Способ получения б-(а-азидофторфениллцетамидо)- - пенициллановой кислоты

Способ получения б-(а-азидофторфениллцетамидо)- - пенициллановой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОЛИ САН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

333764

Сова Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 99/14

Заявлено 21.111.1969 (№ 1313875/23-4) Приоритет 22.1П.1968, № 14055/68, Великобритания

Опубликовано 21.111.1972. Бюллетень № 11

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547,789.07(088.8) Дата опубликования описания 4.VIII.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Бертил Аке Екстрем и Берндт Олоф Харальд Шеберг (Швеция) Иностранная фирма

«Акциеболагет Астра» (Швеция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧ ЕНИЯ 6-(а-АЗИДОФТОРФЕН ИЛА ЦЕТАМИДО)-ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в качестве антибактериальных веществ, то есть в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 6- (c.-азидофенилацетамидо) -пенициллановой кислоты путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты азидофенилацетилхлоридом в среде органического растворителя.

Продукты выделяют известным способом.

Известно, что 6-(а-азидофенилацетамидо)пенициллановая кислота обладает превосходpûìè антибактериальными свойствами, а введение атома хлора в боковую цепь этого соединения повышает его активность. Однако применение хлорзамещенных указанных пенициллинов затруднено, так как эти соединения активно связываются с сывороткой (протеинами). И в результате лишь 2 — 3,5% хлорзамещенного пенициллина остается в активной форме.

Предложен способ получения 6-(а-азидофторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты.

Полученные соединения обладают повышенной фармакологической активностью по сравнению с незамещенными пенициллинами и лишены недостатков, свойственных для хлорзамещенных Heíèöè tëèïîâ.

Способ заключается в том, что б-(а-азидофторфенилацетамидо) -пенициллановую кис5 лоту или ее реакционноспособное производное, такое, как моно-, ди-, три- низшее алкилсилильное, три-низшее алкилстанильное, трифенилстанильное производное, подвергают ацилированию производным общей формулы

CH- C0-Х

l 13 где Х вЂ” галоид, оксигруппа, остаток азида

15 кислоты, гетероциклического амина, смешанного ангидрида.

Процесс ведут в присутствии агента., связывающего кислоту, если Х вЂ” галоид, или в присутствии соединения, способно|о образовы20 вать амид, при внесении его в смесь кислоты и амина, например карбодиимида, если Х— оксигруппа, В случае, если применяют в качестве исходного продукта силильное tiли станильное про25 изводное б-аминопенициллановой кислоты, то после окончания реакции ацилирования полученный продукт гидролизуют известными приемами. Процесс желательно вести в среде

333764

3 органического растворителя или в воде. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.

Пример 1. 5,9 г (0,08 моль) а-азидо-мфтор фен илуксусной кислоты растворяют в

25 мл трихлорэтилена и обрабатывают 5 час при 65 С 5,5 г (0,046 моль) тионилхлорида.

Растворитель отгоняют под вакуумом, а избыток тионилхлорида удаляют обработкой реакционной массы свежим растворителем (ЗХ5 мл), который также отгоняют под вакуумом.

Остаток растворяют в 30 мл сухого эфира и прикапывают при перемешивании в раствор

6,5 г (0,03 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 125 мл 75О/о-ного диоксана (до рН около 7) 2 н. едкий натр. Затем реакционную массупромывают эфиром, подкисляют дорН2 и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и после добавления воды экстрагируют 30 мл раствора бикарбоната калия до нейтральной среды водной фазы. После вымораживания водной фазы получают калиевую соль а-азидо-м-фторбензилпенициллина (10 г 73 /о-ной чистоты (проба с гидроксиламином) ); т. пл.

63,64 С.

Найдено, /о. .С 49,40; Н 3,26; F 9,85; N 21,6.

Вычислено, /о. С 49,23; Н 3,10; Г 9,74;

N 21 — 53, Получено соединение бром-м-фторфенилуксусной кислоты реакцией с амидом натрия в

95О/о-ном ацетоне в присутствии карбоната натрия, т. пл. 65 С.

Найдено, /о. С 41,07; H 2,56; Вг 34,2;

F 8 — 33.

Вычислено для CqH

Н 2,60; Br 34,29; F 8,15.

Это соединение тормозит рост (размножение) Staph aureus в концентрации 0,01мкг/мл.

Пример 2. Получение 6-((— ) -а-азидо-мфторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты.

А. Левовращающий энанитиомер а-азидо-мфторфенилуксусной кислоты (2,6 г или 0,0136 моль) в 15 мл трихлорэтилена обрабатывают

5 час при 65 С 2,5 г (0,021 моль) тионилхлорида. Растворитель отгоняют под вакуумом, а избыток тионилхлорида удаляют обработкой остатка свежим растворителем (3X5 мл), который также отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 30 мл сухого эфира и прикапывают при перемешивании в охлаждаемую льдом смесь 2,94 г (0,0136 люль) 6-аминопенициллановой кислоты в 125 мл 75%-ного диоксана, поддерживая рН около 7 добавлением 2 н. едкого натра.

Затем реакционную смесь разбавляют водой, промывают водой, подкисляют до рН 2 и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и экстрагируют 1 н. раствором бикарбоната калия (13 мл) до тех пор, пока водная фаза станет нейтральной, После вымораживания получают калиевую соль 6- ((— ) -а-азидо-м5

65 фторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты (3 г) 63 /о-ной чистоты (проба с гидроксиламином). При осаждении из смеси метанола и эфира получают продукт 65 /о-ной чистоты; () „ +157 (С 0,1, Н ).

Указанное соединение тормозит рост Staph

aureus при концентрации 0,03 мкг/мл.

Б. (†)-K-Азидо-и-фторфенилуксусную кислоту, (а), о †1,1 (С 0,9, этанол) получают при фракционной перекристаллизации псевдоэфедриновой соли рацемической а-азидо-м-фторфенилуксусной кислоты из смеси метанол — эфир.

Б. В растворе 200 г (0,885 моль) 95,6 /о-ной

6-аминопенициллановой кислоты в 15 л воды с рН 7 — 7,5 добавлением 5 н. едкого натра, приливают 7,5 л 4-метилпентанона-2 и рН доводят до 3 при помощи серной кислоты.

Приливают раствор (— ) -а-азидо-м-фторфенилацетилхлорида в трихлорэтилене (1,07 моль/кг; 914 г или 0,977 моль) при 8 — 11 С в течение 15 мик при энергичном перемешивании смеси, поддерживая рН около 3 добавленном 5 и. едкого патра. Перемешивают еще

20 минут и добавляют фильтрующее средство (целит), смеесь отфильтровывают. Извлекают органическую фазу, сушат над безводным сульфатом натрия, затем обрабатывают 532 мл

2 и. бутанольного раствора 2-этилкапроната натрия, После часового перемешивания отфильтровывают выпавший осадок, промывают тщательно 4-метилпентаноном-2, сушат в вакууме. Получают 245 г натриевой соли 6f (— ) -а - азидо-м-фторфенилацетамидо) - пениллановой кислоты, 93,1 /о чистоты (алкалиметрический анализ).

Часть продукта (10 г) перекристаллизовы-. вают из изопропанол — воды и получают продукт 94,1 /о чистоты, (а) +180 (С 0,25, Н О).

Пример 3, Получение 6-((+)-n-азидо-мфторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты.

Исходя из правовращающего энантиомера а-азидо-м-фторфенилуксусной, кислоты (2,6 г или 0,0136 моль) и повторив описанную в предыдущих примерах операцию, получают 4 г калиевой соли 6- ((+) -а-азидо-м-фторфениламида) -пенициллановой кислоты 58,3 /о-ной чистоты; (а) а +244 (С 0,1; Н;О).

Это соединение тормозит рост Staph aureus, при концентрации 0,06 мкг/мл. (+) -а-Азидо-м-фторфенилуксусную кислоту, (а) о +100,4 (С 0,25, этанол), получают фракционной кристаллизацией 1-эфедриновой соли рацемической а-азидо-м-фторфенилуксуснойкислоты из смеси этилацетата (серный эфир) и петролейного эфира.

Пример 4. Получение а-азидо-о-фторбензилпенициллина.

Раствор 3,6 г (0,017 моль) п-азидо-о-фторфенилацетилхлорида в 5 мл сухого диоксана приливают по каплям к перемешиваемой и охлаждаемой льдом смеси 4,5 г (0,02 моль)

6-аминопенициллановой кислоты в 50 мл 75О/д333764

65 ного диоксана, поддерживая рН при 6,5 автоматической подачей 2н. едкого натра. По прекращении добавления едкого патра реакционный раствор промывают эфиром, подкисляют до рН 2 и трижды экстрагируют эфиром.

Объединенные эфирные фракции промывают водой и после добавления воды экстрагируют

1 н. бикарбонатом калия, пока водная фаза не станет нейтральной. Последнюю сушат вымораживанием и получают калиевую соль а-азидо-о-фторбензилпенициллина (5,0 г)

64%-ной чистоты (проба с гидроксиламином).

Это соединение ингибирует рост Staph

aureus при концентрации 0,03 мкг/мл. к-Азидо-о-фторфенилуксусную кислоту, т. пл.

53 — 54 С, получают из соответствующей а-бромкислоты реакцией с азидом натрия в

95%-ном ацетоне в присутствии карбоната натрия.

Найдено, %: С 48,88; Н 3,60; Г 9,68; N 21,38.

Экв. вес. 197.

Вычислено для CsHeFNsO, %: С 49,28;

Н 3,10; 9,74; N 21,53. Экв. вес. 19,5.

Кислоту переводят в хлорангидрид реакцией с тион илхлор идом п р и 80 С в течение

45 мин.

Пример 5. Получение а-азндо-и-фторбензилпенициллина.

А. 13,3 г (0,062 моль) а-азидо-и-фторфенацетилхлорида приливают по каплям в перемешиваемую и охлаждаемую льдом смесь из

6-аминопенициллановой кислоты (16,2 г или

0,075 моль) в 350 г 75%-ного диоксапа, поддерживая рН около 6,5 путем автоматической подачи 2 н. едкого патра. По прекращении поглощения едкого патра реакционный раствор промывают эфиром, подкисляют до рН 2, дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и экстрагируют 2 н. едким патром пока водная фаза не станет нейтральной. Ее сушат вымораживанием и получают 21,5 г натриевой соли а-азидо-и-фторбензилпенициллина 78%ной чистоты.

Это соединение тормозит (ингибирует) рост

5laph aureus, в концентрации 0,06 мкг)ил. а-Азидо-п-фторфенилуксусную кислоту, т. пл. 63 — 64 С получают из соответствующей п-бромкислоты обработкой азидом натрия в

95%-ном ацетоне в присутствии бикарбоната натрия.

Найдено, I;: С 49,14; Н 3,52; F 9,61; N 21,30.

Вычислено для С8Н„ГХ;Ог, %: С 49 24;

Н 8,10; F 9,74; N 21,53.

Хлорангидрид т. кип. 121 — 122 С (8 мм рт. Ст.) получают обработкой кислоты тионилхлоридом.

Б. Раствор 1,1 г (0,005 моль) б-аминопенициллановой кислоты в 50 мл сухого метиленхлорида обрабатывают 1 г (0,01 моль) триэтиламина и перемешивают в течение 1 час на ледяной бане. Приливают раствор 1,25 г (0,004 моль) а-азидо-и-фторфенилацетата и-нитрофенила (нитрофениловый эфир фторфенилуксусной кислоты) в 10 мл сухого мети25

60 ленхлорида и перемешивают 20 tac без охлаждения. Реакционную смесь дважды промывают разбавленной серной кислотой до рН

2 и затем водой. Органический слой экстрагируют разбавленным раствором едкого натра пока рН водной фазы достигает 6,3. Водный раствор отделяют и промывают эфиром, выларивают под вакуумом при 30 С, получают

1,25 г натриевой соли а-азидо-и-фторбензилпенициллина 66%-ной частоты (проба с гидроксиламином) . и-Нитрофениловый эфир и-азидо-и-фторфенилуксусной кислоты получают обработкой и-азидо-п-фторфенилуксусной кислоты в метиленхлориде (хлористом метилене) и-нитрофенилом в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

В. 1 г и-азидо-и-фторфепилуксусной кислоты (0,005 моль) в 30 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают и обрабатывают 0,9 г (0,0055 моль) N,N -карбонилдиимидазола и выдерживают 1 час при 50 С. После охлаждения до комнатной температуры вносят диметилсилильное производное 6-аминопенициллановой кислоты в этилацетате (полученное нижеописываемым способом) и продолжают перемешивать в течение 2 час. Затем приливают 50 л л воды и доводят рН до 7. Смесь промывают эфиром, водную фазу подкисляют до рН 2, и дважды экстрагируют эфиром.

Объединенные эфирные экстракты промыва|от водой и затем экстрагируют 1 н. раствором бикарбоната калия, пока водная фаза не станет нейтральной. Последнюю выпаривают и получают 1,8 г калиевой соли и-азидо-и-фторбепзилпенициллина 63% -ной чистоты (проба с гидрокснламином) .

Диметилсилильное производное 6-аминопеницнллановой кислоты получают следующим образом.

В суспензию 1,1 г (0,005 моль) 6-аминопенициллановой кислоты в 30 л л сухого этилацетата приливают 1,5 г (0,015 моль) триэтиламина при перемешивании и 80 С, затем раствор 0,65 г (0,005 л оль) в 5 мл сухого этилацетата. Через 5 AtuH. отфильтровывают выпавший осадок без доступа влаги, фильтрат охлаждают до комнатной темпсратуры и используют непосредственно для вышеописанного синтеза.

Г. 1 г (0,005 моль) а-азидо-п-фторфенилуксусной кислоты и 0,5 г (0,005 моль) триэтиламина в 10 л л сухого диметилформамида перемешивают при — 10 С и прикапывают раствор 0,54 г (0,005 моль) этилхлорформиата в

50 мл сухого эфира. Через 10 мин после прикапывания раствора приливают раствор 2,1 г (0,011 моль) триэтиламина 10 мл воды и продолжают перемешивать 2 час без охлаждения. Реакпионную смесь промывают эфиром, подкисляют до рН 2 и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и экстрагируют 1 н. раствором бикарбоната калия до нейтрализации водной фазы. Упаривают последнюю под ва333764 куумом при комнатной температуре и получают калиевую соль а-азидо-п-фторбензилпенициллина (1,7 г) 53 /о-ной чистоты (проба с гидроксиламином).

Д. Перемешиваемый и охлаждаемый льдом раствор 1 г (0,005 лоло) а-азидо-п-фторфе«илуксусной кислоты в 15 мл сухого двуххлористого метилена обрабатывают охлаждаемым льдом раствором 2,5 г (0,005 мало) три-нбутилового эфира 6-аминопе«ициллаповой кислоты в 15 м,г сухого двуххлористого метиле«а, а затем охла>кдаемым льдом раствором

1,03 г (0,005 мо.гь) дициклогексилкарбодиимида в 7 мл сухого двуххлористого метилена.

Перемешивают в течение ночи при +4 С. Затем приливают 50 м,г этилацетата и смесь отфильтровывают. Фильтрат перемешивают в

55 мл воды и доводят рН до 6.5 в течение

10 мин, отфильтровывают, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха.

Остаток переосаждают из смеси бензол— петролейного эфира и получают 2,1 г продукта, который растворяют в 2,5 мл сухого диметилформамида и обрабатывегоò в течение

30 мин 0,46 г тиофенолята калия. Смесь выливают в сухой эфир, при перемсшивании, выпадает осадок калиевой соли а-аз«до-и-фторбензилпенициллина (1,2 г) 79 /р-ной чистоты (проба с гидроксиламином).

1 г а-азидо-п-фторфенилукусусной кислоты (0,005 моль) в 25 мл сухого гетрагидрофура«а перемешивают и охлаждают при температуре от минус 20 до минус 30 С и по каплям приливают 0,75 г хлорокиси фосфора (0,005 моль) и затем 0,5г триэтиламина (0,005моль), причем, и хлорокись и триэтиламин в виде раствора в нескольких мл сухого тетрагидрофурана. Затем приливают раствор триметилсилилового производного б-АРА в 20 мл тетрагидрофурана и 0,5 г (0,005 моль) триэтиламина и продолжают перемешивать в течение

2 час сначала в интервале or — 10 до — 20 С, а под конец реакции при 0 С. После добавления воды и доведения рН до 7 смесь промывают эфиром, подкисляют до рН 2 и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и экстрагируют

1 н. раствором бикарбоната калия до тех пор, пока водная фаза не станет нейтральной. Последнюю упаривают под вакуумом при комнатной температуре и получают 1,7 г калиевой соли а-азидо-п-фторбензилпенициллина, 39 О/Оной чистоты (проба с гидроксиламином).

Триметилсилильное производное 6-аминопенициллановой кислоты получают следующим образом.

1,1 г (0,005 мо гь) 6-аминопенициллановой кислоты обрабатывают 3,6 г (0,025 моль)

N-триметилсилилдиэтиламином при 80 С, образующийся диэтиламин непрерывно отгоняют. Через 30 мин избыток триметилсилилдиэтиламина отгоняют под вакуумом, а остаток растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана и используют в вышеоппсанной реакции, 5

З5

8

Пример 6. Получение 6- ((— ) -а-азидо-ифторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты.

Раствор 4,7 г (0,024 моль) леговращающего эпантиомера а-азидо-и-фторфенилуксусной кислоты в 20 мл трихлорэтиле«а обрабатывают 2,5 час при 65 С 4,4 г (0,037 моль) тионилхлорида. Растворитель и избыток тионилхлорида упаривают под вакуумом, остаток растворяют в 20 мл сухого эфира и по каплям приливают к перемешиваемой и охлаждаемой льдом смеси из 7,8 г (0,036 моль) 6-аминопенпциллановой кислоты и 75 мл 75О/о-ного диоксана, поддер>кивая рН около 7 при помощи 2 н. раствора едкого натра. Затем смесь разбавляют водой, промывают эфиром, подкисляют до рН 2 и четырежды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой и экстрагируют 1 н. раствором бикарбоната калия пока водная фаза не станет нейтральной.

Последнюю сушат вымораживанием и получают 6,5 г калиевой соли 6-((— )-n-азидо-пфторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты 78 /о-ной частоты (проба с гидрооксиламином).

Зтот продукт тормозит рост Staph aureus при концентрации 0,01 мкг/мл. Перекристаллизацией из смеси изопропанол-эфира получают продукт 86 /о-ной чистоты; (а) „о +163 С (0,25, Н>О) . (— ) -а-Азидо-п-фторфенилуксусную кислоту, (а),о — 111 0,25 (этанол), получают фракционной кристаллизацией эфедриновой соли рацемической а-азидо-п-фторфенилуксусной кислоты.

Пример 7. Получение 6- ((+) -а-азидо-пфторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты.

Описанным в примере 6 способом и исходя из правовращающего энантиомера а-азидо-пполучают 5,5 г калиевой соли 6-((+) -а-азидофторфенилуксусной кислоты (3,9 г 0,02 моль), и-фторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты 70О/о-ной чистоты (проба с гидроксиламином), (а) +279 (0,25, НгО).

Продукт тормозит рост 5/aph aureus npu кон центр а ци и 0,03 мкг/мл. (+) -а-Азидо-п-фторфенилуксусную кислоту, (а) +110 (0,25, этанол) получают фракционной перекристаллизацией а-амфетаминовой соли рецемической а-ахидо-и-фторфенилуксусной кислоты.

Фармакологические испытания, тесты. Полученные в соответствии с приведенными примерами 6- (D-R-азидофенилацетамидо) -пенициллановой кислоты, а-м-азидо-м-хлорбензилпенициллин и а-азидо-п-хлорбензилпенициллин дают при фармакологических исслеедования результаты, приведенные в таблице.

Соединения обозначены следующим образом:

6- ((— ) -а-азидо-м - фторфенилацетамидо)пенициллановая кислота 1;

333764

Время, мин

5,2 11,8

16,4 18,4

16 21,9

21,3 25,9

23,2 20,9

19,4 24,9

15 120

180

19 20,4

26,3 25,7

23,9 24,3

19,8 18,7

16,8 17,8

15,5 15,3

11,9 11,0

7,3 8,6

9,6 11,6

11,4 25,0

11,6 21,5

8,7 16,7

7,7 14,9

6,4 9,7

5,4 10,7

5,0 7,2

15,8

16,2

12,2

9,7

8,2

7,6

7,6

5,8

Несвязанное вещество, о, Связь, Соединение

11,7

17,1

11,3, 18,2

14,3

16,1

12,7

15,1

2,0

3,5

88,3

82,9

88,7

81,8

85,7

83,9

87,3

84,9

98,0

96,5

П

П!

IV

VI

VII

VIII

IX

Время, час

0,125 0,008

О, 027

0,99 0,075

0,36

0,99 0,075

0,36

3,24 0,18

2,38

7,45 0,68

7,64

0,34 0,015

0,081

Соединение 1, мкг/мл

Ошибка

Соединение

VIII, мкг!мл

Ошибка

0,5

9,16 2,74

9,55

1,99 0,85 0,25 0,0032 0,0032 0,0098

CH- СО-Х !

9

6-((+)-а-азидо-м - фторфенилацетамидо)пенициллановая кислота I I а-азидо-м-фторбензилпенициллин, т. е. смесь 1 и II, полученная в соответствии с примером 1 из DZ-а-азидом-м-фторфенилуксусной кислоты, I I I;

6- ((— ) -а-азидо-п - фторфенилацетамидо)пенициллановая кислота IV;

6- ((+) -а - азидо-n - фторфенилацетамидо)пенициллановая кислота V; я-азидо-п-фторбензилпенициллин, т. е, IV u

V, полученный из DZ-

8 час. Концентрация после 8 час у соединения

1 значительно выше чем концентрация VIII после 6 час (P 0,05), Предмет изобретения

Способ получения 6- (а-азидофторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты, отличающийся тем, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее реакционноспособное производное, такое, как моно-, ди-, три-низшее алкилсилильное, три-низшее алкилстанильное, трифенилстанильное производное, подвергают ацилированию производным общей формулы

Концентрация в крови (мкг/мл) у мышей после введения через рот 200 мг пенициллина на 1 кг веса тела следующая.

Соединение

I I I V V VII VI I I Х

Концентрация в крови у человека.

20 Капсулы, содержащие по 1,300 мг натриевой соли 6- ((— ) -а-азидо-м-фторфенилацетамидо) -пенициллановой кислоты, вводили шести здоровым пациентам. Образцы крови брали через 0 5; 1; 2; 4; 6 и 8 час и анализирова25 ли на содержание пенициллина. Спустя три дня тем же людям в тех же условиях давали по 300 мг натриевой соли 6-(D-а-азидофенилацатамидо) -пенициллановой кислоты. Отмечены следующие концентрации в крови в мкг/мл

30 (при обычной ошибке для метода).

Разница между средними значениями двух соединений невелика при 0,5 и 1,0 час, но высокая концентрация в крови у фторпроизвод35 ного значительная (Р 0,01) после 2 и 4 час, и

45 где Х вЂ” галоид, оксигруппа, остаток гетероциклического амина, смешанного ангидрида, в присутствии агента, связывающего кислоту, если Х вЂ” галоид, или в присутствии соединения, способного образовывать амид, при вне50 сении его в смесь кислоты и амина, например карбодиимида, если Х вЂ” оксигруппа, полученные при этом продукты гидролизуют известными приемами, например водной кислотой в случае, если аминогруппа имеет силильный

55 или станильный остаток, и выделяют продукты известным способом в свободном виде или в виде солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

60 процесс ведут в среде органического растворителя или в воде.