Способ получения амидоксимов

Способ получения амидоксимов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И С А Н И Е 340I60

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

»».

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07с 131г00

Заявлено 04.VI.1968 (№ 1240185)/23-4) Приоритет 06.V1.1967, № С1-714, Венгерская

Народная Республика

Опубликовано 24. т(.1972. Бюллетень- № 17

Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров

СССР, ) ДК 547.298.72(088,8) Дата опубликовашгя описания 29. Л.1972

Лвторы изобретения

11постр анны

Калман Харсануи, Калмаи Такаш, Жужа Релие, Ева Милак, Ласло Тардош, Дежо Карбонитс и Пал Киш (Венгерская 1-Iародная Республика) Иностранная фирма

«Чиноин Гиогижер-ес Вегиежетп Термекек Дьяра P. T.» (Венгерская Народная Республика) Заявитель

СПОСОЬ ПОЛ т1ГНИЯ АИИДОКСИМОВ /

R — С

NH, Ф

R=Z — (CH,),— СГ ((1а

Изобретение относится к области получе ния новых амидок!симов,,которые могут оыть и(спользова!ны в медицинской (промышленности.

Известен способ получения ам11докси мои общей формулы где R — остаток пиридила-4, 2-метилпиридил а-4, 2-и-тол ил окс а зол ила-4, 2-фенилоксазолила-4, 2->беязилоксазолила-4, 5-фенилоксазолила-2, 5-метилизîKlcàзолила-3, тиазолила-2 (4,5)>

Способ состоит в то>м, что соответствующий нитрил подвергают взаимодействию с гидро>ксиламином в водно-с(пиртовой среде с последующим выделением целе!вог0 !продукта известным приемом, Гоедпнення, полученные известным способом, обладают ниикoi биологической активностью.

С целью получения сосдппснпй с увелпчсппой биологической актнв нÎстью предлагается способ получения новых амидокснмов обшей формулы

2 где К вЂ” произво",üíî замсгцснныс остатки индолила, бензимидазолпла, бепзгрназолпла, бензти !30 IHëà, индазолила, бензпзотпазолп,1а, пи, )импдоимнда зол ила, пзохl(полипl!Ла, 5 н.)окарбостирила, хиноксалинила, хппазол!1нила, бе!(зтрпазиппла илп их произ)зодные, i которых кольцо, содержащее гетеро ITO.I, явля:т "я гпдрпроваппым пли которые могут содержать карбо>вильны" или тиокарбонил III.!e

10: руппы;

Z — - нсзамсщен1:ый плп замещенный фс!!1!ль!!ым ра1пкалом мстплен;

>ч =Π— 2, ПЛН IX СОЛЕЙ.

15 Способ состоит в том, что соединение 0;)и((й формулы:

R=I — (QI I.) 1,, 7., и имеют указанные значения, 20 . . — l I llT))1! I>!! «Я 1 Р > ппа или TI!02 A!II 1п Я Я (!)О, )".)!),!!>l — Г. ) !! 1 >, II llf пм.инозфирна11 f р > ппа формулы — С(=-NII) О алкпл, нлп гр))пп!! . (!0 1) ll 1 <1 i ll;i j) 01 ?? !) !(!01)??!! ?????????????? ??01)?? ) ????! ????” ?? (=- ????11) ??1, ??????>всргают взапмодсйствшо

25 (c0(Ill!I(.ппсм об!ц> и формулы

11г((— ))(, где (I" — окспгру>ппа нлп, если : являстя Грмпп0!l х.10рпл» и IjIОксамОВОЙ кпслогы.

30 6 П(редетаеп I=T СОСОй ВОгпрОд, 340160 с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соль известными приемами. При желании полученну|о в процессе реакции соль амидоксима переводят в его основание.

Процесс можно осуществлять в среде вод.ного пли безводного органического растворителя, например алифатического спирта, эфира, углеводорода.

При проведении IrIponeciea температура не играет существенной роли, Однако предпочтительно проведение реакции при по вышенной температуре, например при температуре действия обратного холодильника. Можно также проводить процесс при температуре окружающей среды, но при этом требуется более, длительное время.

Пример I. 50 г 3-индолилацетонитрила растворяют в 300 л л этанола, после чего добавляют раствор основания тидроксиламина (выделенного в свободном виде из смеси

44,5 г солянокпслого гидроксиламина,с 53,7 г кислого углекислого натрия, растворенного в

150 мл воды). Реакционную смесь кипятят на бане,с горячей водой в течение 17 «ас, после чего выливают в 400 л(л воды. Выделившийся в виде осадка .сырой .кристаллический Бродукт фильтруют посредством отсасывания и .перекристаллизовывают из 50%-ного (по объему) этанола. Получают 51,0 г 3-индолилацетамидоксима, т. пл. 146 — 148 C.

Найдено: С 22 20о/о Вычислено: С 22,21 /о.

Мол. вес 189,21;

С ol-I„N:,Î.

Пример 2, 193,6 г 2-цна нометилбензнмпдазола ра створяют в 667 лил 96О/о-,»oro,ýòaíoëà,,после чего добавляют раствор основания гидроксиламина (основание выделяют в .свободном виде из 171,5 г кислого углекислого натрия в среде 667 мл воды). Реакционную смесь нагревают при действии обратного холодильника 15 час. После охлаждения выделившийся в виде осадка кристаллический продукт отфильтровывают и высушивают. В итоге Inoлучают 203,0 г 2-бснзимидазолилацетамидоксима, т. пл. 206 — 207 С. Продукт может быть перекри сталлизован из 96 /о-.ного этанола.

Найдено, /о. С 56,68; Н 5,44. Вычислено, /О. С 56,83; Н 5,30.

Мол. вес 190,20;

С I-IIoN,О.

П р и м ер 3. 51,0 г 5-хлорбензоксазолин-2 и

150 мл акрилонитрила кипятят в:присутствии

1,0 г фтали мнда калия в течение 6 час. После охлаждения, выделившиеся,в виде осадка кристаллы отфильтровывают. После перекристаллизации сырого, продукта,из горячего

96 /о- ного этанола получают 55,0 г 3-(2-циа ноэтнл)-5-хло1збензоксазолона-2, т. пл. 182—

184 C.

Найде.но: N 11,07 /о.

Вычислено: N 10,95%.

Мол. вес 222,62;

С1ОН7С1 К О.

22,27 г 3- (2-цианоэтил) -5-хлорбензоксалона-2 растворяют в 100 мл этанола, .после чего доба вляют водный раствор основания гидроксиламина (выде.пешгого в свободном виде из

10 13,9 г соляпокнслого гидроксиламина в соответствии с методикой, описанной в,предыдущих примерах). Реакционную смесь oiarpeiaaют .при действии обратного холодильника

17 час, после чего упаривают сме сь досуха и

15 к полученному остатку,до бавляют 150 л л воды. Сырой кристаллический .продукт от фильтровывают с применением отсасывания и перекристаллнзовывают из,горячей воды. В ито.ге получают 14,65 г 3-(5-хлор бензоксалон-220 ил-3) -про пиониламидоксима, т. пл. 151 — 155 С (с р а злохкени ем) .

Найдено: N 16,02О/.

Вычислено: N 16,43 /о.

Мол. вес 255,66;

C IoI I IoCINaOa.

П р п м е р 4. 23,8 г бензтризола растворяют в 100 мл диоксана, после чего добавляют 1 мл катализатора, именуемого «Тр11тон-Б», н до30 бавлчют по .каплям 16,4 мл нитрила акриловой кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 65 C в течение 2 час, после чего добавляют О,I мл 40 /о-,ного раствора гидрата оки си натрия и продолжают натрева35 ние при температуре 80 С дополнительно,в течение 4 час. Растворнтель вы паривают в вакууме и полученный остаток,перекристаллизовывают из смеси бензола:с бензином.

В итоге получают 20,0 г 1-(2-цианоэтил)40 бензтриазола, т. пл. 82 — 84 С.

Вычислено, о/о. С 62,77; Н 4,67; N 32,54.

Найдено, /о. С 62,66; II 4,62; N 32,82.

Мол. вес 172,19;

CqHsN4.

Смесь 8,6 г l-(2-цианоэтил)-бензтриазола, 60 мл 96О/о-,ного эта иола, 60 мл воды, 7,0 г Icoлянокислого гидроксила мнна и 4,8 г углекислого натрия пагрева1от при действии обратно50 го холодильника 12 час. Реакционную смесь вьппари вают в вакууме, .после чего к,полученному ocTBTIKv добавляют 100 л л воды. Отделяют ма слообр азное вещество, которое,вскоре становится кристаллическим, Сырой про55 дукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 96 /о-ного этанола. В итоге получают

7,2 г 3- I,áåíçòðèàзолил-l) - пропиîHèëàìèäoксима, т. пл. 165 С.

Вычислено, /о. С 52,67; Н 5,40; N 34,13.

60 Найдено, о/о. С 53,06; Н 5,66; N 34,48, Мол. вес 205,22;

C,ÍмNoО.

lI р и мер 5. 24,0 г 7-(2-цианоэтил)-теофил65 лина растворяют в 260 мл,горячето 96%- ного

340160

ЗО

50

65 этанола, после чего к .горячему раствору до.оавляют раствор основания гидроксиламина (выделен ного.в свободном виде после взаимодействия 14,17 г coJIBHQKHcJIoто тидро ксиламина с 17,23 г кислого углекислого натрия|в среде 40 мл воды). Реакционную clMBcb нагревают .при действии обратного холодильника 8 час, после чего растворитель вы!паривают в вакууме и к полученному остатку доба вляют 200 мл воды. Сырой кристаллический продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячей воды. В итоге получают 21,70 г 3- (теофиллин-7-ил) -пропиниламидоксима, т. пл. 213 — 214 С.

Вычислено, о/о. С 45,11; Н 5,30; N 31,56.

Найдено, /о. С 45,32; Н 5,50; N 31,30.

Мол. вес 266,26;

С1ОН14К50з.

Пр,и м ер 6. 11,5 г 1-цианометил-6,7-диметокси 3,4-дегидроизохинолина растворяют в

280 л4л горячего 96%-ного этанола, после чего к теплому еще раствору добавляют раст вор основания гидроксиламина (выделенного в свободном виде из 6,95 г coJI&HoKHcJIoто гидроксила мина, взаимодействова вшего с 10,18 г кислого углекислого натрия в,среде 20 мл воды) .

Реакционную смесь нагревают при действии обратного холодильника на водяной бане в течение 22 час, после чего упаривают смесь до суха в вакууме. Остаток сус пе ндируют в

50 мл,воды, после чего кристаллическое вещество отфильтровывают и высушивают. Сырой продукт перекристаллизовывают из 30» ного (по объему) этанола. В итоге получают

9,4 г (6,7-диметок|си-3,4-дигидроизохинолинил-1) -ацетамидоксим моногидрата, т. пл.

134 †1 С, Вычи сле но„%. С 55,50; Н 6,81; N 14,94.

Найде но, /о. С 55,97; Н 6,91; N 15,42.

Мол.,вес 281,31;

С1зН1„Мз04 °

Пример 7. 3,6 г 1-цианометил-6,7-диэтокси-3,4-,дигидроизохинолина растворяют в

60 мл горячего 96 /о-,ного этанола, после чего добавляют раствор основания гидро ксилами.на (выделенного в свободном виде:после взаимодей ст вия 1,95 г солянокислото гидроксила ми на с 2,36 г кислого углекислото натрия в среде 10 мл воды), Реакционную,смесь на:гревают при дей ствии о братното холодильника 22 час, после чего выпаривают смесь,до,суха. Остаток суспендируют в 30 мл воды, Кристаллическое вещество отфильтровывают и высушивают. Сырой продукт .перекристаллизовы вают из 60О/о-ного (по объему) этанола. В итоге получают 3,10 г (6,7-диэтокси-3,4дигидро изохино линил - 1) - ацетамидок си ма, т.,пл. 170 — 172 С.

Найдено: N 14,67О/о. ,Вычислено: N 14,370 .

Мол.,вес 292,35;

С15Н22КЗО, 5

Пр и мер 8. 12,9 г N-(2-цианоэтнл)-6,7-диметокси-3,4-дигидроизокарбостирила растворяют в 75 л4л горячего этанола,,после чего ,добавляют 20 мл водного раствора основания,гидроксиламина (выделенного в свободном виде после взаимодействия 6,95 г солянокислого тидроксиламина с бикарбонатом,натрия,,как показано в 1предыдущих примерах).

Реа|кцион ную,смесь нагревают в течение

22 час при действии обратного холодильника, после чего оставляют ее стоять в холодильнике. Вещество,,выделившееся в виде кристалллческого о садка, отфильтровывают, .промывают водой и высушивают. Сырой продукт

1перекри сталлизовывают из этанола. В итоге ч1олучают 5,7 г 3- (6,7-,диметокси-3,4-дигидроизокарбостирил -2-ил) - пропиониламидоксима, т. пл. 188 С.

Вычис.че,но, %. С 57,98; Н 6,59; N 14,48, Найдено, /о. С 57,60; H 6,85; N 14,58.

Мол. вес 288,27;

С1 1Н п Чз04.

Пример 9. 29,23 г 2-окснхинолина смешивают с 0,6 г фталимидкалия, iIIoсле чего доба|вляют 130 мл акрилонитрила и реак цион.ную,смесь кипятят 7 час. Та кем |путем получают 37,0 г 1-(1Н) -(2-цианоэтил) -хиноксали|нона-2, После перекристаллизации из бутанола т1родукт плавиться при 207 — 208 С.

Найдено: N 21,07 /О.

Вычислено: N 21,09 /о.

Мол. вес 199,20;

С„Н ХзО.

К су1с пензии 30,60 г 1- (1Н) - (2-цианоэтил)хиноксалинона-2 в 150 мл 96 /о-ного этанола добавляют раствор основания гидроксиламина, выделенного,в свободном виде из 21,4 г солянокпслого гидроксиламина, взапмодействовавшего с 25,8 г кислого углекислого натрия в среде 50 мл воды, и реакционную смесь кипятят в течение 16 час.

В начале нагревания образуется .прозрачный раствор. После охлаждения выделяется в виде осадка 30,0 г 3-1-(1Н)-хиноксалинон2-ил) -пропиониламидоксима, т. пл. 180—

182 С.

Найдено: N 24,06О/о.

Вычислено: N 24,13%.

Мол. вес 232,24;

С11Н1з И 402.

Пр и.мер 10. 24 г 2-метил-ЗН-хиназолона4 приводят во взаимодействие с 100 мл акрилонитрилà B,ïðисутствии 0,4 г;фталимида ,калия, как описано в предыдущих примерах.

В итоге получают 25,98 г 2-метил-3- (ЗН) - (2цианоэтил) -хиназолона-4, т. пл. 152 — 153 С.

Продукт может быть перекристаллизован из

96 О/О -ного этанола.

Найдено: N 19,97 . Вычислено.: N 19,71 О/о.

Мол. вес 213,23;

С1зН11йзО.

340160

П р е д м е т и з о б р е те н и я

Составитель Т. Калинина

Техред 3, Тараненко Корректор С. Сатагулова

Редактор Е. Хорина

Заказ 1772714 Изд. № 801 Тираж 448 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, hp. Сапунова, 2

23,24 г 2-метил-3- (3H) - (2-цианоэтил) -хиназолона-4 и раствор основания гидpoKcHëàìH,на гидроксиламина (выделенного в свободном виде после взаимодействия .15,30 г .солянокислого гидроксиламина .с 18,48 г кислого углекислого, натрия в среде .25.мл, воды) кипятят в-среде 70 ил. 96%-ного этаио.та -15 час:Реакция характеризуется быстрым образованием осадка. В итоге получают 26,70 г

3,2-.метил-ЗН-хин азо IQH-4-ил- (3) - пропиониламидоксима, т. пл. 227 — 228 С. Продукт может кристаллизotBаться из большого ко Iичества диметилформамида. Продукт превосходно растворяется в водном растворе минеральной кислоты.

Е-1айде Io: N 22 40о(о

Вычислено: N 22,76о о.

Мол. вес 246,26;

С, Н14К40

Пример 11. 108,6 г этилового эфира 3-феноил-3-цианопирорацемической кислоты и

55,0 г о-,фе нилендиамина кипятят в 300 л1л ледяной уксусной IKHcJIoTbl в течение 10 л4ин.

Таким образом получают 108,0 г 2-окси-3-яцианобензилхиноксалиHa. После;перекрmcталлизации из,бутанола продукт спекается при

216 С и плавится при 226 С.

Вычислено, ойдо: С 73,55; Н 4,25; N 16;08. ,Найдено, о о: С 73,48; H 4,61; N 16,01.

Мол.,вес 261,2%

С вН ХзО.

2,75 г Р-окси-3-а-цианобензилхиноксалина сме ши вают с раствором основа ния гидроксилами на (выделе нного;в свободном виде после взаимо действия 1,39 г солянокислого гидроксиламина с 1,70 г кислого углекислого натрия в 10 ил воды в качестве среды),в 25 мл

96%-ного этанола .при кипячении, Реакционную:смесь кипятят 14 час при действии обратного холодильника. В течение всего перио.да:проведе ния реакции в составе реакционной смеси- имеется осадок. В итоге |получают

2,20 г 3-окси-2-хиноксалинилфенилацетамидоксима, который плавится при 231 С (после перекристаллизации из смеси,диметилформа-. мида с водой).

Вычислено, о о: С 65,29; Н 4,79; N 19,04.

Найдено, о1о: С 65,20; Н 5,20; Х 19,15.

М ол. в е с 294,30;

СiзНi4М40а.

1. Способ получения амидоксимов общей.

10 фор мулы ы — он

R — Z — (СН,)„— С

NH, 15 где. R — произвольно . замещен.ные остатки индолила, бензимидазолила, бензоксазолина, бензтриазолила, бензтиазолила, ин1дазолила, бензизотиазолила, пиримидоимидазолила, изохинолинила, изокарбостйрила, хиноксали20 нила, хиназолинила, бензтриазинила или их произ водные, у которых кольцо, содержащее гетероатом, является гидрированным или которые могут содержать карбо нильные или тиокарбонильные группы;

25 Z — незамещенный .или замещенный фенильным радикалом метилен;

n=0 — 2, или их солей, отличающийся тем, что соеди.нение общей формулы

30 R — Z — (СН2) а — Х, где R, 2, и имеют указанные значения, Х вЂ” группы нитрильная или тиоамидная формулы — CSNH>, или иминоэфирная фор. мулы —.C(=NH)O алкил, или группа хло35 рида гидроксамовой кислоты формулы — С (= NOH) С1, подвергают взаимодействию с соединением общей.,формулы

H2N — W

40,где W — оксигруппа или, в случае значения Х, выражаемого группой, хлорида гидроксамовой кислоты, W является водородом, с .последующим выделением целевого про дукта или переводом его в соль известными

45 приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

lIIpoIIscc ведут в среде водного или безводно,го органического растворителя.