Способ получения алкалоидов

Способ получения алкалоидов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

35l369

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Ссйз Ссветскиз

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 43/20

Заявлено 01 VIII.1968 (№ 1262060/23-4) Приоритет 02.VIII.1967 (№ 10900/67, Швейцария)

Опубл иковано 13.1Х.! 972. Бюллетень № 27

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.945.1.07 (088.8) Дата опубликова1пия описания 27.Х.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Пауль Штадлер Г -% (Швейцария) ВСЕСОЮЗНАЯ

Хартмут Хаут (Федеративная Республика Германии) ":б..иотж а Щ.->,б, Гернот Версии (Австрия) Штефан Гутманн (Швейцария) Альберт Хоффманн (Швейцария) Петер Штюц (Австрия) Ханс Виллемс (Голландия) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ

C0NH

20

Изобретение относится к области получения новых производных алкалоида спорыньи, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения алкалоидов общей формулы

2 где R> — метил, водород, R2 — алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, Кз — алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, бензил, либо R> и R3 вместе с атомом азота образуют насыщенное кар боци клич еское кольцо, содержащее четыре — семь атомов углерода, R4 — алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, ХУ вЂ” группа — СН СН или — СН=С

l l

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

351369

СОХН

R1Н 21 1

3 где Ra, R, R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим реакцпонноспособным функциональным производным лизергиновой кислоты таким, как хлорангидрид или ангидрид кислоты в присутствии основного конденсирующего агента в среде органического растBopl! Tcëÿ или без него. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.

Предлагаемый способ получения алкалоидов общей формулы где R — водород, метил, R, — изопропил, изобутил, ХУ группа — СН СН или — СН=

l

=С, основан па известной реакции. Способ заключается в том, что соединение общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим производным лизергиновой кислоты или ее реакционным производным, таким, как хлорангидрид или ангидрид кислоты, в присутствии основного конденсирующего агента, например третичного амина или карбопата щелочного металла. Процесс преимущественно проводят в среде инертного органического растворителя или в смеси органических растворителей при температуре — 15 — 0 С. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.

Полученные новые алкалоиды общей формулы 1 являются при комнатной температуре кристаллическими веществами, которые образуют с неорганическими или сильными органическими кислотами устойчивые кристаллические при комнатной температуре соли.

В качестве кислот для солеобразовапия могут применяться минеральные кислоты (соляная, бромистоводородная, серная кислоты) или

1О

25 зо

4О

Д сильные органические кислоты (винная, щавелевая, метансульфоновая кислоты) .

Определения рК были проведены в системе метилцеллюлозольва!вода в объемном соотношении 80: 20.

Пример 1, Зргонии, аргонинин.

В охлажденную до — 10 С суспензию из

3,3 г хлорангидрида (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2амино-2-этил-5 - изопропил - 3,6-диоксо - 10Ь оксиоктагидро-8Н-оксазоло - (3,2-а) — пирроло (2,1-с)-пиразина и 6 г хлоргидрата хлорангидрида d-лизергиновой кислоты в 40 мл абсолютного метиленхлорида при размешивании прикапывают в течение 15 мин 7,9 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура оставалась постоянной. Затем размешивают бурую суспензию 30 лаан при 0 С и еще 3 час при 20 С. После этого разбавляют реакционную смесь 100 лил метиленхлорида и взбалтывают со 100 лл 2 н. водного раствора соды.

Затем дополнительно экстрагируют три раза при г1омощи 50 мл метиленхлорида, содержащего 5% пиридина, промывают соединенные органические фазы один раз 50 мл 10 о-ного раствора поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя в вакууме при температуре 60 С в бане удаляют оставшийся пиридин промыванием остатка два раза по 40 лл теплым толуолом с последующей его отгонкой, Полученную светло-бурую пену сушат 1 час при 60 С в высоком вакууме и . .роматографируют 50кратным количеством окиси алюминия (активность II — III). При помощи 0,1% метанола в метиленхло риде элюируют эргонинин, который получается из метанола в виде бесцветных призм с т. пл. 206 — 207 С.

После двукратной перекристаллизации из метиленхлорида/метанола точка плавления поднимается до 219 — 220 С, (m)2 =+424 (с=1, хлороформ), С помощью 0,5% метанола в метиленхлориде элюируют эргонин, который кристаллизуется из этанола. Т. пл. 207—

208 С, ()", = — 182 (с = 1, хлороформ) .

Бималеинат.

Из этанола, т. пл. 183 — 185 С, (а) =+88 (с=1, пиридин).

Применяемый в качестве исходного продукта хлоргидрат (2К, 5S, 10aS, 10bS)-2-амино2-этил-5-изопроппл-3,6- диоксо-10b - оксиоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) - пиразина получают так: а) (3S, 8aS, aS) -2- (а - этоксикарбонил-ñ бензилоксибутирил) -З-изопропил-1,4 - диоксооктагидропирроло- (1,2-а) -пиразин.

Смесь из 19,6 г (3S, 8aS) -1,4-диоксо-3 - изопропилоктагидропирроло - (1,2 -а) - пиразина, 15 мл абсолютного пиридина, 28,5 г сложного этилового моноэфира хлорангидрида S(+)-2этил-2-бензилоксималоновой кислоты и 12 лл диоксана размешивают 1 час при комнатной температуре и затем 1,5 «ас при 75 С. После охлаждения разбавляют реакционную смесь

351369

700 тгл простого эфира, взбалтывают с ледяной 2 н. соляной кислотой, промывают водным раствором NaHCOI и сушат нал

Na.ЯО,т. После отгонки растворителя при пониженном давлении и температуре 50 С в бане получают к расноватое вязкое масло, которое можно сейчас же обрабатывать дальше. б) (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-этоксикарбогтил-2этил-5-изопропил-З,б-диоксо-10b - оксиоктагилро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) - пирязин. (3S, 8aS, aS) -2- (2-этоксикарбонил-ст - бепзилоксибутирттл) -3-изопропил - 1,4 - диоксооктагилропирроло- (1,2-а) -пиразин гилрируют в

800 лил 70 /О-ной водной уксусной кислоты на

10 г предварительно гидрированного Pd (50 0 Pd в катализаторе) при комнатной температуре и нормальном давлении. Примерно через 20 час заканчивается поглощение водорода. Для дальнейшей обработки отфильтровывают катализатор и концентрируют фильтрат в вакууме при 50 С. Остаток кроматографируют на 20-кратном количестве силикагеля.

С помощью 1Я> метанола в метиленклорилс элюируют (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-этоксикарбонил-2-этил-5-изопропил-З,б-диоксо - 10b - о;cIIоктагидро — 8Н - оксазоло - (3,2-a) - пирроло(2,1-с)-пиразин и получают его после кристаллизации из простого изопропилового эфира и виде бесцветных кристаллов с т. пл. 90 — 93 С.

Чистый для анализа (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2этот стткярботтил-2-3Th:1-5-H3011poIIH:I - Ç,б-лт .Оксо-IОЬ вЂ” окси - октагидро-8Н-оксазоло-(3,2-a)пирроло - (2,!-с)-пиразип плавится после олнот рятттой перст(рттстя Iлизации при 94 — 95 С, (х) =0,8 (c==2, этанол). pK„,.;,=11,1. в) (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-карбокси-2-этил-5изопропил-З,б-лиоксо-10b-оксиоктагидро - 8Ноксазоло- (3,2-а) -пир роло- (2,1-с) -пир азин.

35,4 г (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-этоксикарбонил-2-этил-5-изопропил-3,6- диоксо-10b — оксиоктагидро-8Н - оксазоло - (3,2 - а) - пирроло (2,1-с)-пиразина растворяют в 150 тгл 1 п. водного раствора гидроокиси натрия и размешивают 2 час при комнатной температуре. Слегка мутный раствор взбалтывают один раз со сложным эфиром уксусной кислоты, затем полкисляют 2 и. ледяной соляной кислотой и сейчас жс проводят экстракцию, используя

4 раза по ÇCO лл сложного эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при температуре 30 С в бане под вакуумом, причем получастся (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2ка рбоксил-2-этил-5-изопропил-3,6-диоксо - I ОЬоктагидро - 8Н - оксазоло - (3,2-а) - пирролоI2,1-с) -пиразин с 1 тто гь кристаллизационного ложного эфира уксусной кислоты в виде бесцветиык кристаллов с т. разл. 154 †1 С.

Свободную от растворителя кислоту можно получить после однократного переосажлеттття из смеси сложттого эфира уксусной кислоты

65 б (II-ãåïòàHà; т. разл. 147 — 148 С, () -0 = — 2,2 (с=2, пиридин), рКт=3,92 в МС5, p14=12,4

B МСЬ.

r) (2R, 5S, 10aS. 10bS - 2-клороформил-2этил-5-изопропил-Ç,б-диоксо-10b - оксиоктагилро-8Н-оксазоло-(3,2-я) -пирроло -(2,1-c) - пиразин.

32,6 г (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-карбокси-2этил-5-изопропил-3,6 - лиоксо — IOb - оксиот тагидро-8Н-оксазоло- (3,2-я) - пирроло - (2,1-с)пиразина выливают в оклажленный до О С раствор из 23,1 г свежссублттмттроваттттого пситаклорила фосфора в 500 лт.г абсолютного простого эфира и размешивают 90 л;ан при комттатнотт температуре. После лооявления 700 л. .г абсолютттого петролстт того эфипа оставляют смесь лля ляльттейчтей кристаллттзации 1 «ас при О и — 10 С. После Отфильтровьтвания получают кристаллический бссцвсттп-.тй (2R. 5S, 1OaS, 10bS) -2-клорфoрiтттл-2-этттл-5-изопропилЗ.б-диокси-10b- оксттоктагттлро - 8Н - оксазоло (3,2-я)-пиррсло- (2.1-c)-пиразин, которьш очень чувствителен к влаге и котпрьпт нужно сейчас же персрабатывять дальше. л) (2P„5S, 10",S, 10ЬБ)-2-язилпкярбонил-2этил-5-изопропил-3,6 - лиоксо - 10b - оксиоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2.1-c) - пир азин.

34,4 г (2R, 5S, IOaS. IObS)-2-клорфопмил-2этил-5-изопропил-3,6-лиоксо- 10b - оксоктагидро-8Н-оксязоло- (3,2-а) -пирроло- (2.1-с) - пира- зина растворяют в 500 лтл абсолютного мстттлетллорила, о ляжлатот до О С и сильно тоясут 4 ттин после отслаивания холодным паствором 15 г язила натрия в 70 иг волы.

После добавления 100 чл нас IIIIeHHoro раствора гилрокарбоната калия трясут стцс 1 лтач. при O С и после разделения в лслитслытой воронке экстрагттрутот вол;тую фазу c ùc два разя при помощ«. 300 я.г мстилснклориля.

Соелиненные оргяничсские фазы сушат нал сульфатом натрия и концентрирутот при 20 С в бане в вакууме в желтуто гену. Которую ссйчас же персрябатыватот лялин.с.

c ) (2R, 5S, IOaS, 10bS)-2-бензилпксикярбпниламино-2-этил - 5 - изопропил - 3.6 - лиоксоI ОЬ-оксиоктягттдро-8Н-оксазоло- (3,2-а) - пирроло- (2,1-с) -пиразии.

Сырой (2R, 5S, 10aS. 10bS) -2 - азидокарбонил-2-этил-5-изопропттл-З,б-диот.со - 1011 - от<сттоктагидро - 8Н вЂ” оксазоло — (3,2-а) — пирроло(2,1-с)-пиразин растворяют в 400 тьг абсолютного клороформя и разогревают его 15 ттттк с обратным xoëoäHëûIHêoм. После добавления

30 лт.г абсолпотного бензилового спирта нагревают еще 45,ттин с Обратным колодиль иком и концентрируют реакционную с.иссь при пониженном давлении, затем B высоком вакууме

80 С. Часть т;.рттстя,tI IIH«ecIcого Остятт .a поглощают 100 тт.г сложного эфира уксусной

КИСЛОТЫ И фИlbTPX!OÒ ОГО ПОСЛC СТОЯНИЯ

1 «ас при O С. По",ó÷aþò чистый лля аиял Iaa (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2 - бензилоксикарбониламино-2-этил-5-изопропил-З,б-диоксо-IОЬ- - ок

351369

10

Гидрохлорид.

60

7 сиоктагидро-8Н - оксазоло - (3,2-а) - пирроло(2,1-c)-пиразин в форме мелкого, кристаллического, белого порошка с точкой разложения

216 — 218 С, (а) = + 40,2 (с = 1, этан ол), (х) D = +41 (с = 1, хлороформ) . ж) Хлоргидрат (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2амино-2-этил-5-изопро пил - 3,6 - диоксо - 10bоксиоктагидро-8Н-оксазоло - (3,2-а - пирроло(2,1-с) -пиразина.

43,1 г (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2- бензилоксикарбанил амино-2-этил-5-изопропил-3,6 - диоксо-10Ь-оксиоктагидро-8Н - оксазоло - (3,2-a) (2,1-с)- пиразина растворяют в 800 мл абсолютного тетрагидрофурана, содержащего

4,2 г растворенного хлористоводородного газа, и гидрируют на 25 г предварительно гидрированного Pd (10% Pd в катализаторе) при комнатной температуре и нормальном давлении. Примерно через 40 мин водород больше не поглощается, Отфильтровывают катализатор (фильтрат можно уничтожить) и в нескольких порциях промывают его 1 л метиленхлорида/метанола (1: 1). При температуре

20 С в бане сгущают элюат под вакуумом в желтоватую пену, из которой получают после поглощения ее в 300 мл абсолютного диметоксиэтана, кварцевания и стояния в течение 30 яин при температуре между 0 и — 10 С гидрохлорид (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2амино-2-этил -5- изопропил-3,6- диоксо -10bоксиоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) - пир роло (2,1-с) -пиразина в желтоватых мелких кристаллах с т. разл, 172 — 173 С. Для дальнейшей переработки соединение довольно чистое и оно,не кристаллизуется без разложения. (а),", = + 17 (1 =0,9, метиленхлорид/метанол=1: 1).

Пр и м е р 2. 9,10-Дигидроэргонин.

В охлажденную до — 15 С, размешанную суспензию 6 г гидрохлорида хлорангидрида

9,10-дигидролизерниновой кислоты в 30 мл абсолютного ацетонитрила и 30 мл диметилформамида прикапывают 20 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура осталась постоянной. Затем к образовавшейся, густой бурой кашице добавляют при хорошем перемешивании 3,3 г хлоргидрата (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-амино-2-этил-5-изопропил-3,6- диоксо10b-оксиоктатидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло - (2,1-с) -пиразина и повышают реакционную температуру в течение 90 мин до 0 С.

Хорошо охлаждая, осторожно разлагают реакционную смесь при помощи 40 мл 2 н. соляной кислоты, выливают ее в 200 мл 2 н. водного раствора соды и экстрагируют выделившийся 9,10-дигидроэргонин пять раз, используя по 200 лл метиленхлорида, содержащего 10% этанола. Соединенные органические фазы промывают один раз 100 мл водного раствора аммиака и один раз водным раствором поваренной соли, сушат над Na SO< и обесцвечивают 1 г активировапного угля. Г1осле отгонки растворителя поглощают остаток

Зо

8 еще два раза 40 мл толуола и азеотропной отгонкой удаляют оставшийся пиридин. Остаток хроматографируют на 30-кратном количестве окиси алюминия (активность I I — II I), причем элюируют 9,10-дигидроэргонин при помощи 0,6% метанола в метиленхлориде.

После кристаллизации из ацетона и трехчасовой сушки при 100 С в высоком вакууме он содержит еще 0,5 моль метил енхлорида; т. разл. 245 — 247 С, (и)р — — +3,8 (с=1, метанол).

Из метанола (простого эфира, т. разл. 244—

245 С; (а) =+26,1 (с=1, метиленхлорид/метанол=1: 1).

Пример 3. 9,10-Дигидроэргоптин.

К охлажденной до — 15 С размешанной суспензии из 6 г хлоргидрата 9,10-дигидролизергиновой кислоты в 30 мл абсолютного ацетонитрила и 30 мл диметилформамида добавляют 20 мл абсолютного пиридина по каплям, так чтобы температура оставалась постоянной. К образовавшейся густой кашице прибавляют затем при хорошем перемешивании

3,44 г хлоргидрата (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2амино-2-этил-5-изобутил-3,6-диоксо - 10b-оксигидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) - пирроло - (2,1-с) пиразина, причем реакционная температура поднимается в течение 90 мин до 0 С. При хорошем охлаждении разлагают реакционную смесь при помощи 40 мл 2 н. соляной кислоты, выливают ее в 200 мл 2 н. водного раствора соды и экстрагируют выделившийся

9,10-дигидроэргоптин, используя пять раз по

200 мл метиленхлорида, содержащего 10% этанола. Соединенные органические фазы промывают один раз 100 мл водного раствора аммиака и один раз водным раствором .поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и обесцвечивают с помощью 1 г активированного угля. После отгонки растворителя поглощают остаток еще два раза в 40 мл толуола и после азеотропной отгонки удаляют оставшийся еще пиридин. Остаток хроматографируют на 30-кратном количестве окиси алюминия (активность 11 — 111), причем элюируют

9,10-дигидроэргоптин при помощи 0,6% метанола и метиленхлорида. После кристаллизации из этанола и следующего осаждения из сложного эфира уксусной кислоты прибавлением простого эфира получают 9,10-дигидро.эргонтин. После четырехчасового высушивания в высоком вакууме при 100 С т. разл.

218 — 220 С, (n) o =+4,5 (с=0,75, метиленхлорид/метанол = 1: 1), Гидрохлорид.

Из этанола (простого эфира; т. разл. 225—

226, (а),", =+17,6 (с=0,5, метиленхлорид/метанол= 1: 1), Пример 4, Эргоптин, эргоптинин.

В охлажденную до — 10 С, размешанную суспензию из 3,44 г хлоргидрата (2R, 5S;

10aS, 10bS) -2-амино-2 - этил - 5-изобутил-3,6диоксо - 10Ь - оксиоктагидро - 8Н - оксазоло(3,2-а) -пирроло- (2,1-с) -пиразина и 6 г хлоргидрата хлорангидрида Й;лизергиновой кислоты в

40 мл абсолютного метиленхлорида прикапывают в течение 15 мин 7,9 мл абсолютного так, чтобы температура осталась постоянной.

Образо вав шуюся бурую реакционную смесь размешивают затем 30мин при 0 С и 3 час при комнатной температуре. Для дальнейшей обработки разбавляют реакционную смесь

100 мл метиленхлорида и взбалтывают со

100 мл 2 н. водного раствора соды. Затем дополнительно экстрагируют еще три раза 50 мл метиленхлорида, содержащего 5 /о пиридина, промывают соединенные органические фазы один раз 50 мл 10 -ного раствора поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя в вакууме при 60 С удаляют оставшийся пиридин диспергированием остатка, используя два раза по 40 мл теплого толуола, и последующей отгонкой.

Оставшуюся бурую пену сушат 1 час при

60 С в высоком вакууме и хроматографируют на 50-кратном количестве окиси алюминия (активность II — III). При,помощи 0,1О/о метанола в метиленхлориде элюируют эргоптинин, который перекристаллизовывается из метанола в виде бесцветных плиток, с т. разл.

198 — 200 С (начиная с 193 С, наблюдается воронение). (а) =+408 (с=0,5, хлороформ).

При помощи 0,5О/о метиленхлорида элюируют эргоптин, который выкристаллизовывается из

70О/о-ного водного ацетона в виде светло-бежевых призм. После четырехчасовой сушки в высоком вакууме при 100 С, т. разл. 198—

200 С, (а) = †1 (с= — 1, хлороформ).

Бималеинат — моногидрат.

Из этанола, т. разл. 176 — 178, (a) =

=+ 100,5 (с = — 1, метиленхлорид!метанол =

1: 1).

Применяемый в качестве исходного продукта хлоргидрат (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-амино-2этил-5-изобутил-3,6-диоксо-10Ь -оксиоктагидро8Н-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) — пир азина получают следующим образом. а) (ÇS, 8aS, aS) -2- (а-этоксикарбонил — абензилоксибутирил)-3-изобутил-1,4 - диоксооктагидропирроло-(1,2-a)-пиразин.

К разогретой до 70 С размешанной суспензии 21,0 г (ÇS, 8aS)-1,4-диоксо - 3-изобутилоктатидропирроло -(1,2-а) -пиразина в 50 мл абсолютного диоксана и 17,4 г N-этил-ди-изопропиламина прикапывают 5 мин 34 г сложного этилового моноэфира хлорангидрида

S (+ ) -2-этил-2-бензилоксималоновой кислоты и размешивают реакционную смесь еще

2,5 час при этой температуре. Затем разбавляют при помощи 600 мл простого эфира, промывают два раза 100 мл ледяной 2 н. со351369

10 ляной кислоты, один раз 100 мл ледяной воды и один раз 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия

5 и после дистилляции растворителя в вакууме при 50 С получают (ÇS, 8aS, aS)-2-(n-этоксикарбонил-и-бензилоксибутирил)-3 - изобутил1,4-диоксооктагидро-пирроло-(1,2-а)-пиразин в виде масла, которое сейчас же перерабаты10 вают дальше.

Экстракцией метиленхлоридом, сушкой над сульфатом натрия, отгонкой растворителя и по следующей кристаллизацией из ацетона получают из соединенных водных фаз чистый

15 (ÇS, 8aS) -1,4-диоксо - 3 - изобутилоктагидропирроло- (1,2-а) -пир азин с т. пл. 163 — 165 С. б) (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-этоксикарбонил-2этил-5-изобутил-3,6 - диоксо-10Ь вЂ” окси — октагидро-8Н-оксазоло- (3,2-a) — пирроло - (2,1-с)20 пиоазин, (3S, 8aS, aS) -2- (n-этоксикарбонил-и-бензилоксибутирил) -З-изобутил-1,4 -диоксооктагидропирроло-(1,2-a)-пиразин гидрируют пои 50 С при нормальном давлении на 20 г Pd (10 /о

25 Pd в катализаторе) в 800 мл неденатурированного спирта. Через 4 — 6 час поглощение водорода заканчивается. Отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтоат в потационном выпарном аппарате при 50 С. Остаток поглощают в 100 мл изопропилового э@ива, причем получают уже часть чистого (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-этоксикарбонил-2-этил-5-изобутил-3.6-диоксо-10b-оксиоктагидро-8Н - оксазоло-(3,2-а)-пирроло-(2,1-с)-пиразина с т. пл.

94 — 95 С. Фильтр ат концентрируют опять и хроматографипуют на 20-кратном количестве силикагеля. При помощи 1 /о метанола в метиленхлориде и путем следующей кристаллизации можно еще значительно повысить

40 выход чистого (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-этоксикарбонил-2-этил-5-изобутил - 3,6-диоксо - 10bоксиоктагидро-8Н-оксазоло - (3,2-а) — пирполо(2,1-с) -пиразина с т. пл. 94 — 96 С. (яЯ

= — 3,5 (с = 1, метиленхлорид), рК,... =10,8.

45 в) (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-карбокси-2-этил5-изобутил-3,6-диоксо-10b-оксо-октагидро - 8Ноксазоло-(3,2-а)-пирроло-(2,1-с)-пиразин.

36,8 г (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-этоксикарбо50 нил-2-этил-5-изобутил-3,6 - диоксо - 10Ь - оксиоктагидро - 8Н - оксазоло - (3,2-а) — пирроло— (2,1-с)-,пиразина растворяют в 150 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и размешивают 2 час,при комнатной температуре.

55 П осле охлаждения, прозрачного раствора до

0 С подкисляют 2 н. ледяным раствором соляной кислоты и проводят исчерпывающую экстракцию при помощи сложного эфира уксусной кислоты. После промывания водой, 60 высушивания над сульфатом натрия и концентрирования растворителя при 30 С в вакууме примерно до 300 мл, прибавляют

300 мл гексана и оставляют раствор на 1 час между 0 и — 10 С для улучшения кристалли65 зации. После отфпльтровывания и высушива351369

65

11 ния кристаллов в течение 16 час при комнатной температуре в высоком вакууме:получают (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-карбокси-2-этил-5-изобутил-3,6 - диоксо - 10b - оксиоктагидро - 8Ноксазоло- (3,2-а) - пирроло - (2,1-с) - пиразин в виде моногидрата с т. разл. 138 — 140 С. Безводную кислоту можно, получить растворением моногидрата в абсолютном сложном эфире уксусной кислоты при двухчасовом стоянии над молекулярным ситом 4А Линдэ и последующей кристаллизацией путем разбавления н-гексаном, вследспвие чего т. разл. поднимается до 142 †1 :, (а) = — 17 (с= I,,пиридин), рК,.„.=3,98 и 12,3. т) (2P„5S, 10aS, 10bS) -2-хлороформил -2этил-5-изобутил-3,б-диоксо-10b-оксиоктагидро8Н-оксазоло -(3,2-а) - пирроло - (2,1-с) - пиразин.

К охлажденному до 0 С размешанному раствору 23 г свежесублимированного пентахлорида фосфопа в 1400 лл абсолютного простого эдипа прибавляют 34,0 г (2R, 5S. 10aS, 10&-2-капбокси-2-этил-5-изобутил - 3,6 - диоксо-1ОЬ-оксиоктагидро-8Н-оксазоло - (3,2-а)— пирроло- (2,1-с) -mpaamva, после чего пазмешивают реакционную смесь при комнатной темпепатупс чо получения ппозпачного паствора (ппимерно через 1 час). После кониентрирования до половины ппи температуре 20 С осторожно прибавляют с иварцеванием абсолютный циклогексан пока яе начнется кписталлизация хлорантидрила кислотьк После одночасового стояния между 0 и — 10 С .получают чистый. черезмерно чувствительный к влажности (2R, 5S, 10aS, 10hS -2-хлорфопмил-2-этил-5-изобутил-3,6 - диоксо - 10Ь - оксиоктагидро- 8Н - оксазоло - (3,2-al - пирроло(2,1-с)- пипазин с т. разл. 113 — 115 С, который нужно сейчас же пепепабатывать дальше. д) (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-азидокароонил-2этил-5-изобутил-3,6-диоксо - 10b - оксиоктагидро-8Н-оксазоло- (3,2-а) -,пирроло - (2,1-с) - пиразин.

38,6 г Свежеперекристаллизованного (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-хлороформил-2 - этил-5 — изобутил-З,б-диоксо-10Ь - оксиоктагидро-8Н-оксазоло — (3,2-а) - пирроло- (2,1-с) -пиразина растворяют в 1000 мл абсолютного метиленхлорида при 0 С и интенсивно перемешивают смесь

4 мин между — 5 и 0 С с раствором 55 г азида натрия в 250 мл воды. После добавления 300 мл насыщенного водного раствора бикарбоната калия вибрируют еще 1 мин при этой температуре и после разделения фаз экстрагируют еще два раза при помощи

300 мл метиленхлорида. Соединенные органические экстракты промывают ледяной водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при 20 С в вакууме. Остаток перекристаллизовывается из смеси абсолютного простого эфира/петролейного эфира. Точка плавления нехарактерная, со вспышкой. Полученный так (2R, 5$, 10aS, 101э$) -2-азидокарбонил-2этил-5-изобутил-3,6- диоксо - 10b - оксиокта12 гидро-8Н-оксазоло - (3,2-а)-пирроло - (2,1-с) пиразин перерабатывают сейчас же дальше. е) (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-бензилоксикарбониламино-2-этил - 5 - изобутил - 3,6- диоксо10b-оксиоктагидро-8Н - оксазоло- (3,2 - а) - пирроло- (2,1-c) -пиразин.

39,3 г Свежеперекристаллизованного (2R, 5S, 10aS, 10bS) -2-азидокарбонил - 2 - этил - 5изобутил-З,б-диоксо-10b -оксиоктагидро - 8Ноксазоло -(3,2-а) - пирроло - (2,1-с)-пиразина растворяют в 750 лл абсолютного хлороформа, прибавляют 32 ял бензилового спирта и по возможности скорее погружают смесь в предварительно нагретую баню, так что сейчас же начинается выделение азота. После нагревания до кипения в течение 40 минут с обратным холодильником отгоняют растворитель и освобождают остаток от излишнего бензилового спирта в высоком вакууме при температуре 80 С. После кристаллизации из сложного эфира v«cvcHQH кислоты получают мелко кписталлический попо пок с т. пазл.

212 — 214 С. На то«кослойной хроматогпа@ии получают чистый (2R, 5S. 10aS, 10bS 2-оензилоксикапбонизамино-2-этил-5-изобутил - 3,6диоксо - 10Ь - оксио«тагидро - 8Н - оксазоло(3,2-а) -пирроло- (2,1-с) -пиразин. (а1 " = — 2,8" (с =2, метиленiëîðèä) . ж) Хлопгидрат (2R, 5Я, 10aS, 10hSI-2-амино-2-этил-5-изобутил - 3,6 - диоксо-10b - оксио«тагидпо - 8Н - оксазоло — (3,2-а) - пирроло(2,1-с) -пиразина.

В суспензию 30 г ппедварительно гидрированного Pd (10% Pd в катализаторе) в

400 л л абсолютного тетпагидпоФ рана ппикапывают раствоп 44,5 г (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2бензилоксикапбониламино-2-этил-5- изобутилЗ.б-диоксо-10b- оксиоктагидро - 8Н - оксазоло (3,2-а)-:пирроло-(2,!-с)-пирази на в 480 лл абсолютного тетрагидрофурана, содержащего

120 ллоль растворенного хлористоводоподного газа. Затем гидрируют при,комнатной темпепатуре и нормальном давлении. Через

40 мин заканчивается гидпирование, причем, поглощается примерно 2 л водорода. Затем фильтпуют катализатор и уничтожают фильтрат. Катализатор хорошо промывают в нескольких фракциях метилснхлорида/метанола (1; 1) и концентрируют фильтрат при 20 С в вакууме,,получая желтую пену. Из диметокси-этапа кписталлизуется хчoпгидпaт (2R, 5S, 10aS, 10hS) -2-амина-2-этил - 5-изобутил - 3,6диоксо - 10b - оксиоктагидро - 8Н - оксазоло(3,2-а) -,пирроло- (2.1-с) -пиразина, который содержит еще,примерHо /4 моль кристаллизационного диметокси-этана после сушки в течение почи в высоком вакууме. Т. разл. 181—

182 С.

Предмет изобретения

Способ получения алкалоидов общей формулы

351369

СОХИ

COOH

К1

НбС НО

Н,М

Составитель С. Полякова

Техред Л. Евдонов

Редактор А. Бер

Корректоры: Е. Талалаева п T. Бабакина

Заказ 3515/10 Изд. № 1436 Тираж 406 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R> — водород, метил, R> — изопропил, изобутил, ХУ группа — СН2СН или — СН=С, l l отличающийся тем, что соединение общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакцион носпособным функциональным производным лизергиновой кислоты общей формулы где ХУ, R> имеют вышеуказанные значения, таким, как хлорангидрид или ангидрид кислоты, в присутствии основного конденсирую20 щего агента, например третичного амина или карбоната щелочного металла, с последующим выделением продуктов известным способом в свободном виде или в виде солей.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

25 процесс ведут в среде инертного органического растворителя или в смеси органических растворителей.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре

30 / — 15/ — О С.