Способ получения 1-(п-хлорбензоил)-2-метил-5- метоксииндолил-

Способ получения 1-(п-хлорбензоил)-2-метил-5- метоксииндолил-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

О П И СА Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союа Советвких

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 27/56

Заявлено 01.XII.1969 (№ 1382423/23-4) Приоритет

Коылтет по Ивлев изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.757.07 (088.8) Опубликовано 14.Ч1.1972. Бюллетень № 19

Дата опубликования описания 13.Ч11.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Хайнц Казебаум, Курт Дирбах и Херма Хилгер (Германская Демократическая Республика) Иностранное предприятие

«Феб Фальберг-Лист, Хемише Уид Фармацойтише Фабрикен> (Германская Демократическая Республика) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(n-ХЛОРБЕНЗОИЛ)-2-МЕТИЛ-5МЕТОКСИИНДОЛИЛ-(3)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

Я

СН,0 — В, (I)

СО + С1

Изобретение относится к получению 1- (ихлорбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил - (3)уксусной кислоты или индометазина — вещества, обладающего биологической актив" но стью.

Известно, что N-ацилированные фенилгидразоны при индольном синтезе по Фишеру образуют 1-ацилиндолы. Эта реакция была использована для получения индометазина взаимодействием N - (n-хлорбензоил) -n-метоксифенилгидразина или соответствующего гидразона общей формулы где R>=H и Rg=CHg или R> — — Н и Rg-фенил, с левулиновой кислотой в присутствии соляной кислоты.

При использовании гидразина формулы I, где R> —— Н и R> — — CH>, необходимо применение большого избытка левулиновой кислоты для предотвращения циклизации используемого гидразона путем смещения равновесия гидразон — карбонил в сторону образования соответствующего гидразона левулиновой кислоты. В этом случае индометазин выделяегся из реакционной смеси в виде смолистой массы, которую необходимо очищать хроматографическим путем.

Гидразон формулы 1, где R< — — Н и К -фе5 нил, непосредственно не циклизуется по Фишеру и из него и левулиновой кислоты индометазин еще не удалось получить.

С целью упрощения процесса предлагается

У-(а-хлорбензоил)-Р-(формил)- n - метокси10 фенилгидразин нагревать с эквивалентным количеством левулиновой кислоты в растворителе, например в уксусной кислоте, в присутствии небольшого избытка НС1. Основное количество целевого продукта выкристалли15 зовывается из реакционной смеси почти в чистом виде. Продукт можно дополнительно очистить путем перекристаллизации или переосаждения.

Использование в качестве исходного про20 дукта фор мильного производного и-метоксифенилгидразина дает следующие преимущества.

Во-первых, в одинаковых условиях основания Шиффа и гидразоны расщепляются го25 раздо легче, чем ацилированные амины.

Во-вторых, между ацилированным амином и кетоном не может установиться такое рВр.новесие, которое устанавливается между гидразоном и карбонильным соединением, по30 скольку амиды карбоновых кислот и альдеги3 ды или кетоны обычно не взаимодействуют между собой.

В-третьих, присутствие незначительных количеств воды, содержащихся в продажной уксусной кислоте, катализирует реакцию и способствует гидр олизу ацилированного амина.

П р и м ер. K 100 г измельченного в тонкий порошок и высушенного при 90 — 100 С технического сульфоната и-метоксифенилгидразина после перемешивания с 400 мл кипящего метилового спирта добавляют 100 мл концентрированной соляной кислоты. Образующуюся светло-серую массу после ее охлаждения до комнатной температуры быстро отсасывают на большом путч-фильтре и промывают

25 мл метилового спирта. Через 1 час к солянокислой соли и-метоксифенилгидразина (135 — 155 г влажного продукта) при 65 — 70 С добавляют смесь 60 мл 85% íîé муравьиной кислоты и горячего раствора формиата натрия, приготовленного из 47 г технической гидроокиси натрия, 29,2 мл воды и 53,5 мл

85% -ной муравьиной кислоты. Температур а реакции должна быть не ниже 55 — 60 С. После этого реакционную смесь нагревают 5 мин при температуре кипения (температура внутри реакционного сосуда 70 — 80 С). К образующейся кашеобразной смеси прибавляют

120 мл горячей воды и вновь при перемешивании нагревают до температуры кипения.

При этом основное количество формильного производного переходит в раствор. Реакционную массу медленно охлаждают до 15 С, выделившийся через 3 — 4 час продукт отсасывают, промывают два раза примерно 12 мл воды, сушат на воздухе и затем в сушильном шкафу при 70 С. Получают 45 — 49 г коричневатых правильных кристаллов У-формил-пметоксифенилгидразина, т. пл. 158 — 160 С. Из воды или метилового спирта выкристаллизовываются пластинчатые кристаллы с т. пл.

162 †1 С.

Вычислено, %: С 57,8; Н 6,03; N 16,87.

CsHioNgOg (152,18) .

Найдено, %: С 57,8; Н 6,47; N 16,73.

К суспензии 40 г У-формил-и-метоксифенилгидразина, т. пл. 158 — 160 С, в 124 мл сухого бензола и 19,04 г пиридина при перемешивании в температуре 50 — 60 С прибавляют по каплям 41,4 г и-хлорбензоилхлорида. Реакционную смесь нагревают до кипения, охлаждают и разбавляют 124 мл воды. Через несколько минут смесь затвердевает. Продукт отсасывают без прессования и промывают водой. Получают 77 г воздушносухого, но еще содержащего некоторое количество бензола продукта, который можно перекристаллизовать только из бензола (игольчатые кристаллы, т. пл. 92 С, при 85 С спекаются, при 150 C наблюдается вспенивание с частичным затвердеванием, при 115 — 120 С происходит четкое плавление). Из содержащих бензол кристаллов удалить растворитель можно лишь с большим трудом.

Вычислено, %: С 59,3; Н 4,2; Cl 11,75.

C>gHigC1NgOg (290,73) .

Найдено, %: С 60,3; Н 4,3; Cl 11,1. раствора выкристаллизовываются правильные игольчатые кристаллы, которые отфильтровывают и сразу же обрабатывают левулиновой кислотой и раствором хлористого водоро60 да в уксусной кислоте, как указано выше

Однократной промывки неочищенного влажного индометазина бензолом перед последующей промывкой водой вполне достаточно, 65

Температура плавления солянокислой соли, полученной при обработке продукта концентрированной соляной кислотой или смесью

1о толуола или бензола и метанольного раствора соляной кислоты, такая же, как указано в литературе (170 †1 С). Температура плавления смеси полученного вещества с известным продуктом не дает депрессии. После раство15 рения полученной солянокислой соли в метиловом спирте и обработки .раствора избыточным количеством пиридина или триэтиламина из раствора водой осаждают свободное основание, которое пер екристаллизовывают

2о из метилового спирта или бензола. Т. пл.

133 — 134 С (по литературным данным т. пл.

131 — 132 С). Температура плавления смеси с известным чистым веществом не дает депрессии. Кристаллы продукта не содержат бен25 зола.

80 г N - (и-хлор бензоил) -¹ (формил) -n-метоксифенилгидразона, кристаллы которого содержат бензол, и раствор 12 г газообразного хлористого водорода в 100 мл уксусной кисЗо лоты нагревают с 34 г левулиновой кислоты при 80 С. Одновременно с выделением из реакционной смеси хлористого аммония реакционная масса темнеет. После охлаждения в течение ночи отсасывают светлые кристаллы, ç5 промывают их водой и сушат при 90 С. Получают около 60 г неочищенного индометазина, т. пл. 146 †1 С. Продукт растворяется в разбавленном растворе аммиака. Из фильтрата можно было выделить еще некоторое

40 количество индометазина.

После пер екристаллизации неочищенного продукта из значительного количества бензола с активированным углем или после переосаждения из водно-ацетонового раствора

4s аммиака или бикарбоната натрия уксусной кислотой получают чистый индометазин, т. пл.

159 †16. Температура плавления смеси полученного вещества с известным образцом индометазина не дает депрессии. ИК-спектры м обоих соединений идентичны. Совпадают также и аналитические данные.

Наиболее предпочтителен следующий вариант синтеза. Неочищенный, содержащий воду или бензол, продукт растворяют пример55 но в 10-кратном количестве бензола (в расчете на сухой вес). С частью растворителя отгоняют воду. При медленном охлаждении из

342344

Составитель И. Бочарова

Техред Л. Куклина

Корректор Е. Михеева

Редактор Т. Шарганова

Заказ 2032j9 Изд. № 884 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам иэобретеиий и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Кроме того, можно предварительно очистить неочищенный индометазин посредством однократной перекристаллизации из водного ацетона с добавкой 0,05 — 0,10 моль триэтиламина на 1 моль индометазина, Предмет изобретения

Способ получения 1-(п-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-(3) - уксусной кислоты методом индольного синтеза с применением левулиновой кислоты и выделением целевого продукта известным способом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, левуS линовую кислоту вводят во взаимодействие с

N -(и-хлорбензоил)-N (формил)-n - метоксифенилгидразином в эквивалентных количествах в среде растворителя, например уксусной кислоты.