Патент ссср 343447

Патент ссср 343447

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

Щ 1 ЕтП I 0;--. r. библиотб::. ;",1::Л

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

З4З447

Союз Советских

Социалистических

Республик

К П АТ ИНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 51/76

С 07с 129/08

Заявлено 10.IV.1968 (№ 1232805/23-4)

Приоритет 13.IV.1967, № 630521, США

Комитет по делам кзобретеиии и OTKpblTMII при Совете Министров

СССР

УДК 547.861.07(088.8) Опубликовано 22Х1.1972. Бюллетень № 20

Дата опубликования описания 4.IX.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Эдвард Джетро Крэгоу, мл. и Джеймс Холден Джонс (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Мерк Энд Ко., Инк.» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗИНОИЛ ГУАНИДИНОВ

R N COSH С3

mRã

Ж ХН2 е

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения пиразиноилгуанидов, которые обладают биологической активностью.

Известен способ получения аналогичных

3-аминопиразиноилгуанидинов общей формулы где R —. галоген; R и К одинаковые или различные: водород, низший алкил; Я4 — водород, низший алкил, фенил-низший алкил, оксинизший алкил, гетероциклический низший алкил. Способ заключается во взаимодействии метил-3-аминопиразиноилкарбоксилатов или

3-аминопиразиноксазинонов с замещенными гуанидинами. Но некоторые замещенные гуанидины, например ацилгуанидины, 1,3-дифенилгуанидин, реагируют с эфирами 3-аминопиразиновой кислоты или пиразиноксазинонами очень медленно или совсем не вступают в реакцию.

Предлагаемый способ получения 3-аминопиразиноилгуанидинов основан на реакции азида пиразиновой кислоты с гуаннднном по следующей схеме

R N МНг БNЯНг

5 + Нг C--)

R„N CON> 3R Е R M CONH-с-5

tI Bi 2 где R — водород, оксигруппа, низший алкил, арил, меркапто-, низший алкилтио-, феннл-низi R5 ший алкилтио-, группа — N, где R5 — во,1 дород, низший алкил, низший алкенил, Ro— водород, низший алкенил, низший циклоалкил, фенил, низший алкилфенил, галондфенил, низший алкил, оксинизший алкнл, ди-низший алкил-амино-низший алкил, низший циклоалкилнизший алкнл, фенил-низший алкил, низший алкилфенил-низший алкил, 0), о, а-трифторнизший алкил, пиридил-низший алкил, фурилнизший алкил, низший алкокси-низший алкил;

Rs и Re, когда представляют низший алкил, могут быть связаны друг с другом до образования совместно с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклической группы;

Ri — галоген, низший алкил, фенил, галоид34 3447

35 фенил; R и R> одинаковые или различные: водород, низший алкил, когда R> и R> представляют низший алкил, они могут быть связаны до образования циклической структуры с атомом азота, к которому они присоединены;

R4 — водород, низший алкил, фенил-низший алкил, нафтил-низший алкил, галоидфенилнизший алкил, низший алкилфенил-низший алкил, низший алкоксифенил-низший алкил, гетероциклический низший алкил, окси-низший алкил, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, галоидфенил; R и R4, когда представляют низший алкил, могут быть связаны друг с другом непосредственно до образования с атомом азота, к которому QEIH присоединены, 5 — 8-членного кольца и R и R<, когда представляют низший алкил, могут быть связаны друг с другом через кислород или азот до образования с атомом азота, к которому они присоединены, 5 — 8-членного кольца.

Азид пиразиновой кислоты обычно добавляют к безводному раствору гуанидина в форме свободного основания в таком гидроксильном растворителе, как спирт-С 6 жирного ряда с нормальными или разветвленными цепями или циклический. Затем реакционную смесь нагревают при температуре в пределах от температуры паровой бани и приблизительно до температуры кипения от нескольких минут до

5 — 6 час; обычно достаточно 30 мин. Конечный продукт (ГП) можно выделить известными способами, например при быстром охлаждении реакционной смеси с избытком ледяной воды.

Азиды имеют то преимущество, что быстро реагирууют с гуанидинами, включая те, которые ранее считались нереакционноспособными в отношении эфиров или производных пиразиноксазинона и в большинстве случаев дают в результате большей скорости реакции более чистые продукты с лучшими выходами.

Пример. Гидрохлорид (3,5-диамин-б-хлорпиразиноил)-.гуанидина.

Стадия А. Приготовление азида 3,5-диамин6-хлорпиразиновой кислоты.

К перемешиваемому раствору гидразида

3,5-диамин-б-хлорпиразиновой кислоты (10,0 г, 0,05 моль) в 0,5 н. соляной кислоте (350 мл) при температуре 50 — 55 С прибавляют в течение 45 мин раствор нитрита натрия (3,45 г, 0,05 моль) в воде (20 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество выделяют путем фильтрования, хорошо промывают водой, высушивают и получают 6,4 г (60%) азида 3,5-ди5

4 амин-6-хлорпиразиновой кислоты с т. пл. 160 Ñ (взрывается). Продукт очищают при растворении в ацетоне и осаждении путем добавления воды; температура плавления не изменяется.

Найдено, %: С 28,35; Н 2,26; N 45,71.

CsH4C1N O.

Вычислено, %: С 28,11; Н 1,89; N 45,90.

Стадия Б. Приготовление гидрохлорида (3,5-диамин-б-хлорпиразиноил)-гуанидина.

К перемешиваемому растворунатрия (0,46г, 0,02 г атом) в 2-пропаноле (50 мл) добавляют гидрохлорид гуанидина (2,0 г, 0,002 моль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждают и фильтруют для удаления осажденного хлористого натрия. К фильтрату добавляют азид 3,5-диамин-6-хлорпиразиновой кислоты (1,0? г, 0,005 моль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем выливают в ледяную воду (100 мл), выпавшее в осадок твердое вещество выделяют путем фильтрования и высушивают. Сухой продукт растворяют в воде (50 мл) при добавлении нескольких капель соляной кислоты и раствор фильтруют. К фильтрату добавляют 6 н. соляную кислоту (10 мл), осажденное твердое вещество отделяют путем фильтрования, высушивают и получают 0,4 г (31%) гидрохлорида (3,5-диамин-б - хлорпиразиноил) - гуанидина двухводного с т. пл. 285 — 288 С. После тщательной очистки продукт плавится при температуре 295 С.

Найдено, %: С 23,93; Н 4,40; N 32,27.

CgHEIC1NgO. НС1 2Н О.

Вычислено, %: С 23,85; Н 4,00; N 32,45.

Температура плавления свободного основания 240,5 — 241,5 С, а гидрохлорида 293,5 С.

Способом, описанным в примере 1, но после замены гидразида 3,5-диамин-б-хлорпиразиновой кислоты, примененного на стадии А, эквимолекулярными количествами гидразидов

3-амин-5-R-6-R -пиразиновой кислоты, получают соответствующие азиды 3-амин-5-R-6-R -пиразиновой кислоты.

Затем на стадии Б, но при замене этих азидов азидом 3,5-диамин-б-хлорпиразиновой кислоты и с эквим%лекулярными количествами

2-R -3-R -3-R -гуанидина получают 1- (3-амин5-Я-6-R -пиразиноил) - Я -3-R -3-R4 - гуанидины.

Значения радикалов продуктов, а также некоторые физические свойства их и азида приведены в таблице.

34 3447

Т. пл. продукта, ОС

Т. пл. азида, С

R3 R3

215

217 †2

213 †2

262

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

CI

CI

CI

СНз

Св Н14С!И70

229 †2

СвН14С!Мво

215

225 †2

СН

238 — 9

219,5

221 — 2

272 — 3

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

С!

С!

С!

CI

153

С„Н13С!И,О

219 — 20

Н Н

Н

Н

192,5 — 4,5

234,5 — 6,5

236,5

Н

Н

Cl

С!

Н

Н

220 — 1,5

H Н

) 310

Н

Н

Н

Н

Cl

С!

Вг

Н

Н

143

213 †2

216 †2

276 †2

199 †2

Ф \ б

205 †2

232 †2

239 †2

92 — 93

217 †2

Н Н

Н

Cl

С!

151

132 †1

Н

Н

С13Н14С!N7О

207,8

Н Н

С13Н14С!И30

Н Н

С1ОН16С!М70

CH С!Иво

214 †2

216 †2

102 †1

Н Н

Н

Н

С!

С!

Н

Н

Н

Н

140 (C3H3)3N—

С.Н,NH—

СН, = СНСН,NH— (CH3)3N—

СН,,И—

СНЗ, CH=NH—

СН.

С1-, СН 33—

СН,ЫН— п — C4HsNH— и — С,Н,NH—

HO (СН,),NH— и — С,Н„ (-ин(СН ) N (СНв)в!!Н—

CH3$—

Н$— сн,чнНОв и — СзН,$—

СН сн;< "; сн,внС1- НН< . - сн,1,3нСН,М—

СРЗСН ИН

" — г" сн хнО

Д-снрнСвН3$ и — С,Н„$— CH3

N—

Снв=СН вЂ” СНв

CH3

N—

n — C3H, (CH,),N—

СН,О (СНв)в!!Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

Н Н

244,5 †2,5

Эмпирическая формула

С1вн13С!1 !,О

С,Н1,CIN,О

Свн13И7О. 2НС!

С13Н13С! ЯМ10

С,Н1вс!Иво

C3H„ClN,O,HCI

C„H»CIN О

Свнвс!И30$ свн,с!!!во$

С13 Н14С !Х10

Св НЗГ 303 НС

С1нвВгМвонс!

СвН13С!И10

С14.Н13С! Нв О

С13Н„СПЧ.,О

С14Н1вс! Ивон С!

С„Н,-,Ы,О

С НCII > O

С13Н13С!Иво

С„Н„С!И,O, 34 3447

Т, пл. продукта, С

Т. пл, азида, ОС

R4! аз

Rl

// б

158

NH2

272

NH2

215 †2

11Н

216 †2,5

153 †2

Н

NH2

NH2

Cf

ЫН2

CI сн;4, >-сн,с,— // сн—

З вЂ”, 2—

С1 — сн2

С74нззсЩО

210 †2

NH2

NH2

274,5

220 †2

NH2

Cf с<- - сн,—

204 †2 !Н2

Н сн,з ";снзФ,сн сн, сн,—

С1

zl i сн2

1 1Н2

175,5

179,5

C44Hi2CIN 0

220 — 222

11Н

ын

135

Ci

С1 Сй,— с,з- сн,сн;

216 †2

NH2

219 †2,5

NH2

275

СНз Х сн—

NH2

265

148 †1

С2Н

n — С4Н,—

CI

Cl с,н,— и— с,н,—

NH2,— 1СН,> „ — <СН2) — Π— 1СН212»

ЫН2

Н0СН2 СН2

Ф ,б СН, г-(- сн, (- снСН3

СН2—

t г ,сн, |

228,5 †2,5

243,5 †2,5

280,5 †2,5

267,5 †2,5

Г1 р о д о л ж е н и е

Эмпирическая формула

СзН72CIN202HCI

Сззнззс1И70снзЯОзн

C42H44ClN70

С74Н з 4 с! М 7 0 Н С 1

Сззнззс!21 170

С»нззс!21 170

Сз4нззс!Х7 02

С,зН,2С!зМ,ОНС!

Сзз Н72СЩО

CJ4H»CfN7О

С,Н„С!М,ОНС! 2Н,О

Сзс! 74CIN70

С74Н24С!Х70

343447

1О

Продо чжение

Т. пл. продукта, "С

Т, пл. азпда, С

Эмппрпческая формула! газ

R1

Cl !Нз

СН

CH — NHe

СНз

СН,=СН вЂ” СН, n — С,Н,— NH—

СН3

C H C!NО

238,5 †2,5

С1!з СНз—

С!1Н!зCIN70 с„н, с!11,0

213 †2

187,5

СНз

СНз

СНз

СН3

CI

Н

CH2-NHC„H„С!Ы,o

С!з -1,зс1 1,О

С11н,вс!И,О

С, н„с!И,О

196 †1

СНз

СН3

219

СНз (CHe)eN

СН3 N— (Сзнз)зМ—

NHe

CH

217 — 218

212 — 214

Снз

СНз

Н СН, — (СН,),—

СНз

Н

С!

Cl

Cl — (СНз)з— сн,з н н

R М 1чИ2

Й

81 3 CON

Предмет изобретения

Способ получения пиразиноилгуанидинов общей формулы

XX

И, М С01тНС . ГВЪ

II Я R2 где R — водород, оксигруппа, низший алкил, арил, меркапто-, низший алкилтио-, фенилбRe низший алкилтио-, группа — N.

Re где R5 — водород, низший алкил, низший алкенил; RI; — водород, низший алкенил, низший циклоалкил, фенил, низший алкилфенил, галоидфенил, низший алкил, окси-низший алкил, ди-(низший алкил)-амино-низший алкил, низший циклоалкил-низший алкил, фенилнизший алкил, низший алкил-фенил-низший алкил, о,о1,в-трифтор-низший алкил, пиридилнизший алкил, фурил-низший алкил, низший алкокси-низший алкил; Rq и Кз, когда представляют низший алкил, могут быть связаны друг с другом до образования совместно с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклической группы; RI — галоген, низший алкил, фенил, галоидфенил; R2 и R3 одинаковые или различные: водород, низший алкил, когда К2 и Кз представляют низший алкил, они могут быть связаны до образования циклической структуры с атОмОм азота, к которому Они присоедипсны R4 водород, низ ший алкил, фенил-низший алкил, нафтил-низший алкил, галоидфенил-низший алкил, низший алкилфенил-низший алкил, низший алкоксифенил-низший алкил, гетероциклический низший алкил, окси-низший алкил, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, галоидфенил; R3 и R4, когда представляют низший алкил, могут быть связаны друг с другом до образования с атомом азота, к которому они присоединены, 5 — 8-членного кольца, и R и R4, когда представляют низший алкил, могут быть связаны друг с другом через кислород или азот до образования с атомом азота, к которому они присоединены, 5 — 8-членного кольца, или их солей, путем взаимодействия соответствующих производных гуанидина с производными 3-аминопиразиновой кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве производного 3-аминопиразиновой кислоты используют его азид общей формулы. где R и R! имеют указанные выше значения.