Патент ссср 343444

Патент ссср 343444

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №вЂ”

Заявлено 17.IV.1970 (№ 1427778/23-4) ч. К.. с 01 7io4

Приоритет 21.IV.1969, № 818142, США

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Мииистров

СССР

Опубликовано 22.V1.1972. Бюллстсш, Х> 20

УДК 547,811.07 (088.8) Дата опубликования описания 28Л1.1972

А1вп;оры изобретения

Иностранцы

Давид Здрус (Великобритания) и Габриель Соси (Швейцария) За явитель

Иностранная фирма

«Ф. Гофф манн-Ля Рош и КО А Г» (Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Н24

ОН

11 М

Изобретение касается способа получения новых трициклических соединений общей формулы (1) 110 О где Л "— О илп ; С и U — простая или двойная связь; К вЂ” низший алкил; hz=1 или 2; причем, если С означает двойную связь, U также означает двойную связь, а если U

Ог1 11 означает простую связь, A —,:, пли их оптических энантиомеров, которые находят применение в качестве исходных соединений для синтеза стероидов.

Полученные новые соединения указанной формулы пригодны для получения соединений, которые в свою очередь являются известными промежуточными продуктами в синтезе стероидов с известными фармацевтическими свойствами. Полный синтез указанных трициклических соединений ранее известен пе был.

Предложен способ получения трпциклическпх соединений указанной формулы, заключшогцийся в том, что 3,7-диокси-1,8-нонандиен формулы (11) 15 подвсргают взаимодействию с амином общей формулы (III) (Ш)

20 где Rl — водород или низший алкил; К2— низший алкил или аралкил, или Pi и К вместе с атомом азота образуют 5- нли 6-членный насыщенный гетероциклический остаток с мак25 симально одним дополнительным атомом азота илп кислорода, в присутствии двуокиси марганца, после чего негидрированное либо гидрированное производное подвергают взаимодействию с циклическим дионом общей

",0 формулы

343444

СН2)п ! где R и и имеют указанное значение, и полученное соединение общей формулы где R, С и и имеют указанное значение или выделяют известными приемами, или в нем селективно каталитически гидрируют виниловую группу, если С вЂ” двойная связь, и полученное при этом соединение илн выделяют, или подвергают взаимодействию с химическим восстановителем и выделяют, или каталитически гидрируют полученный продукт, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

Взаимодействие между соединениями общей формулы (11) и (III) приводит к неожиданному эффекту — получению продукта присоединения, при этом только одна винильная группа реагирует в присутствии более чем одного моля амина.

Каталитическое гидрирование ведут в присутствии катализатора, например никеля Ренея или палладия.

В качестве восстановителя берут гидрид металла.

Пример 1. 156,2 г 3,7-окси-1,8-понадиена и 10 г диэтиламина растворяют в 2, 5 л гексана; в этот раствор добавляют по порциям активированную двуокись марганца. Двуокись марганца добавляют до тех пор, пока путем топкослойной хроматографии не будет установлен конец реакции. Используют около 1000 г двуокиси марганца. Температура реакционной смеси повышается спонтанно с 25 С до -45 C.

После фильтрации и тщательного промывания

3 л гексана регенерируют 95% двуокиси марганца. Фильтрат выпаривают в вакууме, получают сырой 2-(2 -диэтиламиноэтил)-2-гидрокси-6-винилтетрагидропиран в виде слегка желтого масла с т. кип. 94 — 96 С/0,7 им рт. ст., тонкослойнохроматографически однородного (9:1 бензолтриэтиламин на силикагеле) инфракрасн.: 3400 и 3125 см (гидроксильн. группа) и 1025 см (виниловая группа). Этот материал можно использовать непосредственно на других этапах способа. Продукт можно очистить путем растворения в гексане, экстракции разбавленной водной кислотой, ней5

l5

0 з;>

45 ,0

0Р

05 трализации и последующей экстракции гексаном.

3,7-окси-1,8-нонадиен можно получить следующим образом.

Под пониженным давлением (60-100 мм рт. ст.) при 60 — 90 С воду отгоняют от имеющегося водного глутаральдегида (4 кг 50%-ной концентрации) . Полученный глутаральдегид затем дистиллируют при 20 — 22 л м рт. ст. и затем сразу же добавляют при 20 С в раствор винилмагнийхлорида (получен из 1,2 кг магния и 4,2 кг винилхлорида) в 18 л тетрагидрофурана; этот раствор содержит йод и этилбромид в малых количествах в качестве катализатора. На реакционную смесь затем воздействуют хлористым аммонием и соляной кислотой, затем продукт экстрагируют из водной фазы тетрагидрофураном или хлористым метиленом. Растворитель отгоняют, остаток перегоняют, причем получают 3,7-окси-1,8-нонадиен с т. кип. 100 — 103 С/1 лил рт. cz.

Пример 2. Полученный согласно примеру

1 сырой 2- (2 -диэтиламиноэтил) -2-окси-б-винилтетрагидропиран (209 г) растворяют в

1500 мл гексана, затем добавляют 1 г палладия на угле (10%). Реакционную смесь перемешивают в водородной атмосфере при 25—

35 С до тех пор, пока не закончится поглощение водорода при 0,5 — 2 атм (=77 †9 от теории). Реакционную смесь отфильтровывают от катализатора, фильтрат выпаривают в вакууме, причем получают сырой 2-(2 -диэтиламиноэтил) -2-окси-б-этилтетрагидропиран, который можно использовать далее без очищения.

Пример 3. На раствор из 227 г 2-(2 -диэтиламиноэтил) -2- окси - б-винил- тетрагидропиран в 3,8 л ксилола воздействуют 112 г 2метил-1,3-циклопентандиона и 1 л уксусной кислоты. Реакционную смесь 15 мин разогревают с обратным холодильником. Кислоту удаляют путем экстрагирования водой и разбавлепным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу выпаривают в вакууме. По дистилляцин остатка при 121 — 124 С/0,9 мм рт. ст. и перекристаллизации дистиллята из гексана получают 1,3 винил-1,2,3,5,6,6а-гексагидро-ба-метилциклопента (t) (lj -бепзопиран-7 (8

Н)-он в виде желтых иголок. По дальнейшей перскристаллизации из гексана получают продукт с т. плавл. 91,8 — 93,2 С.

П ри и е р 4. (А) Смесь из 6,47 г 2-метил1,3-циклопентадиона, 130 мл ксилола н 65 мл ледяного уксуса 5 мин разогревают с обратным холодильником 15 мин, добавляют

13,25 г 2- (2- -диэтнламиноэтил) -2-окси-6этилтетрагидропирана в 65 мл ксилола.

Реакционную смесь еще 15 мин разогревают с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждают в ледяной ванне до 25 С, затем вымывают 2Х100 мл воды, дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем 1х100 мл воды. Водные растворы дважды экстрагируют 200 мл бензола, объединенные бензоловые и ксилоловые растворы выпа5) 343444 ривают в вакууме при 55 С, причем получа(от в виде остатка коричисвыс кристаллы. Остаток растирают с 50 .5(л гексана, смесь через

5,((ин фильтруют и вымывают 2)(15 л!л гексапа, причем получа!от с!1-3-этил-2, 3, 5, 6, 6а, 8гексагидро-6а-мстилциклопеHT3 (Ц (l) беизопираи-7 (8 H)-ои в виде бе>кевь(х кристаллов с т. плавл. 101 — 102,5 С. (В) Раствор 460 <((г (dl-3-винил-l, 2, 3, 5,6, 6а-гексагидро-6а-мстилциклопентя (i) (1) Оснзогшран-7 (8 Н) -оня в 10 л(л толуола селсктивио п!Дрируют г, нормальных условиях

25.5(г паллядия на карбоиате кальция (10%).

Через 3 «ас поглощение водорода равняется

50»(л. Гидрпроваиис заканчивается, катализатор отфильтровывают, дважды Вымывают

10 .Вл толуола, растворитсль выпаривают, причем пол«ают dl-3-этил-2, 3, 5, 6, 6а, 8-гексягн7ро-6а-мстилцнклопснта (() (!) беизоиирян-7 (8Н)-oi! В виде бежевых кристаллов ст. нлавл. 101 — 104 С.

П р и м с р 5. На смесь пирролидина (1,5 г) и 3,7-диокси-1<8-нонадисна (2,2 г) В 40 лл ксилоля воздействуют аналогично примеру 1 двуокись n;). Через 12 «ас раствор фильтру(от, рсгсисрировашгую дгуокись мяргя((ця (»ы)!ывя(от 6)(50 л(л дихлорметана, Об (сс(инсинь(с растворы выпарш»ают, причем получают сырой 2-2 -(1-ппрролидил)-этил-2Окси-6-Btillil;ITcTpal lt (po(IHpa! I, который мо ((ст применять дя:и шс бсз очищения (1 1К; 3400 с.»! (гидрокси7ьна51 группа, 1729 сл! кстон, 1675 ся(С -- С-двойнаll связь).

П р и и с р 6. Ана (оги<и(о Оп.(cal»!ox!q в

) 1 р ! 5 (с р с 5 c I» 0 co o i" НОГ(«I 3 Io T п р ! п р и м с i I c I I I I I I

1, 0 г IIIII»cpll(IIII3 1»ъ(ссто I»tipp01117,1!l!a сырой

2- (-(! -Иипсрндил)-этил-2-окси -6-Вини ITCTpaГt 1(1) Of1 I!p a ((, котор ьl и можс 1 испо 7 ьзОВяться и дяльнсншс;I без очищения (ИК: 3400 сл гндроксильпяя группа, 1720 сл! (кстон, 1680;

1650 с,»! С вЂ” — С-двоиияя связь).

П р il м С р 7. Аналоги ll!0 дatlllblil В примере 5 получают при нрнмснсни;! 1,5 г мор())0;II;lI I в качестве аминокомионснты сырой 22 -(! -морфолино) -этил -2-окси-6 -виш(лтстряГ((ДРОIIИPB(I, КОТОPЫЙ МО)KIIО ИСТ(01ЬЗОI»ЯТЬ да7»!fic без очшцсния (ИК: 3400 с.(! гпдроксильная гру!(ïà, 1720 с,»! кстои. 1675; !650 сл С вЂ” — С-дво ilia5! связь).

П р I! il с р 8. 11я раствор 3,!2 г 1,8-иоиадtl сн-3,7-дноля г, бе(золе и 3,0 г н-бутилам:(на

Воз7сйст(») ют 40 г активированнои двуокиси марганца; смесь перемешивают 18 <(ас ири

25 -- 30 С. Затем отфильтровывают от двуокиси мяргalll(3 н тщательно вымывают Oåilзолом. Об<ьс:и(псиные оснзолом ф((льтры Выпаривян>т нри 40 С и 20 .»!.<5! рт, ст., а затем

Ilpll .1!. /)т. (f, c ИО.(»< Ic!!licit тсл(ИОГО масла.

Д. 151 O

Т!)(<ХК!)ЯТИОГО Э((:Т,)ЯГИРОВЯИ И Я ЭТНЛЯЦСТ<1ТОЫ.

ÂO 7!!» IO (1> <(.» i I I!)! I OX, н(:1(. i(I!! I J(0 I)073T,< 10 OC!! 01» 1 1 ОЙ р(. :! I(Ц!1! I 1! ОС p(. . (CT!»О I 10,5(Л Г I (, Ц) OO к(I с! I I! Ятри я н -! разя экстpяГ(lрм(От Осll:»О, Iом. г

1С

15 го

35 (0

5()

Г)0 (1;) Ооьсдииснпыс беизоловыс экстракты вымывают насьиценным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, причем получают 2- (2-бутиламино-этил)-2-окси-6-винилтетрягидропиран в виде тонкослойнохроматогра(!)Ичсски однородного масла; ИК: 1000 с.»! вини!o!;ast гру!шя и 3200 с)! гидроксильная группа.

П р и м с р 9. Согласно данньв(примера 3 получа(от при применении основания 5»аниха примеров 5, 6, 7. It 2-мстил-1,3-циклопснтадиона Во Вссх случаях dl-3-виш!л-l, 2, 3, 5, 6, 6агсксап(дро-6а-мстилциклопсита (1) (1) бензопир:(н-7 (8 Н)-он с указанными в примере 3 ф!!Э(1(сскнми данными.

П р и м с р 10. На раствор 0,9 г 3,7-окси1,8-ионадисня и 8,48 г (— )-1-фсннлэтиламиии в 550 .1(л бензо73 воздействуют при сильном псрсмсшивянии при 25 С 80 г активированной д!»5 Окиси мярГянца. Рсякt(I(o»!Ii 10 смесь 60 «((с исрсмс(пвяют, зятем двуокись марганца отф»(льтровывяют и дважды вымывают 100»!л бснзоля. Растворитсль выпаривают, полученный сырой продукт очищают путем хроматографии !la 380 г окиси алюминия. Фракц!ш (по 380 !(л) получают так: 1 — 3 иснтаи, 4—

6 гсксян, 7 — 9 гексан/простой эфир (9:1), 10--12 гскся(llpocToll эфир (4:1), !3 — 15 гскса»/простой эфир (1:1) и 16 — 18 простой э((шр. Фр3кцнн 9 — 12 содержат чистьн(2- (2((вЂ) -фснилэтиламиноэтил) -2-гидрокси -6 -винилтстрагидропираи (рацсмическ.).

П р и i! с р !1. В раствор 826 5ял очищенного 2- (2 -(— ) -и-фснилэтиламиноэтил)-2-окси6-виннлтстрагидропирана в 16 .5(л диоклана добавляют раствор 273»!г 990% íîãî безвод1IOD 5(ОрОЦ(ка (lj3BC7CBOII I(ItC7OTI>1. Рсяк(и!Ониую смесь при 2;) С отстаивают одну неделю, бслыс криста lлы отфильтровывают и вымыB3I0T диоксяном (2)(3 .I(ll) . При э(Oil I»0 7i

В i!CT;II!(>ЛС).

Гl р ii м с р 12. Смесь 207 .Вг 2-мстил-1,3-циклонснтян-;(110113, 9,0 .Вл кснлола» 2,3 ьчл ледяного уксуса 2 ьчин разогревают под азотом

С (и) р я Т н ь(М . ; О 1 ОД I 1,7 Ы(н ко М. 3 3T0 М . \О О я В 7 51 IOT

592 l!< повторно pacTBopclllfOII соли щанслсгой кислоты, полученной согласно данным ирнмсря 11, !I смесь 30 л((((! разогревают с

0() p3TIl hi м хо, 1 0, (ил ьинкОм. 3ятсм расТВор !»В(мыва!OT 2)(5,!(л воды, 2 5 .ил нас(.ицсниого раствора бнкярбоната натрия и 15(5 5ил воды.

Об<ьc7!II!c»»I водныс фазы дгажды экстрап(руют 20 .ил бсизоля. Ксилолопый и оснзоловый p;ic7Bopi Выпаривак)т, я остаток очнIII3!oT 1l;!д колонной 16,5 г окиси алюминия.

Фр!1(ll!I!I Ilo 16,5»Irl получая)т так: — 10 гск34344 4 сан, 11 — 1.3 гексан/ простой эфир (19:1) и

14 — Ы гсксан/ простой эфир (9:1). Фракции

7 — 11 содержат топкослойнохроматографический чистый (— )-3-винил-lа 2, 3, 5, 6, багексагидро-ба- метилциклопента (f) (1) бензопирап-7 (8Н)-оц, (l)"=-85,0 С (с-1,0 в хлороформе) .

Пример 13. 132 мг (— ) -З-винил-l, 2, 3, 5, GÄ áa-гексагидро-ба-метилциклопентана (Ц (1) бензопиран-7 (8Н)-она в 4,.0 мл толуола селективно гидрируют в нормальных условиях с помощью 25 мл 10%-ного палладия на сульфате бария. Гидрирование приостанавливается по поглощении 16 мл водорода. Катализатор затем отфильтровывают, растворитель выпаривают, остаток очищают путем хроматографии на 5,5 г окиси алюминия 5,5 мл фракций получают так: 1 — 10 гексан и

11 — 13 гексан/простой эфир (19:1) . Тонкослойная хроматография показывает, что фракции 3 — 10 содержат (— )-3-этил-l, 2, 3, 5, 6, ба-гексагидро-ба-метилциклопента (f) (1) бензопиран-7 (8 Н) -он, (а)2D =-1!8,8 Ñ (с-1,0 в хлороформе). Путем перекристаллизации из пентана/гексана (1:1) получают кристаллический продукт с т. плавл. 98 — 101 С, (а) >

-!23,8 С (с-1,0 в хлороформе).

Пример 14. Раствор 20 г dl-3-винил-l, 2, 3, 5, 6, ба-гексагидро-ба-метилциклопента (Ц (1) бензопиран-7 (8H)-она в 200 мл тетрагидрофурана добавляют при 0 С в взвесь литийалюминийгидрида (2 г) в тестрагидрофуране (200 мл). Через час добавляют 24 мл воды и раствор фильтруют. По выпаривании растворителя и перекрйсталлизации остатка из гсксана получают d1-3-винил-l, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8,октагидро-ба-метилциклопента (Ц (!) бензопиран-7-ол с т. плавл. 110 — 112 С.

Пример 16. Смесь 3.7-оксн-1,8-нонадиена (15,6 г 0,1 моль), d-1-фенил-2-мстиламинопроIIaIIa (14,9 г 0,1 моль) и активированной двуокиси марганца (120 г) взвешивают при перемсшивании в толуоле (200 л1л); при этом температура повышается с 22 до 41 С. Через 3 дня путем топокослойпой хроматографии нельзя более обнаружить дигидрокинонадисна.

Реакционную смесь фильтруют, двуокись марганца вымывают толуолом (300 мл). Толуоловыс растворы зкстрагируют 300 мл l н.соляной кислоты, а продукт регенерируют из кислотного раствора путем добавления 15% -ного раствора гидроокиси патрня (250 мл) и гекса-!

5 па (100 лл). Гсксаиовую фазу отделяют, гексан отгоняют, причем иолуча1от 2-метил-(1-метил -2-фепплэтнл) -ait ttttîýòè I -2-окси-6-винилтетрагидропиран в виде светло-коричневого масла; (ИК: 3400 с,11 гидроксильная группа, уо 1720 см кстон, 1650 cè С вЂ” С-двойная связь.

1610; 1590; 1500 см Ct;H,-).

П р н м с р 17. Раствор г 3-этил-!, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8 -октагидро-ба-метплциклопснта (f) (l) бензопнран-7 (8Н)-оиа в 20 л1л тетрагид25 рофурана под азотом добавляют в течение

15 мин в перемешпваемую смесь 100 мг литийЯлюминийгидрида в 25 л1л тетрагидрофурана, причем температуру поддерживают на 0 С.

Реакционную смссь еще 1 час перемешивают

30 при 0 С, затем ее добавляют в концентрированный раствор гпдроокиси натрия. Полученный раствор фильтруют и выпаривают, причем получают 3-этпл-!, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8 -октагидро-ба-метилциклопснта (Ц (1) бепзопиран-7-ол с т. плавл. !07 — 109 С.

Прсдмет изобрете и и я

Способ получения трициклических соединений общей форм алы (I) Пример 15. (а) Сырой dl Ç-винил-l, 2, 3, 5, 6, 6Я, 7, 8 -октагидро-ба-метилцпк, ioiieti a (f) (1) бензопиран-7-ол (41,4 г) в 400 л1л толуола в нормальных условиях гидрируют в присутствии 4 г 10%-ного палладия на угле.

По окончании поглощения водорода (поглощается немного менее теоретического количества) раствор отфильтровывают от катализатора, растворитсль выпаривают, причем получают сырой 1!1-l, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8, 9, 9а-декагидро-3-этил-ба-мстилциклопента (Ц (1)

Оензопирян 7 Ол в Виде мясля, которое можно использовать дальше. (o) Смесь из З-этил-l, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8-акта1ч1дро-ба-метилциклопента (f) (!) бензопирап-7-ола, 160 мл метанола, 1,6 мл 3 гидроокиси натрия и 0,8 г катализатора (5%-ный палладий на угле) псрсмсшива1от под водородом и ри Koit tla THoll температуре. Поглощенис водорода прекращается через 2 час (поглощено

520 мл водорода). По добавлении 0,3 мл уксусной кислоты катализатор отфильтровывают, фильтрят вьшаривают досуха, причем получают dl-l, 2, 3, 5, 6, ба, 7, 8, 9, 911-декагидро3-этил-Ga-мстилциклопента (f) (1) бензопирап-7-ол.

Ql

НО 0 гдс Л вЂ” О плн,С и U — простая илидвойная связь; R — низший алкил; и-1 плп 2; причем. сслп С означает двонную связь, U таккс озиачаст двойную связь, а если () означает

ОН Н простую связь, Л вЂ”, илп нх оптических

ЭпаптИОМСрОВ, ОтЛиа1а1ищий1Ся тСМ, ЧтО 3, 7-диокси-l, 8-понандиен формулы (II) г

0Ч

011 (11) ао подвергают взаимодействию с амином общеи R формулы (111) .. I l--г1 1 (III)

55 г, 1с R1 - водород и.зи низший Ялкил; Rg — низ343444

10

Н21„ (IV) Составитель О. Смирнова

Техред 3. Тараненко

Корректор С. Сатагулова

Редактор H. Белявская

Заказ 4015 Изд. V 910 Тираж 406 Подписное

Ц11ИИПИ Комитета ио делам изобретений и открытий при Совете Мшшстров СССР

Москва, 7I(-35, Раушская наб., д. 4/5

Обл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли

:подвергают взаимодействию с амином общей формулы (Ш),R, Н вЂ” NX

R. (III) где Ri — водород или низший алкил; R2 — низший алкил или аралкил, или R< и Кв вместе с атомом азота образуют 5-или 6-члснный насыщенный гетероциклический остаток с максимально одним дополнительным атомом азота или кислорода, в присутствии двуокиси марганца, после чего полученное негидрированное либо гидрированное производное подвергают взаимодействию с циклическим дионом общей формулы (IV) где R и и имеют указанное значение, и полученное соединение общей формулы (V)

0 где R, С и п имеют указанное значение или выделяют известными приемами, или в нем селективно каталитически гидрируют виниловую группу, если с-двойная связь, и полученное при этом соединение или выделяют, или подвергают взаимодействию с химическим восстановителем и выделяют, или каталитически гидрируют полученный продукт, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что селективное каталитическое гидрирование винильной группы ведут в присутствии катализатора, например никеля Ренея или палладия.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве восстановителя берут гидрид металла.