Патент ссср 341236

Патент ссср 341236

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Саюв Саветскит

Социалистическив

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патент а №

Заявлено 26, IÈ.1970 (№ 1418906/2i3-4)

Приоритет 09.IV.1969, № P1918073.5, ФРГ

М. Кл.,С 07d 5i3/I04

:Комитет оа делам изобретений .и вткрытий ори Совете Министрое

СССР

Опуоликовано 05.V1.1972. Бюллетень № 18

УДК 547.8.07.(088.8) Дата опубликования описания 10Х1П.1973

Авторы изобретения

Иностр анцы

Карл Хейнц Вебер, Херберт Мерц, Карл Цейле, Рольф Гиземанн и Петер Даннеберг (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«К. Г. Берингер Зон» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АРИЛ-1Н-1,5БЕНЗОДИАЗЕПИ H-2,4-ДИОНА о

С

С или R

Г 2

1

Предлагается способ получения, новой группы соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности, — производных 5-арил-1Н-1,5-бензодиазепин-2,4-диона общей формулы

Ет

3-С

С=

Ъ р,, i r0 5

СН2

С.

О где R> — водород, прямой или разветвленный алкилыный радикал с 1 — 4 атомами углерода, замещенный гидрокси- либо ацилоксигруппой, диалкиламиногруппой с 2 — 4 атомами углерода, аллилыный, циклогексильный, незамещенный фенильный радикал либо моно- или дизамещенный метильной группой, метоксигруппой либо атомом галогена, или бензильный радикал;

R-. — нафтил-, пиримидил-, тиенил- или пиридильный радикал, который может быть замешен метильной группой или атомом галогена;

Кз — водород, трифторметильная или цианогруппа, атом галогана либо низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа с 1 — 2 атомами углерода;

К4 — водород, трифторметильная, циа ноили нитрогруппа, атом галогена либо низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа; ,R5 — циано-, низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа;

Ка — циано-, нитрогруппа,,низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа;

R7 — трифторметилыная группа или атом галогена.

Способ состоит в том, что соответствующий

1ь 2-аминодифенил- или 2-аминофенилгетероариламин подвергают реакции обменного разложения с дигалогенидом малоновой кислоты с последующим выделением или алкилированием целевого продукта известными методами.

20 При этом процесс лучше вести в |присутствии органического основания.

Пример 1.

A. 7-Хлор-5-(2-пиридил)-1H - 1,5- бензодиазепин-2,4- (ЗН,5Н) -дион.

25 2,1 г (0,01 моль) 2-(2-пиридиламино)-4-хлоранилина с т. пл. 83 — 85 С растворяют в 50 мл хлороформа, прибавляют 2 г малонилхлорида при температуре 50 С, размешивают 3 — 4 час, выливают,на ледяную воду, отделяют и извле30,кают путем взбалтьтва ния с разведенным аммиаком. Хлороформный слой высушивают, выпаривают растворитель и перекристаллизовы341236

65 вают остаток из метиленхлорида — изопро пилэфира. Получают целевое соединение с т. пл.

268 †2 С.

Б. 7-Хлор-1-метил- 5- (2-пиридил) -IH-1,5-бензод;иазепин-2,4- (ЗН,5Н) -дион.

3 г (0,01 моль) 7-хлор-5-(2-.пиридил) -IН-1,5бензодиазе пин-2,4- (ÇH,5Н) -диона, полученного по Оримеру 1, суспендируют в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и размешивают с

0,6 г чистой 50%-ной дисперсии гидрата натрия 2 час при комнатной температуре. Затем к нему добавляют 3 мл метил йодида и нагревают, размешивая, 6 час до 70 С. Реакционную смесь выпаривают, остаток разбавляют ледяной водой и извлекают путем взбалтывания с метиленхлоридом. Из IlpOMIIToI0> высушенного и частично упаренного раствора получают после добавления изопропилэфира загла вное соединение с т. пл. 232 †2 С после перекристаллизации из этанола или изопропанола.

В. 7-Хлор-1-Р - гидроксиэтил - 5-(2-пиридил)I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH,5Н) -дион.

3 г (0,01 моль) 7-хлор-5- (2-пиридил)l H-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН,5Н) -дион суспендируют IB 500 мл мета нала и 25 мл воды. После добавления 10 мл этиленоксида и 1 мл

«Тритона В» размешивают 10 час при комнатной температуре. Затем полученный раствор упаривают, остаток поглощают в метиленхлориде, извлекают .путем взбалтывания с водой, высушивают и выпаривают растворитель. После лерекристаллизации из этанола получают конечный продукт с т. пл. 176 †1 Ñ.

Пример 2. 7-Хлор-1-метил-5-(2-пиридил)I Н-1,5-бензодиазепин-2,4-(ÇH,5Н) -дион.

2,3 г (0,01 моль) 2- (2-пиридиламино) -4-хлорN-метиланилина с т. пл. 115 — 117 С растворяют в 50 мл хлороформа и прибавляют 1,8 г триэтиламина. В,кипящий раствор добавляют

2 г малонилхлорида и нагревают под флегмой

3 час. После переработки реакционной смеси аналогично примеру 1 получают заглавное соединение с т. пл. 233 — 235 С.

Пример 3. 7-Бром-1-метил - 5- (2-пиридил) ) -I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH,5Н) -дион.

2,8 г (0,01 моль) 2- (2-пиридиламино) -4бром-N-.èåòèëàíèëèIíà с т. пл. 110 — 112 С растворяют в 50 мл метиленхлорида. После добавления 2 мл пиперидина смесь нагревают до кипения, вкапывают в нее 2 г малонилхлорида и нагревают,под флегмой 3 час. После обработки по примеру 1 получают 7-бром-1-метил5- (2-пиридил) -I Н - 1,5-бензодиазепи н - 2,4- (ÇH, 5Н)-дион с т. пл. 197 — 198 С.

Пример 4. 7-Хлор-1-этил-5-(3-пиридил)I.Н-1,5-бензодиазепин-2,4-(ЗН,5Н) -дион.

2,48 г (0,01 моль) 2- (3-пиридиламино) -4хлор-N-этиланилина с т. пл. 88 — 98 С раст воряют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г малонилхлорида и размешивают 3 час при 50 С, После обработки, аналогичной примеру 1, получают бесцветные кристаллы с т. пл. 196—

198 С, П:р и м е р 5. 7-Хлор-1-метил-5- (5-хлор пири4 дил- (2) ) - I H - I 5-.бензодиазепи н - 2 4- (ÇH,5Н)дион.

2,68 г (0,01 моль) 2-(5-хлорпиридил- (2)амино)-4-хлор-N-метиланилина с т,,пл. 117—

119"С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г малонилхлорида и размешивают

3 час при 50"С. После обработки, как указано в примере l, получают беоцветные кристаллы с т. пл. 216 — 217 (;.

П р и м ер б. 7-Хлор-1-метил-5-(2-пиримидинил) -IН - 1,5 - бензодиазепин - 2,4-(ЗН,5Н)дион.

2,35 г (0,01 моль) 2-(2 пиримидиниламино)4-хлор-N-метиланилина с т. пл. 96 — 98"С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г морфолина и после добавления 2 г малонилхлорида размешивают 4 час при 50 С. После обработки по пуимеру 1 лолучают бесцветные кристаллы с т. пл. 245 — 246 С.

Пример 7. 1-Этил-7-трифторметил-5- (2пиридил) -1Н-I,5 - бенэодиазепин-2,4-(ÇH,5Н)дион.

2,8 г (0,01 моль) 2-(2-пиридиламино) -4-трифтормепил-М-этиланилина с т. пл. 125 — 12/"С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют

2 г малонилхлорида и размешивают 3 час при

50"С. После обработки, аналогичной примеру

1, получают бесцветные кристаллы с т. пл.

153 †1 С, Пример 8, 1-Бензил - 7-хлор-5-(2-пиридил) -I Í-1,5-бензодиазепин-2,4- (ЗН,5Н) -дион.

3,1 г (0,01 моль) 2- (2-ииридиламино) -4-хлорN-бензиланилина с т. пл. 120 †1 С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г малонилхлорида и размешивают 3 час,при 50"С.

После обработки,lKBK указано в примере 1, получают бесцветные кристаллы с т, пл. 216—

218 С.

Пример 9. 1-Метил - 5- (2-нитрофенил) -7трифторметил-I Н - 1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH, 5Н) -дион.

3,1 г (0,01 моль) 2-(2-нитрофениламино-4трифторметил-N-метиланили на с т. пл. 110—

111 "С растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г малонилхлорида и размешивают

3 час,при 50 С. После обработки (см. пример 1) получают бесцветные кристаллы с т. пл. 230 — 232 С.

Пример 10. 7-Хлор-1-метил-5-(2-тиенил)I Н-1,5-бензодиазепин-2,4- (ÇH,5Н) -дион.

2,2 г (0,01 моль) 2-(2-тиенил) -4-хлор-N-метиланили на с т. кип. 148 — 150 Cf0,5 мл, полученного из соответствующего ацетата с т. пл.

140 — 142 С, растворяют в 50 мл хлороформа, добавляют 2 г ииперидина и размешивают

3 час при 50 С. После обработки по,примеру 1 получают бесцветные кристаллы с т. пл. 173—

174 С.

Аналогично получают конечные продукты общей формулы RI сФ

- °

О Ш

341236 значения радикалов которой при ведены в таблице.

Таблица

R, Rm

Т. пл., С

СН

7 — Cl

209 †2

СН3

164 — 166

7 — Cl

СНз

225 †2

7 — Cl

1ч0з

СН

206 — 208

7 — Cl

СН

209 — 210

7 — CI

CO

7 — Cl

СН

183 †1

С- СНз

tf

7 — CI

205 †2

СН, 7 — С1

177 †1 — СН,— СН вЂ” СНз

145 †1

7 — СОгСНз — СНЗ вЂ” СзНь

-<Р

7 — СРз

164 — 168 — CH3

8 — Сl

194 †1

СНг СНз

194 †1

7 — Сl — СН,— СН, 148 †1

7 — Cl — (Снг)з — СНз (Г

203 †2

8 — Сl — СзНз

341236

Продолжение табл.

Т. пл., С

7 — CI

190 сн — НО

СН

7 — С!

165 †1

7 — СОСН, СН3

С.Нь

134 †1.а

HO — CH CH

7 — СР, 149 †1

«(\

H С вЂ” CO — Π— С,Н, 7 — С!

196 †1

7 — CN

270 — 272

НΠ— CH СН,— СН, 7 — CI

162 †1

7 — С!

182 †1

СН,— СН, 7 — Br

239 †2 или

R, ! ф

0»

CHg

Предмет изобретения

1. Способ,получения производных 5-арил1Н-1,5-бензодиазепин-2,4-диона общей формулы где К вЂ” водород, прямой или разветвленный алкильный радикал с 1 — 4 атомами углерода, замещенный гидро кси- либо ацилоксигруппой, диалкиламиногруппой с 2 — 4 атомами углерода, аллильный, циклогексильный, незамещенный фенильный радикал, либо моно- или дизамещенный метильной группой, метоксигруппой либо атомом галогена, или бензильный радикал;

R, — нафтил-, пиримидил-, тиенил- или пиридильный радикал, который может быть замещен метильной груплой или атомом галогена;

15 Ra — водород, трифторметилыная или цианогруппа, атом галогена либо низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа с 1 — 2 атомами углерода;

Rg — водород, трифторметильная, циано20 или нитрогруппа, атом галагана либо низшая ацильная или алкоксикарбонильная группа;

Rq — циано-,,низшая ацильная или алкоксикарбопилыная группа;

341236

Составитель Л. Пеняева

Техред Л. Богданова

Корректор Е. Денисова

Редактор Л. Ильина

Заказ 2439/3 Изд. Хе 1861 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 3(-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2

Кв — циа но-, нитрогруппа, низшая ацильная или алкоксикарбонильная труппа;

R7 — трифторметильная группа или атом галогена, отличающийся тем, что соответствующий 2-аминодифенил- или 2-аминофенилгетероарил амин подвергают реакции обменного разложения с дигалогенидом малоновой .кислоты с последующим выделением или алкилированием целевого продукта известными методами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии органического основания.