Способ получения производных алканоламина

Способ получения производных алканоламина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

,.,;.-.«т. Х

ghW1"тема

ОП НИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 18.VI I.1969 (№ 1347116/1467749/23-4) М. Кл. С 0?с 91/06

С 07с 89, 00

Приоритет 18.VII.1968, № 34255/68, Великобритания

Комитет ло делам изобретений и открытий ори Совете Министров

СССР

УДК 54?.435.07(088.8) Опубликовано 05.V,1972. Бюллетень № 15

Дата опубликования описания 2.VI.1972

Автор изобретения

Иностранец

Лесли Гарольд Смит (В ел и кобр и тати!я j

Иностранная фирма

«Империал Кемикал Индастриз Лимитед> (Великобритания) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЬОДИЫХ АЛКАИОЛАМИНА

ОСН - CH0H — 6-1Г,. 13.1!,, Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе оксиаминосоединений, которые являются биологически а! тинными веществами и могут найти г1рименение в медицине.

Известен способ получения производных алканоламина, основанный на реакции восстановления соединения общей формулы где от — водород или алкильный радикал, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из числа гидроксильных, алкоксильных, арильных или арилоксильных радикалов; циклоалкильный или алкенильный радикал;

R2 — ацильный радикал;

R3 — алкильный радикал;

R4 и R.- могут быть одинаковыми или различными и представляют сооой атомы водорода или алкильные радикалы;

Кв — радикал, способный к гидрогенизации.

Однако в литературе отсутствуют све;!ения о получении производных алканоламина, имеющих заместители, положение которых в молекуле не фиксировано.

Предлагается способ получения производных алканоламина общей формулы

R2R5NCO

OCH-„- СНОН вЂ” СН,МВ!

Rq где R> — атом водорода пли алкпл, включающий до 6 углеродных атомов, который можст быть замещен гпдроксильной группой, фенилом или феноксплом, или циклоалкил, вклю15 чающий до 8 углеродных атомов;

R2 — атом водорода илп алкил, включающий до 4 углеродных атомов;

Кз — алКИЛ, ОКСИаЛКИЛ ПЛИ аЛКОКСИ 1, КаУК дый из которых включ",åò .,о 10 углеродных

20 атомов, или циклоалкил, включающий до 8 углеродных атомов, или арпл плп аралкпл, каждый из которых включает до 12 углеродных атомов и х!ожет быть замещен B аромати1еском ядре одним или большим числом заме25,стителей, таких как водород, алкил или алкоксил;

R4 — водород илн Галопд, или алканолах(ип, ароиламин, алкансульфонамид или аренсульфонамид, кажды11 из которь!х включает до 10

30 углерод!4I lx атс4мов, пли алкпл, включающий

337987

25 до 4 углеродных атомов, или ацил, включающий до 6 углеродных атомов, или нитрогруппа, или тиоалкил, алкоксич, каждый из которых включает до 5 углеродных атомов.

Способ заключается в том, что соединение обшей формулы

p,,ÂðÑ0

ОСН - CHOH — ОН 1ЧВ В

Rg где К» R, R> и К имеют указанные значения;

R: — ра.чика.ч, способный восстанавливаться в спирты под действием водорода (например, бензил), подвергают гидрогенизации в присутствии катализатора, например палладия на угле, в среде нейтрального разбавителя или растворителя, например этапола или водного раствора этанола. Этот процесс может ускоряться или завершаться в результате присутствия кислотного катализатора, например соляной или щавелевой кислоты, и может протекать при комнатной температуре и при атмосферном давлении. Разделение рацемического производного алканоламина на его оптически активные изомеры производят путем взаимодействия рацемических производных алканоламина с оптически активной кислотой, за которым следует фракционная кристаллизация диастереоизомерной смеси полученных таким образом солей из растворителя или разбавителя, например этанола, в результате чего оптически активное производное алканоламина выделяется в свободном состоянии из этой соли в результате обработки основанием.

В качестве пригодной для этого оптически активной кислоты можно назвать, например, (+) или (— ) 0,0-ди-п-толуолвинную кислоту.

Производные алканоламина, полученные в виде свободного основания, можно превратить в их соли в результате реакции с кислотой обычным способом.

Предлагаемые производные алканоламина, а также соли этих производных обладают фармакологической активностью и могут найти применение в медицине.

Пример 1. Смесь 1,25 ч. 1- (N-бензил-Nизопропиламино) - 3 - (4-этилкарбамоилфенокси)-2-пропанола, 50 ч. этанола, 2 ч. насыщенного эфирного раствора соляной кислоты и

0,5 ч. 5%-ного катализатора (палладия на угле) смешивают с водородом при комнатной температуре и при атмосферном давлении до тех пор, пока не прекращается потребление водорода.

Эту смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок разбавляют смесью 10 ч. водного раствора -"оляной кислоты и 25 ч. этилацетата. Слой этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок выкристаллизо30

65 вывается из ацетона. Таким образом получают

3-(4-этилкарбамоилфенокси) - 1 - изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 128 — 130 С.

1- (N-Бензил-N-изопропиламино) - 3- (4-этилкарбамоилфенокси) -2-пропанол, используемый в качестве исходного продукта, может быть получен следующим образом.

Смесь 2,6 ч. 1-хлор-3- (4-этилкарбамоилфенокси) -2- пропанола, 1,49 ч. N-бензил-N-изопропиламина и ЗО ч. и-пропанола нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Эту смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и осадок разбавляют смесью 25 ч. .водного 2 н. раствора соляной кислоты и 25 ч. этилацетата. Слой водного раствора соляной кислоты отделяют и подщелачивают водным

1 н. раствором гидрата окиси натрия и эту смесь двукратно экстрагируют порциями по

50 ч. этилацетата при каждом экстрагировании. Соединенные этилацетатные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок представляет собой 1-(N-бензилN-изопропиламино) - 3 - (4 - этилкарбамоилфенокси)-2-пропанол, который используют без последующей очистки.

Пример 2. Процесс, описанный в примере 1, повторяют с использованием соответствующего производного 1- (N-бензиламино) -3-фенокси-2-пропанола, полученного пз соответствующего амина и хлоргидрина, в качестве исходного материала, в результате получают соответствующее соединение.

Пр и мер 3. Раствор 1,5 ч. рацемического

3- (2 — хлор-4-этилкарбамоилфенокси) - 1 - изопропиламино-2-пропанола в 10 ч. этанола добавляют к раствору 1,9 ч. (+) О,О-ди-п-толуолвинной кислоты в 10 ч. этанола. Смесь выдерживают при минус 20 С в течение 48 час с последующей кристаллизацией. Смесь фильтруют из из этанола выкристаллизовывается твердый осадок. Полученный продукт имеет т. пл, 172 — 174 С (плавится с р азложением) . Выкристаллизованный твердый продукт разбавляют смесью 10 ч. водного раствора гидрата окиси натрия и 10 ч. этилацетата, фазу этилацетата отделяют, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха при пониженном давлении. Твердый осадок разбавляют смесью 6 ч. аллиламина и 12 q. петролейного эфира (с т. пл. 60 — 80 С) при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок снова разбавляют 6 ч. аллиламина и 12 ч. петролейного эфира (с т. кип. 60 — 80 С) в течение 15 мин.

Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Осадок разбавляют 5 ч. простого эфира и смесь фильтруют. Твердый осадок представляет собой (— )

3-(2-хлор-4-этилкарбамоилфенокси) - 1 - изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 122 — 124"С, (я) Р = — 13,0 (с=1,9% в водном растворе соляной кислоты).

337987

Предмет изобретения

Составитель Н, Нагорных

Редактор О. Кузнецова Техред Л. Богданова Корректор Т. Бабакина

Заказ 1632/9 Изд. Ке б94 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Процесс, описанный выше, повторяют точно таким же, но вместо (+) 0,0-ди-п-толуолвинной кислоты используют (— ) 0,0-ди-п-толуолвинную кислоту и вместо 10 ч. этанола — только 5 ч. Таким образом получают (+)

3-(2- хлор -4-этилкарбамоилфенокси - 1 - изопропиламино-2-пропанол, т. пл. 122 †1 С, (а)в21+13,2 (c=2,1о/о в водном растворе соляной кислоты).

1. Способ получения производных алканоламина общей формулы

R>RQC0

ОСН9 — СНОН вЂ” СН2%1Р1 4 где R> — атом водорода или алкил, включающий до 6 углеродных атомов, который может быть замещен гидроксильной группой, фенилом или феноксилом, или циклоалкил, включающий до 8 углеродных атомов;

R — атом водорода или алкил, включающий до 4 углеродных атомов;

R3 — алкил, оксиалкил, или алкоксил, каждый из которых включает до 10 углеродных атомов, или циклоалкил, включающий до

8 углеродных атомов, или арил или аралкил, каждый из которых включает до 12 углеродных атомов и может быть замещен в ароматическом ядре одним или большим числом заместителей, таких как водород, алкил или алкоксил;

К» — водород или галоид, или алканол5 амин, ароиламин, алкансульфонамид или аренсульфонамид, каждый из которых включает до 10 углеродных атомов, или алкил, включающий до 4 углеродных атомов, или ацил, включающий до 6 углеродных атомов, или ни10 трогруппа или тиоалкил, алкоксил, каждый из которых включает до 5 углеродных атомов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ВрусО

ОСНОВ- CH0H — СН2Хрч s

В4

1де R> К2 Кз H R4 имеют указанные значения;

R; — р адикал, способный под действием водорода восстанавливаться в спирты, подвергают взаимодействию с водородом в присутствии катализатора, например палладия на

25 угле, в среде органического растворителя, например этанола, с последующим выделением целевого продукта известным способом в виде основания или соли, 30 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полученный рацемат разделяют на оптически активные антиподы известным способом, например путем обработки рацемата оптически активной кислотой.