Способ получения трициклических соединенийизобретение относится к области получения новых три'циклических соединений с новым расположением заместителей, обладаюш,их фармакологической активностью.описывается основанный на реакции галогенциклического соединения с аминосоединением способ получения трициклических соединений общей формулыдо пяти атомов углерода; а—^в — радикалы .—n = c= или r"—сн—сн—, где r" имеет указанные значения.способ заключается в том, что соединение 5 формулыын-(снг)п- соокhal i/^уа-ву/ч, y-{t jvxцл.га^'10

Способ получения трициклических соединенийизобретение относится к области получения новых три'циклических соединений с новым расположением заместителей, обладаюш,их фармакологической активностью.описывается основанный на реакции галогенциклического соединения с аминосоединением способ получения трициклических соединений общей формулыдо пяти атомов углерода; а—^в — радикалы .—n = c= или r"—сн—сн—, где r" имеет указанные значения.способ заключается в том, что соединение 5 формулыын-(снг)п- соокhal i/^уа-ву/ч, y-{t jvxцл.га^'10

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е 333763

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Саюв Соеетаких

Соииалиатичеаттих

Реопублие

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента ¹

Заявлено 12.VI.1970 (№ 1450479/23-4) Ч. Кл. С 070 93/42

С 07d 87/54

С 07d 53/02

С 07d 41/08

Приоритет 20.VI.1969, № 31285, Великобритания

Комитет по делам иеооретеиий и открытий ари Саеете Миииатоае

СССР

Опубликовано 21.111.1972. Бюллетень ¹ 11

Дата опубликования описания 16Л .1972

УДК 547.891 891.1 2.07 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Шарль Мален, Моник Дено и )Кан-Клод Пуанян (Франция) Иностранная фирма

«Сьянс-Юньон э К, Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль» (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относится к области получения новых трициклических соединений с новым расположением заместителей, обладающих фармакологической активностью.

Описывается основанный на реакции галогенциклического соединения с аминосоединением способ получения трициклических соединений общей формулы

NH — (CH ),—,COOR ! где п=1 — 11; R — водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил, содержащий от одного до пяти атомов углерода; X u

Y могут иметь одинаковые или различные значения — водород, атом галогена, прямой или разветвленный низший алкил, содержащий до пяти атомов углерода, группа — OR, -SR, — $ОЯ, в которой R — алкил, содержащий до пяти атомов углерода, трифторметил, нитро- или цианогруппа; Z — атом кислорода, атом серы, окись или двуокись серы или группы =СНОН, — СΠ—, =NR", =CHR", в которых К" — водород, низший алкил, разветвленный или неразветвленный, содержащий до пяти атомов углерода; А —  — радикалы — N = С = или R" — СН вЂ” СН вЂ”, где R" имеет указанные значения.

Способ заключается в том, что соединение

5 формулы где А — В, У, Х, Z имеют указанные значения, 15 подвергают взаимодействию с аминоэфиром общей формулы Н К вЂ” (СН2)п — COOR> где К, и имеют указанные значения, в присутствии кислотосвязывающего агента.

Получаемый продукт в случае, если R—

20 низший алкил, подвергают гидролизу общеизвестным способом, например путем обработки щелочным или кислым водно-спиртовым раствором.

Процесс предпочтительно вести в среде ор25 ганического растворителя при температуре от

20 до 100 С. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли.

Некоторые производные можно разделить на

333763 стереоизомеры или на оптические антиподы общеизвестными приемами.

В качестве растворителя в данном процессе используют обычно спирт, нитрометан, ацетонитрил или апротонный растворитель, например диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилтрифосфорамид.

В качестве акцептора кислоты можно использовать либо избыток используемого аминоэфира, либо третичный амин, либо карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла.

Гидролиз полученного эфира ведут в кислой или щелочной среде. Причем выбор среды зависит от стойкости гетероциклического или гомоциклического кольца.

Изобретение иллюстрируется примерами.

За исключением некоторых случаев в ходе проведения всех .экспериментов температуру плавления продуктов определяют с применением блока Кофлера. В действительности указанные температуры представляют собой температуры разложения, процесс определения которых оказался менее точным.

Пример 1. Гемигидрат 8-трифторметил(Ы)-дибензо-(1,4) - оксазепин-11-ил-7 - аминоэнантовой кислоты

21 г о-(4-трифторметил-2-амино)-фенилоксибензоатметила подвергают нагреванию в токе азота при температуре от 200 до 220 С в течение 7 час. В результате этого получают

18,6 г 8-трифтор метил-(Ы)-дибензо-(1,4)-оксазепин-11-она, представляющего собой сырой продукт, температура плавления которого находится в пределах от 245 до 250 С.

После этого в 130 мл хлорокиси фосфора, который подвергают предварительно двукратной перегонке, добавляют 16,4 г указанного оксазепинона. Далее в приготовленную таким образом смесь добавляют 5 мл диметиланилина и смесь подвергают нагреванию в условиях интенсивного испарения с применением обратного холодильника в течение 4 час при непрерывном перемешивании. Затем конечную массу подвергают выпариванию до сухого состояния. Полученный остаток вновь растворяют в серном эфире, После этого эфирную фазу быстро промывают водой и сушат. После выпаривания получают 16 г 8-трнфторметил-11хлор-(Ь,1)-дибензо-(1,4)-оксазепина, который представляет собой сырой продукт.

Затем в смесь 13,7 г 8-трифторметил-11хлор-(ЬЯ-дибензо-(1,4)-оксазепина, который получают, как указано, с 50 ял сухого нитрометана добавляют в виде одной порции 16 г

7-аминогептанатэтила, который непосредственно перед этой операцией подвергают двукратной перегонке. При этом происходит самопроизвольное нагревание реакционной смеси до температуры 35 — 40 С. Непрерывное перемешивание продолжают в течение 1 час, в результате чего температура реакционной смеси понижается до комнатной, после чего смесь выдерживают в спокойном состоянии в течение 15 час. Далее из полученной смеси

1О

65 путем выпаривания в вакууме удаляют растворитель. Остаток экстрагируют хлороформом и водой. После этого хлороформенный слой несколько раз промывают водой. Растворитель затем удаляют одновременно с водой, в результате чего получают 17,5 г 8-трифторметил-(Ы)-дибензо-(1,4)-оксазепин-11 - ил7-аминогептанатэтила, содержание чистого продукта в котором, определяемое по дозированию при титровании хлорной кислоты в среде уксусной кислоты, составляет 95О/О.

После этого 17 г полученного сложного эфира прибавляют в 40 л л 1 н. раствора гидрата окиси натрия и 80 ял этилового спирта.

Далее приготовленную смесь подвергают нагреванию в условиях интенсивного испарения с применением обратного холодильника в течение 30 мин. Затем удаляют путем выпаривания в вакууме растворитель и остаток подвергают экстрагированию 100 мл воды, после чего полученный раствор подвергают экстрагированию серным эфиром. После этого водную фазу подкисляют добавлением 40 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Органическую кислоту, которая при этом осаждается в виде маслоподобного продукта, экстрагируют серным эфиром. Затем эфирную фазу промывают водой, сушат и подвергают выпариванию. В результате этого получают 11,8 г 8-трифторметил-(Ь,1)-дибензо-(1,4)-оксазепин-11 - ил - 7аминоэнантовой кислоты в виде ее гемигидрата, температура плавления которой (мгновенная температура плавления) составляет 90 С, а содержание чистого вещества равно 98,5 /о.

Эту кислоту можно перекристаллизовать из бензола. Кислота находится в виде гемигидрата, который стоек на воздухе; безводный продукт гигроскопичен, вследствие чего на открытом воздухе эта кислота быстро превращается в гемигидрат. ,Пример 2. Хлоргидрат-8-нитро-(Ы)-дибензо-(1,4)-тиазепин-11-ил-7 - аминоэнантовой кислоты

К 80 л л хлорокиси фосфора и 3 мл диметиланилина добавляют 12 г 8-нитро-(Ы)-дибензо-(1,4)-тиазепин-11-она, температура плавления которого (определена в соответствии с .микрометодом Кофлера) находится в пределах от 300 до 303 С, причем продукт плавится с одновременной сублимацией, После этого приготовленную таким образом смесь подвергают нагреванию с использованием обратного холодильника в условиях интенсивного испарения в течение 5 час при непрерывном перемешивании. Продукт медленно р астворяется с выделением газообразного хлористого водорода. По истечении времени нагревания (с применением обратного холодильника) испаряют в вакууме избыточное количество хлорокиси фосфора. Далее остаток промывают водой, а затем сушат в вакуумном сушильном ,шкафу или эксикаторе, из которого откачивают воздух. Таким образом получают 12,2 г

8-нитро-11-хлор-(Ы)-дибензо- (1,4) - тиазепина, температура плавления которого находится в

333763 пределах от 145 до 146 С, причем после перекристаллизации указанного конечного продукта из нитрометана его температура плавления (определена в соответствии с микрометодом

Кофлера) находится в пределах от 146 до

147 С.

После этого аналогично способу, описанному в примере 1, с использованием в качестве исходного продукта 6,7 г 8-нитро-11-хлор-(ЬЯдибензо-(1,4)-тиазепина получают 8,7 г 8-нитро-(Ь,1)-дибензо-(1,4)-тиазепин-11-ил -7 - аминогептанатэтила, температура плавления которого после его перекристаллизации из нитрометана находится в пределах от 97 до 98 С.

Далее 7,4 г полученного таким образом сложного эфира подвергают омылению с использованием для этого 18 мл 1н, раствора гидрата окиси натрия и 50 мл этилового спирта. Затем приготовленную таким образом конечную смесь подвергают нагреванию с при20

Таблица 1

Фориа выделяемого конечного продукта

Температура, плавления продукта, С

CI-8

7-CI

Н

8-С!

8-СНз

8-оксиметил

О

О

О

О

О

О

О

Свободная кислота

Свободная кислота

Н

Н

2-CI

З-CI

4-CI

Н

70 (мгновенная)

110 (мгновениая)

190 (мгновенная)

110 (мгновенная)

140 (мгновенная)

80 (мгновенная)

100 (мгновенная)

100 (разложение) Хлоргидрат

Свободная кислота

То же

Гемигидрат свободной кислоты

8-БОа-СНз

8-F

То же

О

Н

Н! 10 (мгновенная)

50 (разложение) Моногидрат свободной кислоты

7-тр и фторметил

8-NC

Свободная кислота

Н

О

123

Гемигидрат свободной кислоты

100 — 102 (мгновенная) Свободная кислота

То же

Хлоргидрат

То же

Свободная кислота

То же

Гемигидрат натриевой соли

П р и и е ч а и и я; 1) А —  — везде группа — И=С=, 2) Х вЂ” везде Н.

Пр имер 24. Хлоргидрат 11-оксо-(b,е)-дибензо-6-азепинил-6-аминокапроновой кислоты

Смесь 44,6 г 5,6-дигидро-6,11-морфантидиндиона, 13 мл диметиланилина и 300 мл хлорокиси фосфора, предварительно перегнанной, 25 нагревают с обратным холодильником в услоО

О

S

БОа

ЯОа

NH

N — СН.

2-С!

2-С!

2-С!

Н

2-С!

Н

Н

8-С!

Н

8-CI

8-CI

8-CI

8-CI

15 менением обратного холодильника в условиях интенсивного испарения в течение 15 мин, после чего реакционную смесь подвергают выпариванию в вакууме до сухого состояния, а остаток экстрагируют водой. После этого водную фазу подкисляют путем добавления избыточного количества соляной кислоты. Конечный осадок отжимают, промывают незначительным количеством охлажденной льдом воды и подвергают перекристаллизации из

90 мл 20%-ного раствора этилового спирта.

Таким образом получают 5 г хлоргидрата 8нитро-(Ы)-дибензо-(1,4)-тиазепин-11 - ил-7-аминоэнантовой кислоты, температура плавления которого 170 С.

Аналогично приведенным примерам 1 и 2 получают предлагаемые соединения, заместители в молекулах которых и температуры плавления которых приведены в табл. 1.

100 (разложение)

131 †1

200 (мгновенная)

220 (мгновенная)

160 (мгновепная) !

94 (мгновенная)

130 (мгновенпая)

150 (разложение)

200 (разложение) виях интенсивного испарения в течение 4 час

30 мин.

После этого указанную реакционную смесь выпаривают до сухого состояния в вакууме, а полученный таким образом остаток подвергают экстрагированию водой, охлажденной

333763

Таблица 2

Температура плавления конечного продукта, С

Форма выделяемого конечного продукта

А — В

Z — N=C

=С=О

=С=О

=С=О

=С=О

Н

Н

Н

2-С!

2-С1

СгНг

СгНг

100 †1

114 †1

116 †1

120 (мгновенная) Свободное основание

С=

Гемигидрат хлоргпдрата

Свободная кислота

Хлоргидрат

— N=

†N ††C†=

СгНг льдом, с последующим быстрым экстрагированием хлороформом. Хлороформовый раствор затем промывают соляной кислотой с последующей промывкой водой. Далее органическую фазу сушат и затем подвергают выпариванию досуха при пониженном давлении.

Таким образом получают 26 г 6-хлор-11-оксо(Ь,е)-дибензоазепина в виде неочищенного продукта, температура плавления которого находится в пределах от 109 до 110 С.

После этого в суспензию 14,45 г 6-хлор-11оксо-(b,е)-дибензоазепина, который представляет собой сырой продукт, полученный, как описано выше, в 113 мл сухого нитрометана, добавляют раствор 19,7 г свежеперегнанного

6-аминокапронатэтила в 24 мл сухого нитрометана. Таким образом проводят слабоэкзотермическую реакцию при растворении хлорсодержащего производного. Конечную массу затем выдерживают в спокойном состоянии в течение ночи с последующим ее выпариванием досуха при пониженном давлении.

Полученный в результате этого остаток неоднократно экстрагируют водой. Таким образом получают неочищенный продукт, температура плавления которого находится в пределах от 99 до 100 С, содержание в нем чистого конечного продукта (определяют титрованием путем дозирования хлорной кислоты в среде, предварительно подкисленной уксусной кислотой) составляет 99 о о.

Пример 29. Хлоргидрат правовращаюшей — левовращающей 8-метокси-(а,d)-дибензо10-циклогептадиенил-7-аминоэнантовой кислоты

В 15 г 8-метокси-(а,d)-дибензо-10-циклогептадиенона, который находится в виде суспензии в 100 мл метилового спирта, отдельными порциями в условиях непрерывного перемешивания добавляют 2,4 г боргидрида натрия.

В результате этого протекает очень высокоэкзотермическая реакция и происходит растворение кетона. После этого реакционную смесь подвергают нагреванию в течение 1 час с ооратным холодильником в условиях интенсивного испарения, а затем оставляют в спокойном состоянии в течение ночи. Далее эту реакционную массу разоавляют 200 мл воды, экстрагируют хлороформом, промывают водой, сушат и выпаривают с целью удаления растворителя. В результате этого полу. чают

13,6 г сырого продукта, после перекристаллиПосле последующей пер екристаллизации указанного продукта из 150 мл этилового спирта получают 16,5 г 11-оксо-(Ь,е)-диоензоб-азепинил-6-аминокапронатэтила, температура плавления которого находится в пределах от 100 до 101 С. Далее 8 г перекристаллизованного таким образом сложного эфира добавляют в 30 мл 2 н. раствора соляной кислоты. Затем указанную реакционную смесь подвергают нагреванию в течение 30 мин с обратным холодильником в условиях интенсивного испарения. После этого отфильтровыBBIoT легкий нерастворимый продукт, который представляет собой 6,11-морфантидиндион, температура плавления которого составляет приблизительно 260 С. Полученный таким образом фильтрат далее выпаривают досуха в течение очень небольшого промежутка времени и остаток затем перекристаллизовыва!от из ацетонитрила. В результате этого получают

5,2 г хлоргидрата 11-оксо-(Ь,е)-дибензо-б-азепинил-6-аминокапроновой кислоты, до некоторой степени гигроскопического продукта, мгновенная температура плавления которого

25 находится в пределах от 134 до 136 С.

Пример ы 25 — 28. Аналогично приведенному в примере 24 получают предлагаемые соединения, заместители в молекулах кото30 рых и температуры плавления которых приведены в табл. 2. зации которого из циклогексапа получают

11,7 г 8-метокси-(а,сЦ-дибензо-10-циклогептадиенола,температура плавления которого (определяют в соответствии с микрометодом Кофлера) находится в пределах от 85 до 86 С. После этого 10,5 г полученного таким образом циклогептадиенола в растворе в100мл хлороформа хлорируют, пропуская через него:поток сухого газообразного хлористого водорода. После коптактирования в течение ночи при отсутствии влаги растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. В результате этого получают 9 г 8-метокси-10-хлор-(а,d)) -ди46 бензоциклогептадиена, температура плавления которого находится в пределах от 96 до 99 С.

Температура плавления пробы такого продукта после ее перекристаллизации из циклогексана (определяют в соответствии с микрометодом Кофлера) находится в пределах от 98 до 102 С.

Далее к вышеуказанным 9 г хлорсодержа333763

5

Таблица 3

Температура плавления конечного продукта, С

Форма выделяемого конечного продукта

А — В

СН, СН вЂ” СН,— СН= — СН,— CH=

Н

Н

Н

Хлоргидрат

Хлоргидрат

180 †1 (мгновенная)

210 †2 (мгновенная) щего производного в 70 мл нитрометана в виде одной порции добавляют 12,5 г 7-амино-. гептанатэтила, который предварительно подвергают двойной перегонке в 18,5 лл нитрометана, после чего приготовленную таким образом смесь подвергают нагреванию при температуре 60 С в течение 1 час с последующим удалением нитрометана выпариванием при пониженном давлении.

Полученный остаток растворяют водой и серным эфиром. После этого эфирную фазу декантируют, промывают водой, сушат и подвергают выпариванию. Остаточный продукт представляет собой неочищенный 8-метокси(а,d)-дибензо-10-циклогептадиенил - 7 - аминогептанатэтил, содержание чистого вещества в котором составляет 80%.

Затем 9,4 г указанного сложного эфира, полученного выше, добавляют в 100 мл водного

Пример 32. Хлоргидрат правовращающей — левовращающей 2-хлор-10,11-дигидро(Ь,1)-дибензо-10-тиепинил — 7 - аминоэнантовой кислоты

К 10 г 7-аминогептанатэтила, который непосредственно перед этим подвергают дистилляционной перегонке, в 10 мл нитрометана добавляют 7,9 г 2,10-дихлор-10,11-дигидро-(Ы)дибензотиепина в 50 лл сухого нитрометана.

После этого приготовленную таким образом смесь выдерживают в течение 1 час в кипящей бане. При этом происходит постепенное растворение хлорсодержащего соединения.

Далее конечную реакционную смесь выдерживают в течение ночи в спокойном состоянии.

Затем легкую нерастворимую фракцию подвергают фильтрованию и удаляют растворитель путем выпаривания при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в серном эфире с последующей промывкой органического слоя несколько раз водой, после чего слой сушат и выпаривают DBcTBoðèòåëü.

В результате этого получают 11,5 г неочищенного 2-хлор-10,11-дигидро-(Ь,f) -дибензо-10-тиепинил-7-аминогептанатэтила, в котором солепжание чистого сложного эфира составляет

80%.

Далее 10 г полученного таким образом неочищенного сложного эфира подвергают омылению путем добавления в него 24,5 мл 1 н.

40 раствора соляной кислоты, после чего эту смесь нагревают в течение 3 час с обратным холодильником в условиях интенсивного испарения. После этого смесь выпаривают досуха в вакууме. Полученный при этом остаток растворяют в нагретом до температуры кипения ацетонитриле. Далее конечный продукт перекристаллизовывают из воды. Таким образом получают 4,5 г хлоргидрата правовращающей — левовращающей 8-метокси-(а,d)-дибензо-10-циклогептадиенил-7-аминоэнантовой кислоты, температура плавления которой (определяют в соответствии с методикой Кофлера) находится в пределах от 206 до 209 С.

Пр и мер ы 30 — 31. Аналогично приведенному в примере 29 получают предлагаемые соединения, заместители в молекулах которых и температуры плавления которых указаны в табл. 3. раствора гидрата окиси натрия и 50 мл этилового спирта. Затем конечную реакционную смесь нагревают в течение 1 час 30 мин с применением обратного холодильника в условиях интенсивного испарения с последующим удалением этилового спирта путем выпаривания в вакууме. После этого полученный остаток растворяют в воде. Далее водный раствор подвергают экстрагированию серным эфиоом, удаляют органический слой, а водный слой подкисляют путем добавления в него 1н. раствора соляной кислоты до момента достижения рН среды, равного 1. В результате этого в осадок выпадает смолистый продукт, который после этого экстрагируют хлороформом, а затем экстракт сушат и выпаривают пз него растворитель при пониженном давлении. Далее остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона с этиловым спиртом, в результате чего получают 5 г хлоргидрата правовращающей — левовращающей 2-хлор-10,11-дигидро(Ы)-дибензо-10-тиепинил - 7 - аминоэнантовой кислоты, температура плавления которой c0ставляет 178 С.

Пример ы 33 — 37. Аналогично приведенному в примере 32 получают предлагаемые соединения, заместители в молекулах которых и температуры плавления которых указаны в та бл. 4.

333763

Таблица 4

Форма выделяемого конечного продукта

Температура плавления конечного продукта, С

А — В

Х вЂ” сн,— сн =

Н

S 6

Гемигидрат свободной кислоты

140 †1 (микрометод

Кофлера)

220 (мгновенная)

218 — 220 (мгповенпая)

175 — 176

Сl-8

Cl-8

Н

Н вЂ” сн,— сн= — сн,— сн= — сн,— сн= — сн,— сн=

С1-2

ОСНз-2

CI-2

Н

Н

Н

S

S

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Хлоргидрат

Свободная кислота

60 (разложение) Предмет изобретения

На1 т-8 ()-х

-КЭ

Составитель С. Полякова

Техред Л. Богданова

Корректор Т. Миронова

Рсдактор Е. Хорина

Заказ 1025у10 Изд. № 397 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

1. Способ получения трициклических соединений общей формулы

Мн-(СН )„— СООК ! где п=1 — 11; R — водород, низший алкил, неразветвленный или разветвленный, содержащий от одного до пяти атомов углерода; Х и

Y могут иметь одинаковые или различные значения — водород, атом галогена, прямой или разветвленный низший алкил, содержащий от одного до пяти атомов углерода, группа — OR, — SR, — SOzR, в которой R — алкил, содержащий от одного до пяти атомов углерода, трифторметил, нитро- или цианогруппа;

Z — атом кислорода, атом серы, окись или двуокись серы или группы =СНОН, — СΠ—, = NR", = CHR", в которых R" — водород, низший алкил, разветвленный или неразветвленный, содержащий от одного до пяти атомов углерода; А —  — радикалы — N=С= или R" — СН вЂ” СН вЂ”, где R" имеет указанные значения, отличающийся тем, что соединение общей формулы где А — В, У, Х, Z имеют указанные значения, На1 — атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с эфиром общей формулы

Н N — (СНз),— СООТГ, где R и имеют указанные значения, в присутствии агента, связывающего кислоту, полученные при этом продукты отбирают или подвергают гидролизу общеизвестным способом, например путем обра20 ботки водно-спиртовым раствором щелочи или кислоты, с последующим выделением продуктов известными приемами в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя,