюкамина, напротив, очень легко растворимы в воде () 25 /).
При омылении непосредственным нагреванием в водно-спиртовом натровом щелоке образуются два изомера с индивидуальными геометрическими конфигурациями. После растворения в концентрированной серной кислоте и последующего омыления образуется однородный, свободный от изомеров продукт.
П р и мер 19. N-(4-N -Карбоксиметилкарбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил-N — - бензиламиноуксусная кислота
Раствор 69 г (0,0892 моль) 4-N- (карбэтоксиметил) -карбамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрида (сложный этиловый эфир N-(4хлорформил-2,3,5,6 - тетрайодбензоиламино)уксусной кислоты), 34,46 г (0,1784 моль) сложного этилового эфира N-бензиламиноуксусной кислоты и 9,03 г (0,0892 мо,гь) триэтиламина в 800 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 9 час при температуре кипения.
Реакционный раствор промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают его досуха.
Остаток (72,9 г, 88О/о по теории) плавится при температуре 170 — 176 С и представляет собой сложный диэтиловый эфир упомянутого в заголовке соединения. Очищают этот сложный эфир экстрагированием ацетоном, растворением его в 45 м г горячего диметилформамида и 125 ял этанола, при этом выпадают кристаллы.
Чистый сложный этиловый эфир N- (4-Х карбэтоксиметилкарбамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоил) -N-бензиламиноуксусной кислоты плавится при температуре 197 — 199 С.
Найдено, /о. С 29,51; J 54,58.
С зН2гА%06 (мол. вес 930,11)
Вычислено, /о. С 29,70; J 54,59.
29,6 г (0,0318 лю гь) этогQ сложного диэфира гидролизуют при температуре кипения в
333759
150 мл этанола с 82,7 мл 1 н. раствора натрового щелока (0,0827 моль) и водой. Выпаривают реакционный раствор. Остаток растворяют в 300 мл воды, осветляют его активным углем и фильтруют до прозрачности. Прибавлением 80 мл 2 н. соляной кислоты осаждают свободную кислоту, фильтруют на нутче и промывают ее водой. Количество 24,85 г (89,3ю/ю по теории). Точка плавления 173 — 175 C.
Найдено: С 25,48,/ю, J 56,83 /ю, Н О 2,1 /ю,. эквивалентный вес 433.
CigH>r J4Ng0g К О (мол. вес 892,02)
Вычислено: С 25 58ю/ю, 3 56 92ю/ю, Н.О 2 02ю ю, эквивалентный вес 446.
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: Rf=0,55 (ацетон: хлороформ: ледяная уксусная кислота = 5: 4: 1) .
Это новое соединение практически не растворимо в воде, ацетоне, этилацетате, простых эфирах, хлороформе и бензинах, но легко растворимо в теплом метаноле, этаноле, изопропаноле и ледяной уксусной кислоте.
Натриевая соль и соль N-iier ar >oi aiizsa очень легко растворимы в воде; растворимость ) 40 г/100 мл воды при температуре
20 С.
Пример 20. 1-(4- (N-Метил-N-карбоксиметил)-карбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензоил) - пирролидин-2-карбоновая кислота
А. 4- (N-Метил-N-карбэтокси) -метилкарбамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрид сложный этиловый эфир N- (4-хлорформил-2,3, 5,6-тетрайодбензоил)-N - метиламиноуксусной кислоты
К 245,4 г (0,347 моль) тетрайодтерефталоилдихлорангидрида в 3000 мл свободного от спирта хлороформа прибавляют 43 г (0,367 моль) сложного этилового эфира N-метиламиноуксусной кислоты и 35,15 г (0,347 моль) триэтиламина и перемешивают
7 час при температуре кипения. После охлаждения фильтруют реакционный раствор и промывают его разбавленной соляной кислотой в воде.
Раствор содержит 4- (N-метил-N- ap бэток" иметил)-карбамоил - 2,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрид (а). тетрайодтерефталоилдихлорангидрид (o), 1,4-бис- (N-метил-N-карбэтоксиметил) -карбамоил - 2,3,5,6 - тетрайодбензол (в).
Реакционный раствор экстрагируют один раз 50 мл и два раза 25 мл концентрированной серной кислоты. Солеобразованием между амидными группами и концентрированной серпой кислотой отделяют при этом соединения а и в от серной кислоты и группа хлорангидрида кислоты соединения а гидролизуется в карбоксильную группу; соединение б остается неизменным в растворе хлороформа и выпариванием можно получать его обратно из последнего.
После промывки остатка от выпаривания простым диэтиловым эфиром получают 45,3 г.
Раствор серной кислоты размешивают в 1 кг льда. Получившийся осадок эк трагируют хлороформом. Часть осадка остается нерастворенной и ее отфильтровывают. Получают
70 г (32 /ю от теории) 4-(N-метил-N-карбэтоксиметил) -карбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензойной кислоты с точкой плавления 228 — 229 С (при разложении). К экстракту, содержащему диамид в и 4- (N-метил-N-карбэтоксиметил) -карбамоил-2,3,5,6-тетр айодбензойную кислоту (а ), приливают 400 мл воды и при перемешивании прибавляют осторожно 90 — 180 мл 1,0 н. натрового щелока, причем рН среды не должна подниматься выше 8 — 9. При этом соединение в остается в осадке и соединение а попадает как натриевая соль в водную фазу. Поддержанием низкой температуры и постоянного коэффициента рН избегают омыления эфирных груманн и делают возможным разделение соединений а и в. Разделяют слабоосновную водную фазу, промывают простым диэтиловым эфиром, фильтруют до прозрачности, отсасывая из нее растворенный, простой эфир и подкисляют ее, прибавляя соляную кислоту, затем 4- (N-метил-N êàðбэтоксиметил) -карбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензойная кислота осаждается. Количество 99 г (45,5ю/ю по теории). Точка плавления 227 — 228 С (при разложении).
Общий выход 169 г (77,5ю/ю по теории) при учете полученного обратно тетрайодтерефталоилдихлорангидрида.
К 169 г 4-(N-метил-N-карбэтоксиметил)-карбамоил-2,3,5,6-тетрайодбензойной кислоты прибавляют 750 мл тионилхлорида и в течение
1,2 час перемешивают при температуре кипения. Полностью выпаривают тионилхлорид.
Остаток от выпаривания растворяют неоднократно в свободном от спирта хлороформе и опять выпаривают полностью. После промывания остатка петролейным эфиром получают
179 г 4- (N-метил-N-карбэтоксиметил) -карба4о моил-2,3,5,6-тетрайодбензоилхлорангидрида с точкой плавления 160 †1 С.
Б. Сложный этиловый эфир 1-(4-(N-метил-Nкарбэтоксиметил) - карбамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоил)-пирролидин- 2-карбоновой кисло45 ты
70,86 г (0,09 моль) 4-(N-метил-N-карбэтоксиметил) -карбамоил-2,3,5,6 - тетрайодбензоилхлорангидрида в 500 мл 1,2-дихлорэтана подвергают реакции обмена с 19,78 г (0,135 моль) сложного этилового э фира L-пролина (сложный этиловый эфир 1 -пирролидин-2-карбоновой кислоты) и 9,11 г (0,09 люль) триэтиламина, перемешивая 8 час при температуре кипения. еакционную cMecb экстрагируют соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают ее. Остаток растворяют в простом диэтиловом эфире.
Количество 65,7 г (81,5 /ю по теории). Точка
60 плавления 115 — 120 С (спекание), 133 — 157 С (частичное плавление), 180 — 205 С (разложение) .
Тонкослойная хроматограмма на силикагеле: 2 изомера, Rf=0,69 и 0,45 (гексан: хлоро65 фор и: ледяная уксусная кислота =.5