Патент ссср 340154

Патент ссср 340154

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Р, ь

О П И С А Н- И"-Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

340I54

Сова Советскиа

Социалистические

Республик

К,ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 21;Х..1970 (№ 1486910/23-4) М. Кл. С 07с 61/32

С 07с 69/74

Приоритет ОЗ,XI.1969, № 873603, 04,Ч! I 1.1970, № 60928, С ША

Комитет по делам азооретеиий и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 24Х.1972. Бюллетень № 17

УДК 547.514.481.07. . 547.514.481 26.07 (088.8) Дата опубликования описания 7,IX.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Фрэнк Гаррис Линкольн мл. н Джон Эдвард Пайк (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

Иностранная фирма

«Дзе Апджон Компани» (Соединенные Штаты Америки) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ИЛИ РАЦЕМИЧЕСКИХ 9сс-ГИДРОКСИКИСЛОТ ИЛИ ИХ ЭФИРОВ

0

II

- СН2- Y-(СН ))--С вЂ” ОН), ..Х- С- СН2-7-СН -СН1д)ф -О Н /, Н 0- Si(A)3

Изобретение относится к области получения аналогов простагландина Га, а именно оптически активных или рацемических 9 а-гидроксикислот или их эфиров, Указанные соединения находят широкое применение в фармакологии.

Известен способ получения оптическими активных или рацемических 9 а-гидрокси кислот или их эфиров, соответствующих формуле или ее зеркальному отображению. но

-сн - Y-(CHg) - с -он4

Х вЂ” С-СН2-Z- СН2-СН, 0H Й /, н он где Х вЂ” СН2СН2 или транс-CH=CH; Y u Z—

СН2СН или Х вЂ” транс-СН=СН вЂ”; Y — т1исСН=СН вЂ”; Z — СН2CH2 —, цис-CH=CH —;

RI — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, путем восстановления оптически активных или рацемических простагландинов Е.

При этом получают смесь изомеров Fn и Ер, С целью преимущественного получения изомера Fn предлагают способ, заключающийся в том, что восстановлению подвергают оптически активные или рацемические соединения соответствующие фор муле или ее зеркальному отображению, где Х, Y, Z имеют указанные выше значения, А — алкил

15 с 1 — 4 атомами углерода, фенил; фенил замещенный одним или двумя атомами фтора или хлором, или алкилом с числом атомов углерода 1 — 4 или аралкилом с числом атомов углерода 7 — 12, R> — водород или Si (А) з, 15 если R4 — Н, или RI — алкил, если R4 — алкил с 1 — 4 атомами углерода с последующим гидролизом, полученных при этом продуктов восстановления.

Согласно предлагаемому способу кислоту

20 простогландина Е (ПГЕ) или эфир простагландина Е(ПГЕ) превращают в силовые производные известными приемами.

Вследствие этого обе гидр оксильные группы ПГЕ, превращаются в группы Π— Si(A), 25 причем для достижения этого используется достаточное количество силилирующего агента с применением известных способов, Необходимые силилирующие агенты, используемые

340154 для этих целей либо известны, либо могут быть приготовлены известными способами. !

В случае, если реагирующим веществом является кислота ПГЕ, излишек силилирующего агента и увеличение времени обработки также превращает группу — СООН в — СОΠ— Si (А) 3.

Однако этерификация группы — СООН кислоты ПГЕ, — СОΠ— Si(A) необязательна.

Дисилилированные или трисилилированные промежуточные продукты ПГЕ, а также дисилилированные промежуточные продукты ПГЕ восстанавливаются с получением соответствующих силилированных промежуточных соединен|ий ПГЕ. Это восстановление выполняется путем применения известных способов, служащих восстановлению карбопильной группы кольца известных соединений типа ПГЕ.

В качестве восстановителей применяют металлические боргидриды, и особенно боргидриды натрия, калия и цинка.

Дисилилированные или трисилилированные промежуточные продукты ПГР и дисилилированные промежуточные продукты ПГР гидролизуют с получением соответствующих соединений: кислот ПГР и эфиров ПГР, соответственно. Этот гидролиз производят известным способом, который пригоден для получения из простых или сложных силиловых эфиров спиртов и карбоновых кислот, соответственно.

Смесь воды и достаточного количества органического растворителя, смешивающегося с водой для получения однородной гидролизной реакционной смеси, представляет собой пригодную реакционную среду. Добавление органической или неорганической кислоты в качестве катализатора ускоряет гидролиз. Температура частично определяет время, необход1имое для гидролиза. При употреблении смеси воды и метанола при 25 C нескольких часов обычно достаточно для гидролиза, а при 0 С гидролиз требует обычно нескольких дней.

Находящиеся в смесях кислота или эфир

ПГР а отделяют, если нужно, от кислоты или эфира ПГГ Р путем употребления известных способов. Для этого отделения пригодны способы, которые применяются для разделения известных смесей кислот и эфиров ПГРа и

ПГР Р, полученных путем прямого восстановления карбонильной группы соответствующих кислот или эфиров ПГЕ.

Пример 1. Метиловый эфир пр ос т а г л а н д и í à Р . (ПГР „).

Раствор ПГЕ (0,50 г) в 10 мл дихлорметана смешивают с избытком диазометана в растворе диэтилового эфира. После 20 мин стояния при 25 С реакционную смесь выпаривают досухости, и образовавшийся остаток метилового эфира растворяют в 25 мл безводного тетрагидрофурана. Соблюдая предосторожности против проникновения влаги, добавляют гексаметилдисилазан (5 льг) и триметилхлорсилан (1 мл), и образовавшуюся белую мутную жидкость отстаивают при 25 С в течение 16 час, затем смесь выпаривают при

65 частями добавляют раствор боргидрида нат50 С при пониженном давлении с целью получения из нее масла и твердого остатка. Затем в смесь дважды добавляют бензол (25 мл), после чего ее выпаривают при пони5 женном давлении. После этого остаток растворяют в 135 мл метанола и раствор охлаждают до 0 С.

Соблюдая предосторожности против проникновения влаги и продолжая охлаждение

l0 до 0 Ñ, в течение 2 мин добавляют раствор боргидрида натрия (0,50 г) в 25 мл метанола при — 5 С.

Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 10 мин при 0 С, затем добавляют 2 мл

1S ацетона и смесь перемешивают еще в течение

10 мин. Добавляют уксусную кислоту (0,8 мл) и смесь выпаривают при пониженном давлении до объема, равного 10 мл. Эту смесь затем разводят 25 лил насыщенного водного рар0 створа хлористого натрия и разведенную смесь трижды экстрагируют этилацетатом.

Смесь этилацетатных экстрактов высушивают и выпархивают. Остаток растворяют в 25 мл метанола и раствор разводят 10 мл воды.

Смесь оставляют стоять при 25 С в течение

16 час и затем концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола.

Получившийся остаток экстрагируют трижды этилацетатом. Смесь экстрактов высуши30 вают и выпаривают и остаток хроматографируют на 50 г силикагеля, последовательно элюируя 250 мл 50 /о-ного этилацетатавсмеси изомеров гексана, 250 мл 75 -ного этилацетата в смеси изомеров гексана 75 мл этилаце35 тата и 250 мл этилацетата, содержащего 10 /о метанола. Этилацетатные элюаты выпаривают с получением метилового эфира (0,375О/о).

Элюаты этилацетатметанола выпаривают с получением смеси метиловых эфиров проста40 гландина ПГР,. и ПГР@, содержащего 20 по весу метилового эфира ПГР „.

Пример 2. Метиловый эфир ПГР „.

Раствор ПГЕ (16,0 г) в 150 мл дихлорметана, смешивают с излишком диазометана в

45 растворе этилацетата. После 10 мин стояния прои 25 С к желтому раствору добавляют несколько капель уксусной кислоты для уничтожения избытка диазометана. Получившийся раствор выпаривают при пониженном давле50 нии и остаток метилового эфира растворяют в

300 мл безводного тетрагидрофурана. Соблюдая предосторожности для защиты от влаги, добавляют гексаметилдисилазан (50 мл) и триметилхлорсилан (10 мл), и получившуюся

55 смесь медленно перемешивают при 25 С в течение 20 час. Затем белую мутную жидкость выпаривают при 50 С и пониженном давлении до сиропной консистенции. В сироп дважды добавляют безводный бензол (200 мл), каж60 дый раз выпаривая при пониженном давлении. Затем остаток растворяют в 2500 мл предварительно о:;лажденного до 5 C метаноог ла. Получившийся раствор охлаждают до 0 С.

Затем в течение 10 мин прн перемешивании

340154

5 рия (46 г) в 2500 лл метанола, охлажденного до — 10 С, при повышении температуры реакционной смеси до 10 С, Потом всю смесь перемешивают еще в течение 10 лин при 10 С, добавляют 50 лл ацетона и еще раз перемешивают в течение 10 мин, Затем добавляют

75 мл уксусной кислоты и смесь выпаривают при пониженном давлении в температурном интервале от 40 до 50 С до объема, равного

1000 мл. Добавляют воду (200 мл) и смесь перемешивают при 25 С в течение 3 час. Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления метанола. Образовавшийся остаток четырежды экстрагируют этилацетатом. Смесь экстрактов промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сернокислым магнием и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве бензола и раствор хроматографируют на 1 кг силикагеля, смоченного 50 /о-ным этилацетатом в смеси изомеров гексана последовательно элюируя (А) 5 л 50 /о-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, 5 л

75О/о-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, (С) 2 л этилацетата, (D) 1 л этилацетата, (Е) 1 л этилацетата, (F) 10 л этилацетата, (G) 1 л этилацетата, (Н) 1 л 10О/о-ного метанола в этилацетате, и (I) 4 л 10О/о-ного метанола в этилацетате, собирая и выпаривая каждый из соответствующих элюатов при пониженном давлении. Остаток элюата F является метиловым эфиром ПГР, . (9,67 г). Остаток элюата Е и смесь остатков элюатов D u G отдельно хроматографируют тем же способом с использованием соответственно меньших количеств силикагеля и растворителей, что в совокупности дает добавочные 1,73 г метилового эфира ПГР „. Пользуясь способами, описанными в примерах 1 и 2, но вместо метилового эфира ПГЕ2 употребляя метиловый эфир дигидро-ПГЕ1, метиловый эфир ПГЕь метиловый эфир ПГЕ, получают смесь метилового эфира ПГЕ, содержащую больше метилового эфира дигидро — ПГР,, метилового эфира

ПГРл. и метилового эфира ПГРз„, соответственно.

Каждый из этих эфиров ПГР. в свою очередь выделяют из смеси восстановленного продукта так, как это описано в примерах 1 и 2.

Используя способы, описанные в примерах 1 и 2, но заменяя метиловый эфир ПГЕ на метиловый эфир рацемического дигидро-ПГЕ, метиловый эфир рацемического РГЕь метиловый эфир рацемического ПГЕ, метиловый эфир рацемического ПГЕз, получают смеси метиловых эфиров рацемического ПГР, содержащие больше метилового эфира рацемического дегидро-ПГР|„метилового эфира рацемического ПГР „метилового эфира рапемического ПГР, и метилового эфира рацемического ПГРз,, соответственно.

Каждый из этих эфиров ПГР. выделяет из смеси восстановленного продукта так, как это описано в примере 1 и 2. Пользуясь способами, описанными в примерах 1 и 2, из этилового, пропилового, бутилового, изобутилового, вторичного бутилового и третичного бутилового эфира дигидро-ПГЕь рацемического ди5 гидро-ПГЕ, ПГЕ„рацемического ПГЕ,, ПГЕь рацемического ПГЕ2, ПГЕЗ и рацемического

ПГЕ получают смеси соответствующих эфиров ПГР, содержащие больше эфира ПГР„.

Каждый из этих эфиров ПГР. выделяют из

10 смеси восстановленного продукта так, как это описано в примерах 1 и 2. Используя способы, описанные в примерах 1 и 2, но применяя дитрифенилсилиловые эфиры и дитрибензилсил иловые эфиры метиловых, этиловых, про15 ниловых, изопропиловых, бутиловых, изобутиловых, вторичных бутиловых и третичных бутиловых эфиров дигидро-ПГЕ1, ПГЕ„рацемического ПГЕь ПГЕ2, рацемического ПГЕ, ПГЕЗ и рацемического ПГЕ, получают смеси

20 соответствующих эфиров ПГГ, содержащие больше эфиров ПГР.. Каждый из этих эфиров ПГР. выделяют из смеси восстановленного так, как это описано в примерах 1 и 2.

Пользуясь способами, описанными в приме25 рах 1 и 2, но вместо боргидрида натрия применяя боргидрид калия, или боргидрид цинка, или литий- (3-трет-бутокси) -алюминийгпдрид, или триметоксиборгидрид, нли боргидрид лития, или диизобутилалюмннийгидрид, полу30 чают смеси метиловых эфиров ПГР, содержащие больше метилового эфира ПГР „, который выделяют из смесей восстановленного продукта так, как это описано в примерах

1 и 2.

Пример 3.

Гексаметилдисилазан (8 лл) и триметилхлорсилан (1,6 л л) добавляют прн 25 C к раствору ПГР (0,400 г) в 40 лл тетрагидрофурана, используя азот для предотвращения по40 падания влаги в раствор. Образующуюся мутную суспензию перемешивают в азотной атмосфере при 25 С в течение 16 час, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток дважды растворяют в толуоле, причем по45 сле каждого растворения раствор выпаривают при пониженном давлении при 50 С. Затем к раствору остатка в 105 ял метанола, защищенному от проникновения влаги и имеющему температуру 0 С, в течение 1 лпн добавляют частями раствор боргидрида натрия (0,40 г) в 20 мл метанола при 0 С, Получившуюся смесь выдерживают при 0 С в течение 20 мин. Затем добавляют 2 л л апетона. После этого добавляют 0,5 лл уксусной кислоты и метанол выпаривают при пониженном давлении. Остаток смешивают с 5 л л воды, смесь подкисляют до рН, равного 2,3 N соляной кислотой, насыщенной хлористым натрием, и четырежды экстрагируют этилацетатом, Смесь экстрактов промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в 10 л л метанола. Раствор разводят 3 л л воды, и смесь выдерживают в течение 100 час при 5 С. За65 тем смесь выпаривают при пониженном дав340154

65 ленин, и водный остаток насыщают х1ористым натрием и экстрагируют этилацетатом.

Экстракт высушивают и выпаривают с образованием остатка, который хроматографируют на 50 г силикагеля, промытого кислотой, последовательно элюируя 250 мл 50 /о-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, 250 мл

75О/о-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, 750 мл этилацетата и 500 лгл этилацетата, содержащего 5О/о метанола, собирая

50 мл фракции после того, кaê фронт растворителя достигает дна колонны. Фракции с 16 по 28 смешивают и выпаривают с получением

0,289 г ПГР2, . Фракцию 29 выпаривают с получением 0,13 г ПГГ2„содержащего следы

ПГР :, . Фракции с 30 — 34 смешивают и выпа ривают с получением 0,059 г ПГР2;,, содержащегоо около 15 П ГР2;,.

Пример 4.

К раствору ПГР2 (10,0 г) в 200 лгл безводного тетрагидрофурана, перемешивая, добавляют при 25 С гексаметилдпзилазан (40 лгл) и затем триметилхлорсилан (10 мл) Затем смесь предохраняют от проникновения влаги и медленно перемешивают при 25 C в течение

16 час, а затем выпаривают ее до сиропной концентрации при пониженном давлении при

50 С. Потом дважды разводят сироп несколькими объемами бензола, выпаривая раствор после каждого разведения при пониженном давлении и 50 С. Полученный остаток растворяют в 1600 лгл метанола, предварительно охлажденного до 10 С, сопровождая это добавление энергичным перемешиванием и охлаждением так, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 5 С. B реакционном сосуде поддерживается азотная атмосфера.

Полученную смесь перемешивают еще в течение 10 мин. Затем добавляют 30 мл- ацетона и смесь перемешивают еще в течение 10 мин.

Потом добавляют 42 лгл уксусной кислоты и нейтральный раствор концентрируют при пониженном давлении и 50 С до объема, равного 700 мл. Добавляют воду (130 мл) и смесь выдерживают при 25 C в течение 4 час. После этого ее концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола. Получившийся остаток подкисляют до рН, равного 2, 5 N соляной кислотой, и затем четырежды экстрагируют.

Смесь экстрактов дважды промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сернокислым магнием и выдерживают при пониженном давлении. Остаток растворяют в небольшом количестве дихлорметана и раствор хроматографируют на 700 г промытого кислотой селикагеля, смоченного 50О/о-ным этилацетатом в смеси изомеров гексана, последовательно элюируя 3500 лгл 50 /о-ного этилацетата в смеси изомеров гексана, 700 мл 75 -ного этилового ацетата в смеси изомеров гексана, 3500 мл этилацетата и 3500 мл 5О/о-ного метанола в смеси изомеров гексана, собирая

700 мл фракции. Фракции с 8 — 16 смешивают и выпаривают с получением кристаллическо го остатка, который перекристаллизируют с получением 1,37 ПГР -;, Маточный раствор от этой перекристаллизации выпаривают и остаток смешивают с тем остатком, которыи получен путем выпаривания фракций элюатов с 16 до 20. Смешанные остатки хроматографируют ранее описанным способом, употребляя соответственно меньшие количества силикагеля и растворителей с получением добавочных 1,24 г ПГР .. Пользуясь способами, описанными в примерах 3, 4, но употребляя кислоту дигидро-ПГЕг, кислоту ПГЕг и кислоту ПГЕз вместо кислоты ПГЕ2, получают смеси, содержащие больше дигичро-ПГР„., ПГРг. и ПГРз„соответственно, и из смесей выделяют каждое из этих ПГР. так, как это описано в примерах 3, 4. Пользуясь способами, описанными в примерах 3, 4, но применяя рацемический дигидро-ПГЕ, рацемический

ПГЕг, рацемический ПГЕ и рацемический

ПГЕЗ получают смеси рацемических ПГР, содержащие больше рацемического дигидроПГРг„рацемического ПГРг„, рацемического

ПГГ2, и рацемического ПГРа„соответственно.

Каждый из этих соединений выделяют из смеси восстановленного продукта так, как это описано в примерах 3, 4. Пользуясь способами, описанными в примерах 3, 4, но готовя простые или сложные трифенилосилиловые эфиры и простые или сложные трибензилсилиловые эфиры дигидро-ПГЕ рацемического дигидро-ПГЕг, ПГЕН рацемического ПГЕ|

ПГЕ9, рацемического ПГЕ2, ПГЕ и рацемического ПГЕ получают смеси ПГР, содержащие больше соответствующих ПГР. и каждый из них выделяют из смеси восстановленного продукта так, как это описано в примерах 3, 4.

Пользуясь способами, описанными в примерах 3, 4, но вместо боргидрида натрия, применяя боргидрид калия, или боргидрид цинка, или литий- (3-трет-бутокси) -алюминийгидрид, или триметоксиборгидрид натрия, или боргидрид лития, или диизобутилгидрид алюминия, получают смеси ПГР., содержащие больше ПГР ., который выделяют из смесей восстановленного продукта так, как это описано в примерах 3, 4.

Предмет изобретения

Способ получения оптически активных или рацемических 9п-гидроксикислот или их эфиров соответствующих формуле

НО Н 0

-ГН г - У- (Г. Н г ) з - C - OR 4

Х- Г СНg-Ъ- ГН2- ГНз он и

Н 0Н или ее зеркальному отображению

340154

2 н 0 CHт — Y (СН2) - C — OR)

-Х- С- СН2-2 СН2-СН (А) Si 0 Н /, н о — 5i (А)

Составитель Антипова

Техред Л. Богданова

Редактор Л. Новожилова

Корректор Е. Миронова

Заказ 2862/19 Изд. л((1059 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

9 где Х вЂ” СН2СН2 или транс-CH=CH; Y u Z—

СН2СН2 — — или Х вЂ” транс-CH=CH —; У вЂ” иисСН= СН вЂ”; Z — СНаСН вЂ”, г(ис-СН=СН вЂ”;

К4 — водород или алкил с 1 — 4 атомами углерода, с применением восстановления и выделением целевых продуктов известными приемами, отличающийся тем, что, с целью повышения содержания изомера 1. а, восстановлению подвергают оптически активные или рацемические соединения, соответствующие формуле

10 или ее зеркальному отображению, где Х, У, 2 имеют указанные выше значения, А — алкил с 1 — 4 атомами углерода, фенил; фенил, замещенный одним или двумя атомами фтора или хлором, или алкилом с числом атомов углерода 1 — 4 или аралкилом с числом атомов углерода 7 — 12; R> — водород или $1(А)з, если R4 — это Н или R — алкил, если R4 — алкпл с 1 — 4 атомами углерода, с последующим

10 гидролизом получаемых при этом продуктов.